成人癌症患者静脉血栓栓塞症的风险及预防.doc

成人癌症患者静脉血栓栓塞症的风险及预防
Author:
Kenneth A Bauer, MD
Section Editor:
Lawrence LK Leung, MD
Deputy Editor:
Jennifer S Tirnauer, MD
翻译:
赵万红, 副主任医师，副教授
Contributor Disclosures
我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。
文献评审有效期至： 2016-09 . | 专题最后更新日期： 2016-05-25.
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引言 — 癌症患者因处于高凝状态而存在发生血栓性并发症的风险。止血异常轻则表现为不伴临床表现的凝血试验异常，重则表现为大面积或致死性的血栓栓塞。血栓形成可能在恶性肿瘤被诊断前数月或数年即出现，也可能仅发生在治疗或住院期间。尽管血栓栓塞的发病率相对较高，但大多数癌症患者从未发生过血栓栓塞性事件。癌症患者抗凝后的出血风险也可能较高，这使得做出是否使用预防性抗凝药的决策更具挑战性。
我们将在此讨论成人癌症患者的静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)风险以及这些个体的VTE一级预防；VTE常表现为深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和/或肺栓塞(pulmonary embolism, PE)。以下内容将会单独详细讨论：
●成人癌症患者的VTE治疗和二级预防–(参见“恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的治疗”和“Catheter-related upper extremity venous thrombosis”和“恶性肿瘤患者的药物诱发性血栓形成及血管性疾病”)
●儿童癌症患者血栓栓塞症的预防和治疗–(参见“癌症患儿的血栓栓塞”)
●VTE患者中隐匿性恶性肿瘤的评估–(参见“确诊为静脉血栓形成患者的评估”，关于‘筛查恶性肿瘤’一节)
发病率和危险因素 — VTE是一种常见的恶性肿瘤并发症。在大多数病例中，血栓栓塞性事件发生于存在临床上明显的恶性肿瘤的情况下[1,2]。然而，有些表现为VTE的患者在发生VTE时或发生VTE数月后被发现存在隐匿性恶性肿瘤。尽管癌症患者的VTE发病率很高，但记住这点是很重要的：大多数癌症患者并不会发生VTE。

总体风险 — 多达10%的癌症患者会出现临床上明显的VTE[3-6]。尸检病例系列研究报道称，某些肿瘤类型的血栓形成率甚至更高。例如，一项研究在30%的死于胰腺癌的患者中发现了血栓形成的证据；并且有超过50%的胰体或胰尾癌患者出现了血栓形成[7]。
肿瘤类型、部位、分期、距离诊断的时间以及患者的共存疾病和某些癌症治疗均能对VTE风险造成影响[8-13]。我们评估住院和门诊患者VTE风险的方法不同。在那些组中，风险受到下列因素的影响：
●肿瘤特定因素–肿瘤细胞可以表达能诱导凝血酶产生的前凝血质；此外，患者的非癌组织在肿瘤的影响下可能会表达前凝血质。微粒中的血源性组织因子可能在伴随癌症的高凝状态的发病机制中起到一定作用。 (参见“恶性肿瘤相关高凝状态的发病机制”)
●解剖学因素–一些肿瘤通过外在压迫或直接侵入大血管而增加VTE风险。例如，在5%-9%的肾细胞癌患者中，癌症会浸润下腔静脉[14]；肝细胞癌可压迫或侵入肝静脉；较大的纵隔肿瘤或巨大的腋窝淋巴结肿大可压迫上肢静脉，从而导致血栓形成。大的腹部/盆腔肿瘤可压迫大静脉，导致腿部的DVT。 (参见“肾细胞癌的临床表现、评估和分期”和“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”和“原发性(自发性)上肢深静脉血栓形成”)
●患者特定因素–能使患者VTE风险增加的因素包括：既往VTE史、高龄、肥胖和遗传性易栓症[8,15-27]。相比之下，吸烟似乎不会显著增加VTE风险。
●治疗相关因素–部分化疗药物和高风险手术(例如，大型腹腔内或盆腔手术)会增加VTE风险。 (参见“恶性肿瘤患者的药物诱发性血栓形成及血管性疾病”和“分子靶向抗血管生成药物的毒性：对心血管的影响”)
住院患者的每个患者的VTE总体风险更大，但绝大多数VTE事件发生在门诊患者中(约80%)，这是因为大多数癌症患者在门诊接受治疗[28]。
住院患者 — 一项回顾性研究对癌症住院患者的VTE风险大小进行了估算，该研究纳入了800万例在1988-1990年间入院且年龄大于65岁的美国人(患者接受美国“医疗照顾”保险)的记录[29]。与没有恶性肿瘤的住院患者相比，有恶性肿瘤诊断的患者在初次住院期间有更高的VET发病率(0.6% vs 0.57%，差异具有统计学意义)。在这项研究中，VTE发病率最高的恶性肿瘤有卵巢癌、脑癌、胰腺癌和淋巴瘤[29]。而VTE绝对发作次数最高的癌症是肺癌、结肠癌和前列腺癌，原因是它们在人群中的发生率相对较高 。
一项丹麦的纳入57,591例因VTE住院的癌症患者的队列研究显示，胰腺癌、脑癌、肝癌、多发性骨髓瘤和任何类型的晚期癌症患者的VTE发病率最高，分别为：41%、18%、20%、23%和28%[11]。
与乳房切除术等其他手术类型相比，有些癌症手术(尤其是大型腹腔内或盆腔手术)的VTE风险更高。一项纳入43,808例来自手术数据库的癌症手术的回顾性研究证实了这点，该研究发现接受食管切除术的患者的VTE风险最高，其次为膀胱切除术、胰腺切除术、胃切除术、结肠切除术、肺癌手术和子宫切除术[

