非霍奇金淋巴瘤免疫微环境中细胞因子的研究进展.pdf
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1、肿肿瘤瘤医医学学非霍奇金淋巴瘤免疫微环境中细胞因子的研究进展杨秀芳马凯郎筠渊(.长治医学院第一临床学院山西 长治 .晋城市人民医院.肿瘤科.血液科山西 晋城):/通信作者:郎筠渊:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:非霍奇金淋巴瘤()是世界上最常见和最致命的癌症之一目前病因、发病机制尚不明确许多患者经传统治疗失败后而成为复发或难治性 免疫微环境对 的发生发展起关键作用 不同水平的细胞因子有助于 的早期诊断及预后判定如白细胞介素()、肿瘤坏死因子等过表达提示 患者预后不良 近年发现多种细胞因子参与淋巴瘤的发生且针对细胞因子的相关治疗在改善 预后、减少药物耐受性等方面具有巨大潜力 因此
2、相关细胞因子在 中的研究进展可能为 的诊断、治疗、预后等提供新的方向关键词:非霍奇金淋巴瘤免疫微环境细胞因子白细胞介素肿瘤坏死因子 .:.:().().:非霍奇金淋巴瘤()是一组异质性疾病也是世界上常见的血液恶性肿瘤之一 在人类发展指数高和中/低的国家男性的 发病率分别为./万和./万女性的 发病率分别为./万和./万 目前 的病因尚不明确 免疫微环境和持续的免疫刺激能够促进 的发生和发展此外免疫微环境中多种细胞因子以及免疫细胞、炎症细胞发生相互作用参与微环境免疫应答可促进局部淋巴瘤的发生和发展 已有多种积分系统用于 患者的预后评估国际预后指数是目前公认的评估 患者的预后因素系统其基于临床变量
3、进行评估但在临床实际工作中有许多国际预后指数评分相同患者的临床结局不同为了提高评估的准确性以及识别国际预后指数不能提示的高风险患者需要寻找新的生物学变量如目前有学者正在研究的可溶性白细胞介素 受体()、白细胞介素()、肿瘤坏死因子()等细胞因子 目前 的治疗主要是化疗随着细胞生物学、肿瘤免疫学的发展免疫治疗在许多恶性血液病治疗中医学综述 年 月第 卷第 期 得到越来越多的关注 近年来免疫检查点抑制剂和细胞治疗等免疫疗法逐渐出现并应用于临床试验恶性淋巴瘤治疗通过阻断肿瘤细胞的免疫逃避、增强免疫细胞的攻击能力发挥抗肿瘤活性取得了良好的效果 因此充分了解相关细胞因子在 免疫微环境中的作用有望为免疫靶
4、向药物治疗 提供重要理论 现就 免疫微环境中细胞因子的研究进展予以综述以期为 相关研究提供帮助 及其免疫微环境 是由免疫系统细胞引起的恶性疾病大多数来源于成熟 淋巴细胞少数来源于 淋巴细胞或自然杀伤细胞(细胞)淋巴瘤的发病原因为渐进性的 改变包括基因突变、扩增或缺失和染色体易位 细胞淋巴瘤是细胞在正常发育过程中依赖于大量与免疫细胞和基质细胞高度协调的相互作用而发生的其肿瘤微环境()中存在高度可变数量的免疫细胞、基质细胞、血管和细胞外基质、细胞因子、趋化因子等 近年有学者认为肿瘤细胞对与构成 的非恶性细胞和基质元素的相互作用仍有一定程度的依赖 因此深入认识微环境各元素之间的相互作用有助于未来成功
5、治疗 尽管已知 中肿瘤细胞的表型、细胞遗传学和分子特征比大多数其他实体器官肿瘤进展得更快但关于 微环境的具体研究进展较少 目前大部分研究集中于免疫微环境中细胞因子组成与 相关性、药物耐受机制及预后 部分细胞因子的组成与 特别是弥漫大 细胞淋巴瘤的发病明显相关且通过不同的机制影响药物的耐受治疗后细胞因子水平持续升高或未较基线水平下降均可能提示预后不良 免疫微环境中的相关细胞因子细胞因子是由免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、细胞、细胞、细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质细胞因子一般通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应
6、从而调控免疫应答 细胞因子在 中发挥重要作用 等为了研究 治疗前细胞因子、和 与生存时间的关系构建了一个结合炎症细胞因子的预后列线图它比临床预后指数能够更准确地预测患者的总生存时间为侵袭性 的风险分层提供了有用工具 临床前研究显示、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子配体()和 型干扰素()等细胞因子具有抗肿瘤活性 可见了解细胞因子对 的诊断、治疗、预后评估均有重要价值.是多细胞来源(主要由活化 细胞产生)、具有多向性作用的细胞因子(主要作用是促进淋巴细胞生长、增殖、分化)是第 个被分子克隆的细胞因子也是 细胞增殖以及效应细胞和记忆细胞产生所必需的 细胞生长因子 或其受体的基因缺失不仅会导致预
