急性曼陀罗中毒.doc

急性曼陀罗中毒背景精神状态改变和谵妄是急诊中常见且具有挑战性的问题。鉴别诊断广泛而困难，系统评价十分必要，以明确诊断，并予适当治疗。中毒性谵妄是常见的原因之一，尤其是抗胆碱能的莨菪烷类生物碱（或称颠茄生物碱：东莨菪碱、莨菪碱、阿托品）中毒。许多植物含有这些生物碱。曼陀罗有类似莨菪碱生物碱，可做为娱乐致幻剂。本文描述了两个患者的临床表现。病例17岁和16岁的两位患者由120送到急诊。患者躁动不安，查体不能合作。查体发现心动过速（140bpm和120bpm），血压140/70mmHg和120/55mmHg，呼吸18bpm，体温37和37.7。两组均有瞳孔散大，皮肤温暖干燥。其中1例皮肤潮红，粘膜干燥。患者均未见静脉注射迹象，没有明显的创伤证据。未发现局灶性或脑膜刺激征象。血糖、血氧饱和度和血生化正常。处置予晶体液输注和苯二氮卓类药物。随即进行毒物检测，仅对苯二氮卓类药物阳性。患者病情逐渐好转，意识逐渐转好，经交流后起初否认任何娱乐性药物滥用。后来，其中一人承认吸了某种娱乐水。后诊断为抗胆碱能毒物，怀疑曼陀罗中毒。随后收入ICU，口服活性炭进行液体和胃肠去污染。他们仍然患有心动过速和瞳孔散大。在ICU住院18h，父母要求自动出院。讨论抗胆碱能毒素可能有许多原因：不遵医嘱药物过量，或无意摄入。这种综合症常是在服用各种非处方药和处方药之后进行的。由于某些莨菪类生物碱的存在，某些迷幻植物的有意滥用会引起抗胆碱能综合征。含有这些生物碱的植物的毒性表现为经典的抗胆碱能中毒。症状通常发生在摄食后3060min内，可能由于胃排空延迟而持续超过24h。作用于外周和中枢毒蕈碱受体的东莨菪碱是这些植物毒性的主要原因。抗胆碱能综合征是抑制中枢和外毒蕈碱神经传递。曼陀罗是一种野生生长草本植物，整个植物是有毒的，特别是叶和种子。中毒少见，中毒病例多发生在青少年中。广泛使用的有关幻觉植物有可能导致发病率的增加。大多数患者能平静复苏，也有死亡患者，多来自中毒本身或溺水和创伤等相关的原因。中毒表现为皮肤和粘膜干燥、散瞳、视力模糊和畏光、精神状态改变、高热、窦性心动过速、肠鸣音减少、尿潴留、颤抖和肌阵挛抽搐。其他症状可能包括共济失调、短时记忆受损、幻觉（视觉和听觉）、躁动谵妄、癫痫发作、昏迷、呼吸衰竭和心血管衰竭。中毒的诊断困难，因为症状并不典型。部分表现更类似于LSD（麦角酸二乙酰胺）或摇头丸等，且常规药物筛选检测不到。莨菪烷类生物碱可通过气相色谱-质谱法进行检测，其诊断具有临床意义。正确识别毒血症是避免诊断失误的关键。治疗基本上是支持性的：活性炭胃内去污染，用苯二氮卓类药物控制谵妄，控制高热。通常对晶体液有反应。虽然毒扁豆碱是抗胆碱能毒性的解毒剂，但使用具有争议，尽管最近有报道称它是一种安全的治疗方法。当患者患有严重的躁动谵妄，或是有顽固性发作或快速血流节律与血流动力学时，推荐使用毒扁豆碱。抗胆碱能综合征可能是三环类抗抑郁剂使用的禁忌。吩噻嗪由于其抗胆碱能特性能避免激动性谵妄，而巴比妥酸盐可在难治性癫痫发作。苯妥英钠未被证实在毒素诱导的癫痫发作中起作用。因不能明确娱乐水的成分，故可能合并甲苯中毒等，因此并不能解释这两个男孩完全是抗胆碱能综合征。针对青少年的教育努力，以避免使用曼陀罗植物，医务人员应注意并提高意识，减少这些中毒的有害影响。