经颈静脉肝内门体分流术中联合侧支血管栓塞治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血的应用进展与争议.pdf

临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.2023经颈静脉肝内门体分流术中联合侧支血管栓塞治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血的应用进展与争议吴琼1，赵连晖2，王广川1，张春清11 山东第一医科大学附属省立医院消化内科，济南 250021；2 山东大学齐鲁医院感染科，济南 250021通信作者：张春清，zhangchunqing_（ORCID：0000000187111579）摘要：经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）在国内外指南中被推荐用于肝硬化门静脉高压并发症的治疗，但其在疗效方面仍存在不确定性。越来越多的研究发现TIPS中联合侧支血管栓塞术（TIPS+E）治疗肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血具有一定优势。本文归纳了目前国内外TIPS+E的主要研究，总结了该技术现阶段的指南推荐情况及临床应用现状等，并提出了其适应证、血流动力学标准和栓塞材料选择等亟待解决的问题，未来仍需大样本量、多中心随机对照研究进一步明确。关键词：肝硬化；食管和胃静脉曲张；门体分流术，经颈静脉肝内；栓塞，治疗性基金项目：国家自然科学基金（81970533）；山东省自然科学基金（ZR2022ZD21）Transjugular intrahepatic portosystemic shunt combined with collateral vessel embolization in treatment of gastroesophageal variceal bleeding in liver cirrhosis：Research advances and controversiesWU Qiong1，ZHAO Lianhui2，WANG Guangchuan1，ZHANG Chunqing1.（1.Department of Gastroenterology，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Jinan 250021，China；2.Department of Infectious Diseases，Qilu Hospital，Shandong University，Jinan 250021，China）Corresponding author：ZHANG Chunqing，zhangchunqing_（ORCID：0000000187111579）Abstract：Transjugular intrahepatic portosystemic shunt（TIPS）has been recommended as a treatment method for cirrhotic portal hypertension in domestic and foreign guidelines，but there is still uncertainty in its therapeutic efficacy.More and more studies have shown that TIPS combined with collateral vessel embolization（TIPS+E）has certain advantages in the treatment of gastroesophageal variceal bleeding in liver cirrhosis.This article reviews the major studies on TIPS+E in China and globally，summarizes related recommendations in guidelines and the current status of clinical application，and proposes the issues that need to be solved，such as indication，hemodynamic criteria，and selection of materials for embolization，and largesample multicenter randomized controlled trials are needed for further clarification.Key words：Liver Cirrhosis；Esophageal and Gastric Varices；Portasystemic Shunt，Transjugular Intrahepatic；Embolization，TherapeuticResearch funding：National Natural Science Foundation of China（81970533）；Natural Science Foundation of Shandong Province（ZR2022ZD21）门静脉高压症是指各种原因导致门静脉压力升高所引起的一组临床综合征。