13]。
一项纳入43,808例接受癌症手术的患者的回顾性研究证实了患者共存疾病对术后VTE风险的影响[13]。多变量分析发现，下列因素对于预测VTE的发生有重要意义：
●年龄增加
●近期使用类固醇
●体质指数(body mass index, BMI)大于等于35kg/m2
●术后并发症(例如，伤口感染、重插管、心脏骤停和脓毒症)
●较长的住院时间(>1周)
一项纳入44,656例接受实体瘤手术的患者的回顾性研究对癌症手术后VTE的其他危险因素进行了阐述[30]。VTE的总体风险为1.6%。与术后VTE风险增加相关的因素如下：
●年龄大于等于65岁
●代谢性疾病
●腹水
●充血性心力衰竭
●体质指数大于等于25kg/m2
●血小板计数大于400,000/μL
●血清白蛋白小于3g/dL
●手术时间大于2小时
该研究显示，1/3的VTE事件发生在出院后，VTE患者的30日死亡率是非VTE患者的6倍多(8.0% vs 1.2%)。较高的出院后VTE发病率和较高的VTE相关死亡率表明，相比于无癌症患者，癌症患者术后抗凝的持续时间应该更长。 (参见下文‘手术患者’)
门诊患者 — 许多研究表明，诊断癌症后第1年内及晚期癌症患者的VTE发病率最高。例如：