参考文献1. Nogue S, Pujol L, Sanz P, de la Torre R. Datura Stramonium poisoning. Identification of tropane alkaloids in urine by gas cromatography-mass spectrometry. J Int Med Res,1995,23(2):132-137.2. Nice A, Leikin JB, Maturen A, MadsenKonczyk LJ, Zell M, Hryhorczuk DO. Toxidrome recognition to improve efficiency of emergency urine drug screens. Ann Emerg Med, 1988,17(7):676-680.3. Rodgers GC Jr, Von Kanel RL. Conservative treatment of jimsonweed ingestion. Vet Hum Toxicol, 1993,35(1):32-33.4. Burns MG, Linden CH, Graudins A, Brown RM, Fletcher KE. A comparision of physostigmine and benzodiazepines for the treatment of anticholinergic poisoning. Ann Emerg Med, 2000,35(4):374-381.曼陀罗花神秘的古代蒙汗药在水浒传、醒世姻缘传及其他古典小说中，我们常常见到绿林好汉利用“蒙汗药”劫掠朝廷官员钱财的故事。不少人认为，蒙汗药纯系子虚乌有。实际上，“蒙汗药”确有其物。而古人用来制作蒙汗药的主要原料就是曼陀罗花。南宋窦材在扁鹊心书中介绍“睡圣散”这一药方时说：“人难忍艾火灸痛，服此即昏不知痛，亦不伤人。山茄花、火麻花共为末，每服三钱，小儿只一钱，一服后即昏睡。”山茄花是曼陀罗花的别称。这一资料证实，至迟在南宋的时候，中医就普遍用曼陀罗花作为针灸治疗时的麻醉药了李时珍在本草纲目草部中指出：“秋季采曼陀罗花，阴干，等分为末，热酒调服三钱，即昏昏如醉。割疮、炙火宜先服此，即不觉痛苦。”宋岭南代答中说：“广西曼陀罗花，遍生原野，大叶白花，结实如茄子而遍生小刺，乃药（毒害）人草也。盗贼采，干末之，以置人饮食，使之醉闷”那么，曼陀罗花究竟是一种什么药物呢？曼陀罗是从印度传入我国的有毒草本植物，它在夏季开花，夜开昼合，花形类似百合花，花香清淡幽雅，闻多了会让人产生轻微的幻觉。曼陀罗的根部屈曲交错，类似人形。在中世纪，西方人对这种怪模怪样的植物产生过很多奇思异想。在西方的神话传说中，曼陀罗在被连根挖起时会发出尖叫声，而听到尖叫声的人非死即疯。西方人认为，黑色的曼陀罗花属于花中极品，是一种非常神秘的花，它象征着“恐怖、诈情、骗爱、死亡和颠沛流离”。为什么古人把用曼陀罗花制成的麻醉药叫做蒙汗药呢？南宁市红十字会医院中医科医师黄志强指出，人在服食曼陀罗花后，可因汗腺分泌功能受到抑制而出现无汗、皮肤干燥潮红的症状。因此，古人将用此花制成的麻醉药叫做“蒙汗药”。曼陀罗的全株都含有剧毒。研究发现，曼陀罗的叶、花、果、根均含有东崀菪碱、崀菪碱及阿托品等具有麻醉作用的生物碱。其中，曼陀罗花中所含的麻醉性生物碱最多。人们在误食曼陀罗的花、浆果、种子、叶子或过量服用自制的曼陀罗花药酒后可出现口干舌燥、头昏头痛、视力和意识模糊、结膜充血、皮肤呈猩红色、头晕、心跳过速、抽搐、对光反射迟钝或消失、呼吸加深、脉搏频数有力、幻听幻视等中毒的症状，甚至可发生呼吸衰竭。