食管胃静脉曲张（gastroesophageal varices，GOV）及破裂出血是其严重且致命的并发症之一。经颈静脉肝内门体分流术综述DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.0262460吴琼，等.经颈静脉肝内门体分流术中联合侧支血管栓塞治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血的应用进展与争议（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是一种通过介入途径在肝静脉与门静脉之间建立肝内分流道的手术方式，以降低门静脉压力为主要目的，现已广泛应用于肝硬化门静脉高压及其并发症，尤其是GOV出血的治疗15。国内外指南15普遍推荐TIPS用于药物治疗和/或内镜不能控制的GOV急性出血，并作为二级预防的有效方案。TIPS 操作过程中联合侧支血管栓塞术（TIPS combined with variceal embolization，TIPS+E）（下文TIPS+E均为联合胃底栓塞/自发性分流道栓塞）主要用 于 胃 底 静 脉 曲 张 及 其 相 关 的 自 发 性 分 流 道（spontaneous portosystemic shunts，SPSS），已得到国内外多部指南2，58推荐。然而，现有关于TIPS+E的临床研究结局仍存在争议，且指南中的证据等级有待提高。1TIPS+E的适应证目前，国内指南8提出对于保守治疗难以控制的急性胃静脉曲张出血患者，TIPS可作为挽救治疗措施，同时联合侧支血管栓塞；而对于出血得到控制的胃静脉曲张GOV2/IGV1型，首选TIPS和/或球囊导管闭塞下逆行性栓塞术（BRTO）联合二级预防；同时，该指南也提到栓塞大直径的SPSS可以作为顽固性肝性脑病的一个治疗靶点。国外多部指南也相继提出TIPS+E相关的推荐意见。2018年欧洲肝病学会指南5提到对于胃底静脉曲张（GOV2/IGV1）患者，TIPS+E可用于急性出血及二级预防，但应注意把握适应证；同时还推荐，选择性栓塞（球囊导管闭塞下逆行/顺行性静脉栓塞术）用于治疗合并粗大的胃肾分流/脾肾分流的胃底静脉曲张。2021年北美TIPS指南6则建议TIPS+E用于内镜无法控制的胃底静脉曲张出血，并推荐联合栓塞用于直径6 mm的SPSS，以预防TIPS术后肝性脑病的发生。2022年BAVENO 共识7中，除控制出血和再出血外，更推荐TIPS+E用于分流术后压力下降但仍存在侧支循环的情况。2TIPS+E的临床应用现状目前，针对GOV再出血、TIPS相关分流性肝性脑病、术后侧支循环残存等问题，TIPS+E是一种较好的解决方案。2005年，Tesdal等9开展的前瞻性队列研究结果表明，TIPS+E可显著降低再出血率，但并未提高生存率，且多因素分析提示联合栓塞是降低再出血率的独立预后因素。此外，Gaba等10回顾性研究发现ChildPugh C级患者中，TIPS+E组再出血率降低尤为显著。Chen等11随机对照试验（RCT）则发现与单独TIPS治疗组相比，TIPS+E组6个月支架通畅率更高，6个月再出血率更低，但3年累积再出血率、支架通畅率以及生存率均无差异。Yu等12和Shi等13回顾性研究也发现TIPS+E可降低再出血率，而后者的研究中TIPS+E组肝性脑病发生率亦显著降低。2014年的一项荟萃分析14，纳入了6项包含TIPS+E与TIPS比较结果的研究，结果显示，TIPS+E可降低食管胃曲张静脉再出血率，但对于支架通畅率、肝性脑病发生率和生存率并没有改善。然而，也有部分上述同期研究并未得到同样的结论。既往多项回顾性研究1520中，TIPS+E均未显著降低再出血率，亦未改善TIPS术后肝性脑病发生率、生存率及支架通畅率。尽管也有研究19发现TIPS+E可显著提高术后胃底静脉曲张根除率，但2022年Lv等21开展的RCT结论与既往结论一致，TIPS+E组再出血率并未明显降低，其肝性脑病发生率、新发腹水率、病死率及不良事件发生率均未显著降低。目前，TIPS+E用于合并SPSS患者的研究较少，结论尚未进一步证实。He等22回顾性研究结果显示，SPSS的存在会增加肝性脑病发生率，尤其是粗大分流道（分流道直径6 mm），TIPS术中联合分流道栓塞可降低肝性脑病发生率，但并未显著降低再出血率、支架阻塞率和死亡率。也有研究23表明 TIPS+E 用于 SPSS患者与无 SPSS患者接受 TIPS单独治疗并无明显疗效差异。