7、期的免疫缺陷还会导致全身自身免疫和淋巴增殖 研究证实碱性亮氨酸拉链转录因子/激活蛋白 模块可通过致癌碱性亮氨酸拉链转录因子/信号通路促进淋巴瘤的发生该途径是通过淋巴瘤细胞中胞外信号调节激酶 /、信号转导及转录活化因子()和 的过度磷酸化实现的调节性 细胞(细胞)是免疫功能的门户通常调节免疫细胞的激活 细胞的诱导涉及多种机制而 是 细胞发育中必不可少的 血清 通过与 结合上调叉头框蛋白 表达诱导 细胞发育 水平升高是 细胞性 患者预后不良的指标此外血清 水平对接受/同源蛋白或 方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)治疗患者也具有预后价值 等的研究显示血清 水平升高与滤泡性淋巴瘤预
8、后不良有关 可促进 信号通路并诱导叉头框蛋白 在 细胞中表达导致细胞具有调节表型 可能与 有协同作用通过抑制瘤内效应 细胞的增殖和颗粒生成抑制抗肿瘤免疫 等研究发现 的动态变化对弥漫大 细胞淋巴瘤患者的长期预后有影响且与微环境改变有特定关系 综上 或其受体缺失时淋巴瘤细胞过度磷酸化并通过信号通路促进淋巴瘤的发生 与血清 结合后可诱导医学综述 年 月第 卷第 期 细胞的发育提示预后不良 由此可见 与 的发生和预后不良密切相关.是免疫细胞作用于其他细胞所产生的蛋白质有助于调节和促进免疫反应也能刺激急性相关反应物产生 可促进 细胞的分化和抗体蛋白的分泌诱导细胞毒性 细胞的活化从而增强免疫力 是多效性
9、的有学者认为其具有激素样属性影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活动、神经内分泌系统和神经心理行为 几乎所有的基质细胞和免疫细胞均会产生 而 和 是 表达的主要激活因子其他途径(如 样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子)可促进 的合成 转谷氨酰胺酶 是一种 依赖性酶与淋巴瘤进展密切相关/激酶()/通路在淋巴瘤中的作用已被广泛研究 转谷氨酰胺酶 与人类癌症中/信号通路存在关联/信号通路可能是转谷氨酰胺酶 介导的淋巴瘤进展的下游途径之一利妥昔单抗治疗淋巴瘤容易产生耐药等基于间充质干细胞()能够表达靶向肿瘤细胞表面多个受体和 促瘤因子的抗体构建了一种能够局部持续表达 和 融合抗体
10、的细胞释放系统证实 和 融合抗体蛋白可以靶向 阳性的弥漫大 细胞淋巴瘤细胞抑制 相关信号通路消除 对淋巴瘤细胞的促进作用 是一种异质的成纤维细胞样祖细胞主要来源于骨髓在淋巴瘤发生、发展、耐药中起重要作用 和 在体外协同促进弥漫大 细胞淋巴瘤细胞的生长和耐药保护其免受自发或药物诱导的细胞凋亡 或 在体外分别通过激活磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路激活/通路或上调细胞周期蛋白 、磷酸化、磷酸化 或细胞周期蛋白 等可能是克服化疗以及难治性弥漫大 细胞淋巴瘤患者长期耐药问题的潜在分子靶点 在淋巴瘤感染中 等研究显示细胞因子特别是 和 可以初步识别淋巴瘤革兰阴性菌/革兰阳性菌感染有利于早期、及时、有针
11、对性地选择抗生素 靶向嵌合抗原受体 细胞(细胞)治疗在 细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的治疗中显示出良好的治疗效果 细胞因子释放综合征()是 细胞治疗的主要副作用 等提出了一种通过 和 双重敲低消除 的新方法其可能潜在地抑制 细胞和外周血单个核细胞释放多种细胞因子这是一种与 细胞治疗的体内特征相关的 模型从而减少 的影响可提高 细胞治疗的安全性降低毒性并维持 细胞的功能 经典霍奇金淋巴瘤 中的恶性肿瘤细胞()细胞通过与周围白细胞的细胞因子相互影响维持其生存 研究表明 阳性白细胞是低无事件生存期和低总生存期的独立标志物并与 中的关键临床参数和免疫细胞相关此外 细胞缺乏对淋巴瘤显著的预后价值但与较
12、高的 白细胞比例和程序性细胞死亡配体 表达相关 综上所述 可能通过/通路介导 进展因此抑制 相关信号通路可以消除 对淋巴瘤细胞的促进作用 和 协同促进淋巴瘤的发生和耐药恶性 与周围细胞因子生存相关未来 可能是克服化疗与淋巴瘤患者长期耐药问题的潜在分子靶点和预后指标 同时 在淋巴瘤的细胞治疗方面也表现出特有价值有助于提高治疗安全性减少副作用维持其疗效.是一种由包括巨噬细胞在内的多种细胞产生的促炎症和促血管生成的趋化因子 在未经治疗的弥漫大 细胞淋巴瘤患者中 的患者血清样本 水平升高且其升高与患者不良预后相关 的高表达是影响弥漫大 细胞淋巴瘤患者预后的危险因素其可能机制是 诱导中性粒细胞在淋巴瘤部
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