在临床上，曼陀罗花是常用的中草药。中医认为，此药具有定喘祛风、麻醉止痛等功效，适合有哮喘、惊痫、风湿痹痛等病症的患者使用。近年来，因误服、滥服曼陀罗花而引起中毒的事件屡有发生。2012年，新疆就发生了一起19人误服曼陀罗花中毒的事件。对此，专家指出，人们在发生曼陀罗花中毒后，应立即前往医院进行救治，救治此类中毒的方法有以下几个：催吐导泻。采取触咽导吐或服用硫酸铜的方法进行催吐。然后，用浓茶洗胃，再用硫酸镁或硫酸钠导泻。硫酸铜的用法是：每次服0.5克，将其溶于100250毫升的温水中服下。大量饮用糖水、服用蛋清或药用炭溶液，以沉淀生物碱，吸收毒素，保护消化道黏膜。进行对症治疗。曼陀罗花中毒者若出现血压下降、四肢厥冷的症状，可使用咖啡因等兴奋剂进行治疗。患者若出现呼吸困难的症状，可使用毛果芸香碱（510毫升）进行皮下注射治疗，也可用麻黄碱进行解毒。患者的体温若过高，可采用低温水浴及其他物理降温的方法进行治疗，也可酌情使用解热药。曼陀罗（Datura stramonium）又叫醉心花、狗核桃、洋金花、大喇叭花、山茄子等，曼陀罗是茄科一年生草本植物，是从印度传入我国的一种有剧毒的草本植物。曼陀罗不仅外表诱惑人，其药性更能迷惑人，秋季是成熟期。花有股清淡优雅的香味，人闻多了也会产生轻微的幻觉。曼陀罗现在多用来当做麻醉剂，叶子、花、茎和根都有药用价值。曼陀罗的花和果实都含有生物碱，有很强的镇定效果，而曼陀罗的根有麻醉和迷幻的效果。曼陀罗还与传说中的“蒙汗药”有着千丝万缕的联系。水浒传中梁山好汉智取生辰纲时就用到了蒙汗药，三国演义里华佗给关羽刮骨疗毒用的“麻沸散”里面主要成分就是曼陀罗。与麻醉效果有关的主要成分是东莨菪碱(scopolamine)、阿托品(Atropine)和豕豆素(hyoscyamine)，可使肌肉松弛，汗腺分泌受抑制，因此古人将此花所制的麻醉药取名为“蒙汗药”。曼陀罗花、根、果实等含的生物碱，具有很强的镇静效果。根据中华本草中的记载，曼陀罗有毒，药用主要对于镇咳平喘、止痛拔脓，多用于支气管炎、支气管哮喘、风湿性关节炎等，并不能用于治疗失眠。曼陀罗即便是内服剂量也是非常小的，而且必须遵医嘱，切不可随意服用。如使用剂量太大，就会精神错乱、意识模糊产生幻觉、昏迷麻痹等中毒反应。抗胆碱能药物中毒总结与推荐summary&recommendations超过600种化合物具有抗胆碱能性质，包括处方药、非处方药以及植物。具有抗胆碱能性质的药物种类的举例包括：抗组胺药(如苯海拉明)、三环类抗抑郁药(TCA)(如阿米替林)、助眠药、感冒制剂、东莨菪碱以及受污染的违禁街头毒品。抗胆碱能药物过量较为常见，最常发生于通过口服摄入时。抗胆碱能药物中毒的经典描述众所周知：皮肤血管扩张、无汗症、无汗性高热、无反应性瞳孔散大、谵妄、幻觉、尿潴留。产生精神状态改变、心动过速、尿潴留或癫痫发作的任何物质或状况都应包括在鉴别诊断中。器质性病变过程，如脑膜炎和脓毒症也应予以考虑。测定谵妄发作时间，可能有助于区分毒素诱导病因和器质性病因，这是因为由抗胆碱能药物中毒引起的谵妄通常比器质性病因(如脓毒症或尿毒症)引起的谵妄发作更突然。抗胆碱能药物的血清药物水平在临床情况下既无帮助亦不容易获取；抗胆碱能药物中毒的诊断基于临床表现，偶尔基于毒扁豆碱的诊断性/治疗性试验结果。建议采用苯二氮卓类药物对激越和癫痫发作进行初始治疗。苯二氮卓类是有效的，具有非常高的安全阈值，并且可大剂量使用以控制症状。我们建议吩噻嗪类和苯丁酮类不用于使抗胆碱能中毒患者镇静；它们本身就有抗胆碱能效应并可能加剧而非改善症状。