2022年 Lv等24开展的 RCT 结果显示，TIPS+E可降低肝性脑病发生率，但未降低再出血率、支架功能障碍率、病死率和其他不良反应发生率。3TIPS+E临床应用的局限性TIPS+E的临床应用存在一定局限性。除TIPS本身引起的肝性脑病等并发症外，联合栓塞所引起的异位栓塞是TIPS+E主要并发症。Leng等23研究中33例TIPS+E患者出现1例组织胶异位栓塞，经影像学证实为无症状性肺栓塞。Schulthei等25研究中也有类似发现，13例患者（12.5%）术后发生异位栓塞，7例沿门静脉血管内后移，6 例前移，9 例出现无症状性肺栓塞。此外，TIPS+E国外指南2，57虽普遍推荐TIPS+E用于治疗肝硬化 GOV 出血的患者，但目前仅限于GOV2/IGV1型的出血患者，而国内也并未完全开展，仅在具有相应技术水平和达到设备要求的医院开展。2461临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.20234小结与展望目前，关于TIPS+E治疗肝硬化GOV出血存在的争议可能与多种因素相关。首先，早期关于TIPS+E的研究多为回顾性研究，且入组人群、随访方法和时间、技术手段等因素并没有较为统一的标准，因此，可能导致研究结论存在一定的差异；而近年来的RCT则由于样本量问题，虽然在主要结局如再出血率或者肝性脑病发生率方面达到统计学效能，但对于其他结局可能无法反映真实情况，推广度有限。其次，早期关于TIPS+E的研究中，TIPS支架多为裸支架，随后研究中出现覆膜支架、裸支架混合，而近年来的研究已全部应用覆膜支架；覆膜支架的使用，极大地提高了支架长期通畅率，有效降低门静脉高压的同时，亦降低了再出血率，且未增加肝性脑病发生率。此外，上述研究大多执行了血液动力学标准，即术后门静脉压力梯度降至12 mmHg以下或降幅50%以上，而这极大程度地降低了再出血率；该标准是基于裸支架应用经验，而 TIPS 专用覆膜支架可能需要执行不同的阈值标准26。为最大化降低静脉曲张再出血率和最小化术后肝性脑病发生率，对于开展TIPS+E的患者是否继续执行现有的血流动力学标准，值得重新考量。TIPS+E相关研究中的支架口径并不统一，而现行指南普遍推荐采用810 mm的TIPS支架，TIPS+E的适用人群为GOV2/IGV1型合并或不合并SPSS的肝硬化GOV出血患者，其特殊的血流动力学特点导致门静脉压力梯度基线值通常较低（12 mmHg）9，12，27，往往需要分流的同时进行一定程度“限流”，因此可考虑使用小直径覆膜支架（8 mm）26。此外，作为TIPS+E的技术因素之一，不同栓塞材料是否会导致不同的治疗效果，目前相关研究仍较少，对于栓塞部位、时间及范围等也缺少统一标准。临床常用栓塞材料包括弹簧圈、血管塞、硬化剂和组织胶等，单独或联合使用。已有研究2729比较了液体栓塞剂（组织胶）、弹簧圈、血管塞单用或者联合使用的临床效果，结果表明血管塞27、弹簧圈、组织胶2829在静脉曲张再出血和病死率方面具有相似的治疗效果，组织胶联合弹簧圈使用可提高总体生存率，但成本相对较高。综上所述，TIPS+E是一种较好的对于 TIPS技术本身的完善和补充治疗方案，目前推荐用于 GOV2/IGV1型急性出血的治疗和二级预防。但其临床结局尚存争议，未来仍需开展大样本量、RCT进一步明确其适应证、血流动力学标准和栓塞材料选择等，并进一步探索其临床真实疗效，从而在临床中推广应用。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：张春清、王广川负责课题设计；吴琼负责资料分析，撰写论文；吴琼、赵连晖参与文献筛选，修改论文；赵连晖、王广川负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献：1 de FRANCHIS R,Baveno VI Faculty.Expanding consensus in portal hypertension:Report of the Baveno VI Consensus Workshop:Stratifying risk and individualizing care for portal hypertensionJ.J Hepatol,2015,63(3):743752.DOI:10.1016/j.jhep.2015.05.022.2 TRIPATHI D,STANLEY AJ,HAYES PC,et al.U.K.guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patientsJ.Gut,2015,64(11):16801704.DOI:10.1136/gutjnl2015309262.3 BRUNNER F,BERZIGOTTI A,BOSCH J.Prevention and treatment of variceal haemorrhage in 2017J.Liver 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