高热应按标准方式治疗。如果患者精神状态完好并且可能摄入了抗胆碱能药物，我们建议采用活性炭(AC)(1g/kg；最大剂量50g)进行脱毒治疗。对于可能无法保护气道的镇静患者，不应给予活性炭，除非首先进行气管插管。不应该只为了给予活性炭的目的而行气管插管。虽然毒扁豆碱的使用存在争议，我们建议对于同时表现出外周性和中度中枢性抗胆碱能药物中毒的患者使用这种解毒剂。我们认为在使用毒扁豆碱之前，应与医学毒理学家或区域性中毒控制中心进行会诊。在给予毒扁豆碱之前，患者应安置心脏监护仪，并且应在床旁备有阿托品和复苏设备。对于成人，毒扁豆碱的推荐剂量为0.5-2mg(0.02mg/kg静脉给药，儿科患者每剂最大剂量为0.5mg)。药物应缓慢静脉推注。当对反应性气道疾病、肠梗阻、癫痫以及心脏传导异常的患者给予毒扁豆碱时，应该谨慎使用，因为这些都是毒扁豆碱的相对禁忌证。无症状患者应在急诊科观察至少6小时。如果该观察期间患者仍无症状，则可出院。轻度抗胆碱能药物中毒患者应予以治疗并观察症状缓解。如果症状在合理时间范围(6小时)内缓解，可出院；如果没有，他们应该入院进行观察，包括脉搏血氧测定和心脏监测。对于重度抗胆碱能药物中毒患者，以及采用毒扁豆碱治疗的患者，应收入重症监护病房进行观察。详细内容details根据美国中毒控制中心协会（American Association of Poison Control Centers, AAPCC）统计，2009年约有20,000例抗胆碱能药物和植物暴露，其中46例出现严重后果，但没有患者死亡。临床上常见抗胆碱能药物中毒病例，因此熟悉该综合征的处理对急诊医师来说是必要的。超过600种化合物具有抗胆碱能性质，包括处方药、非处方药以及植物。具有抗胆碱能性质的药物种类举例包括：抗组胺药(如苯海拉明)、三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCA）、助眠药、感冒制剂、东莨菪碱、未提纯的违禁街头毒品。许多植物，如曼陀罗和颠茄，也可能产生抗胆碱能毒性。曼陀罗含高浓度的颠茄生物碱（莨菪碱、东莨菪碱、阿托品）。抗胆碱能药物竞争性地抑制神经递质乙酰胆碱与毒蕈碱型乙酰胆碱受体结合，并且通常被称为“抗毒蕈碱药”。毒蕈碱受体分布在平滑肌、分泌腺、眼睫状体和中枢神经系统的外周节后胆碱能神经上。抗胆碱能药物并不拮抗烟碱型乙酰胆碱受体的效应，如神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体。抗胆碱能毒性的发作依特定毒素而不同，但经口摄入通常在1-2小时内发生。阿托品经胃肠道迅速吸收，并在2小时内达到血浆峰值浓度。地芬诺酯-阿托品是一种可能在摄入12小时后，仍表现出毒性的止泻剂。东莨菪碱的毒性则可能持续超过一日。抗胆碱能药物中毒的经典表现：皮肤潮红：通过分流血液至皮肤，使皮肤血管扩张作为一种散热方式，以补偿汗液产生功能丧失所导致的散热不能。无汗症：汗腺受毒蕈碱受体支配。无汗性高热：对正常散热机制的干扰通常导致高热。无反应性瞳孔散大：毒蕈碱型传入神经促成瞳孔收缩和有效调节。抗胆碱能药物通常导致瞳孔散大和调节不能，临床表现为视力模糊。谵妄、幻觉：CNS中的毒蕈碱受体阻断后，包括焦虑、激越、构音障碍、意识错乱、定向障碍、幻视、行为怪异、谵妄、偏执、昏迷以及癫痫发作。幻觉通常被描述表现为空间大小障碍。尽管中枢性和外周性抗胆碱能效应通常一起出现，但在某些情况下，外周症状消失后，中枢效应可能持续存在。尿潴留：膀胱逼尿肌和尿道括约肌都受毒蕈碱作用控制，抗胆碱能物质降低逼尿肌收缩以及阻止尿道括约肌的正常开放。其他临床特征，包括心动过速（抗胆碱能药物中毒最早和最可靠的体征）以及肠鸣音减弱或消失。临床医生应警惕慢性抗胆碱能药物中毒的风险。长期使用多种拥有抗胆碱能效应精神药物治疗的患者可能出现与抗胆碱能药物中毒相符的更细微的表现（如意识错乱、精神状态改变）。这类患者可能不会出现抗胆碱能药物中毒的所有症状，且其症状可能被错误地归因于其他诊断。临床医生应知道具有抗胆碱能特性的精神性药物和和其他类型的药物。鉴别诊断：任何导致精神状态改变、心动过速、尿潴留或癫痫发作的物质或状况都应包括在鉴别诊断中。许多不同的医学情况和药物都可引起激越性谵妄。还应考虑器质性病变，如脑膜炎及脓毒症。谵妄发作的时间可能有助于鉴别是由毒素诱发还是器质性原因诱发，这是因为由抗胆碱能药物中毒引起的谵妄通常比器质性病因(如脓毒症或尿毒症)引起的谵妄发作更为突然。由于如此多类型的药物和毒素具有抗胆碱能效应，临床医生必须区将单纯抗胆碱能中毒与抗胆碱能中毒只是其中一方面的中毒进行区分。TCA可产生抗胆碱能效应，但通常在过量使用后不久即发生，并且奎尼丁样钠通道阻滞作用（导致QRS间期延长）和受体阻滞作用（导致低血压）通常更显著。吩噻嗪类具有轻微的抗胆碱能效应，但其镇静和受体阻滞特性则占主导地位。拟交感神经药物过量和5-羟色胺综合征可能引起激越、心动过速和高热，但通常可与抗胆碱能药物中毒相区分。与抗胆碱能药物过量不同，拟交感神经药物过量和5-羟色胺综合征通常导致出汗。对于同时具有精神状态改变的激越、高热患者，还应考虑水杨酸类药物过量。实验室评估：临床上，抗胆碱能药物的血清药物水平既无用，亦不容易获取；抗胆碱能药物中毒的诊断基于临床表现，偶尔基于毒扁豆碱的诊断性试验结果。对任何疑似药物过量的患者都应进行以下基本筛查试验：指尖血糖，以排除任何精神状态的改变是由低血糖所致。对乙酰氨基酚和水杨酸水平，以排除这些常见的共同摄入物。心电图（electrocardiogram, ECG），以排除影响QRS波或QTc间期的共同摄入物导致的心脏传导系统中毒。临床医生对抗胆碱能中毒患者进行心电图检查至关重要。心电图可检测到可能由TCA、某些吩噻嗪类(如美索达嗪及硫利达嗪)、苯海拉明和其他药物过量使用所致的QRS间期延长和心律失常。它也可检测QTc间期延长。所有育龄女性都应行妊娠试验；有严重精神运动性激越和癫痫发作的患者应该进行血清肌酸激酶水平检查，以排除横纹肌溶解。处理初始治疗：中毒患者的处理必须始终以稳定气道、呼吸和循环开始。患者应该建立静脉通道、吸氧、心脏监测以及持续脉搏血氧测定。中毒处理基本方面的一般讨论参见其他专题。碳酸氢钠应用于治疗QRS间期延长或抗胆碱能药物中毒相关的心律失常。激越和癫痫发作应采用苯二氮卓类药物进行初始治疗。苯二氮卓类药物是有效的，具有非常高的安全阈值，并且可大剂量使用以控制症状。因为吩噻嗪类和苯丁酮类药物本身具有抗胆碱能效应，且可能加剧而非改善症状，所以不应用于镇静抗胆碱能药物中毒患者。高热应按经典方式治疗，包括对中至重度病例进行蒸发降温。脱毒 ：尽管已有报道称皮肤和眼部的吸收可导致全身抗胆碱能药物中毒，但大部分抗胆碱能药物中毒由口服摄入导致。根据毒物、暴露的途径和时间，应进行胃肠道脱毒；在绝大多数病例中，该过程仅给予活性炭(activated charcoal, AC)。如果患者精神状态完好并且可能摄入了抗胆碱能药物，我们建议给予活性炭(1g/kg，最大剂量50g)。对于可能无法保护气道的精神状态抑制的患者，除非先进行气管插管，否则不应给予活性炭。但是，不应该只以给予活性炭为目的而行气管插管。极少需要对患者进行洗胃，并且应避免诱发呕吐。使用外用制剂的患者可能需要进行体表脱毒治疗。毒扁豆碱的解毒治疗 ：大多数抗胆碱能药物中毒患者对单纯的支持治疗反应良好，但一些患者可能受益于毒扁豆碱的解毒治疗。当患者同时具有外周性和中度中枢性抗胆碱能药物中毒表现（中度至重度激越/谵妄）时，我们认为需要采用毒扁豆碱进行治疗。如果怀疑存在单纯抗胆碱能药物中毒以外的情况(如TCA过量)，不应使用毒扁豆碱。应注意毒扁豆碱的使用存在争议。旨在确定该药物安全性和有效性的大型研究有待进行。对反应性气道疾病、肠梗阻、癫痫和心脏传导异常的患者给予毒扁豆碱需谨慎，因为这些都是毒扁豆碱的相对禁忌证。毒扁豆碱是氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂，能与乙酰胆碱酯酶可逆性结合，以抑制外周和CNS作用。一旦毒扁豆碱阻滞乙酰胆碱酯酶，毒蕈碱受体处的乙酰胆碱浓度会增加，且通常胜过任何抗胆碱能阻滞。毒扁豆碱是一种叔胺，能透过血脑屏障；而其他药用氨基甲酸酯类（如新斯的明和吡斯的明）无法穿透该屏障。因此，毒扁豆碱对于逆转抗胆碱能药物中毒的外周性和中枢性效应极为有用。在给予毒扁豆碱之前，患者应安置心脏监护仪，并且应在床边准备阿托品和复苏设备。对于成人，毒扁豆碱推荐剂量为0.5-2mg（0.02mg/kg静脉给药，儿科患者每剂最大剂量为0.5mg）。该药应缓慢静脉推注，通常持续维持5分钟。输注过快可能导致胆碱能症状或癫痫发作。毒扁豆碱的半衰期约为15分钟，但是其作用时间往往明显持续更长。此外，如果激越性谵妄复发，可在20-30分钟后，小剂量重复使用。目前有病例报告称，心电图表现为QRS间期增宽(大于0.10秒)的TCA中毒患者在使用毒扁豆碱治疗后发生心搏停止。虽然通常认为，在已知或疑似TCA过量的情况下不应该给予毒扁豆碱，但有人质疑该禁忌的依据。在实践层面上，显著TCA中毒患者发生提示严重中枢性抗胆碱能药物中毒的躁狂性谵妄并不常见。虽然TCAs是较弱的抗胆碱能药物，但却是较强的抗组胺剂，并且TCA中毒患者通常处于镇静状态，而非谵妄。因此，基于这些患者的精神状态，不会考虑将毒扁豆碱用于这些患者。作为一般原则，当已知或怀疑患者TCA中毒时，或当患者QRS间期持续时间等于或大于100毫秒时，我们不使用毒扁豆碱。如果患者并非抗胆碱能物质中毒，或不恰当的给予毒扁豆碱，可能会导致胆碱能中毒。胆碱能过量的症状包括：腹泻、排尿、瞳孔缩小、支气管痉挛/支气管黏液溢、呕吐、流泪以及出汗。癫痫发作和缓慢性心律失常也可随之发生。发生胆碱能中毒的患者，可给予阿托品。阿托品的合理起始剂量是之前给予的毒扁豆碱剂量的一半，并应根据临床效果调整剂量。胆碱能中毒的临床表现将单独更详细介绍。在处理抗胆碱能药物中毒导致的激越和谵妄方面，毒扁豆碱似乎优于苯二氮卓类。采用毒扁豆碱治疗的患者出现并发症更少且恢复时间更短。虽然非常轻微抗胆碱能药物中毒的患者可能对小剂量苯二氮卓类反应良好，但中度至重度激越的患者可能对毒扁豆碱反应更好。采用毒扁豆碱的治疗可明确抗胆碱能药物中毒的诊断。当没有明确的抗胆碱能物质摄入史时，表现为发热、激越和谵妄的患者通常需要诊断性试验。对于此类患者，如果毒扁豆碱能使临床情况显著改善，通常不需要做进一步的检查。