●一项纳入57,591例癌症患者的丹麦队列研究中，诊断癌症后第1年内的VTE发病率最高(癌症患者和一般人群的VTE发病率分别为：15.0和8.6)[11]。
●一项纳入235,149例来自美国癌症登记处的癌症患者的研究报道称，有3775例(1.6%)患者被诊断为VTE；12%的VTE事件发生在诊断时[9]。其他研究发现包括以下：
•对于几乎所有类型和分期的癌症患者，随访第1年的VTE发病率均高于第2年。
•诊断时存在转移性病变是VTE发生最具预测性的指标。
•对于所有类型的癌症患者，随访第1年内的VTE诊断在预测生存率下降方面有重要意义(总体相对危险度中位数为：3.7)。
●一项纳入68,142例结直肠癌患者的研究显示，VTE的2年累积发病率为3.1%[10]。在第1个6个月、第2个6个月及第2年期间每100人年分别发生了5.0、1.4和0.6次事件。其他的研究发现包括：
•有意义的VTE预测指标包括转移性病变和存在3个或以上的共存疾病。
•在风险校正模型中，对于存在局部或区域性病变的患者(而非存在转移性病变的患者) ，VTE对于预测患者在癌症诊断1年内的死亡情况具有重要意义。
●一项纳入497,180例中国台湾癌症患者的回顾性研究中，癌症患者的VTE风险是报道的中国台湾一般人群VTE风险的10多倍(185例 vs 15.9例/10万人年)[31]。VTE风险在以下患者中较高：有既往VTE史、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、妇科癌症、肉瘤或来源不明的转移癌、40-80岁的女性。年龄大于80岁的患者以及头颈部癌、内分泌癌、食道癌或乳腺癌患者的VTE风险较低。
●SAVE-ONCO试验将3212例门诊癌症患者随机分配至超低分子量肝素semuloparin治疗或无抗凝治疗以进行VTE预防，该试验采用事后分析来确定与VTE相关的患者因素[32]。VTE相关的因素包括：中心静脉导管、肥胖、年龄大于75岁、慢性呼吸衰竭、慢性心力衰竭、静脉功能不全/静脉曲张和既往有VTE。存在其中3个或以上危险因素的患者的VTE发病率为12.5%，而没有这些特征的患者的VTE发病率仅为2.5%。
癌症治疗中使用的某些药物可增加动静脉血栓形成的风险，例如沙利度胺、来那度胺、他莫昔芬和贝伐珠单抗。这些风险将会单独详细讨论。 (参见“恶性肿瘤患者的药物诱发性血栓形成及血管性疾病”和“沙利度胺及其类似物治疗多发性骨髓瘤后的血栓形成性并发症”)
VTE和死亡的关联 — 在一些情况下(例如，存在不可切除的肿瘤、进行根治性切除术)，VTE会增加癌症患者发生并发症和死亡的风险[33-36]。然而，其因果关系尚未得到证实；VTE可能是患者发生早期死亡的一个标志，而非一个独立的危险因素。支持抗凝可降低死亡率的高质量数据目前较为缺乏。 (参见下文

‘抗凝药的潜在抗肿瘤效应’)
VTE相关死亡在外分泌胰腺癌患者中尤为常见。一份关于胰腺癌患者的系统性文献评价报道称，胰腺癌患者的VTE发病率为5%-36%，这是一般人群VTE发病率的50倍[36]。其中一项关于1915例接受化疗的胰腺癌患者的研究报道称，有690例患者(36%)发生了VTE[37]。VTE的发生(尤其是在诊断1.5个月内)代表着死亡的可能性较大(HR：2.1，95%CI 1.7-2.5)。
与无癌症人群的VTE相比，癌症相关VTE所致的死亡率更高。一项纳入800万例入院进行VTE治疗的患者的回顾性研究证实了这点[29]。有恶性肿瘤的VTE患者在6个月内死亡的可能性为94%，而该概率在那些没有癌症的VTE患者中仅为29%。
值得注意的是，动脉血栓形成可导致很多接受化疗的个体死亡。一项纳入4466例接受化疗的门诊癌症患者的回顾性研究报道称，血栓形成是3大最常见的死亡病因之一[38]。大多数与血栓栓塞性疾病相关的死亡是动脉血栓形成(例如，心肌梗死和脑卒中)导致的，而非VTE。在141例(3.2%)应用化疗期间出现的死亡病例中，死亡的3个主要原因为癌症进展(71%)、感染(9%)和血栓栓塞性疾病(总共9%，其中动脉占5.6%，静脉占3.5%)。
癌症患者的VTE预防
VTE预防概述 — 使用抗凝进行VTE预防的决策应考虑到以下几个方面：取决于多种因素的VTE风险、使用抗凝药带来的出血风险以及可能影响生活质量的费用问题(例如，需要注射)。通常根据患者是住院患者(因急性内科疾病或进行手术而入院)还是门诊患者而对其进行分类。在所有这些情况中，癌症患者属于特别高危组。然而，在许多亚组患者中，尚不清楚预防性抗凝的益处[39,40]。
●一般情况下，我们在癌症患者高风险时期(例如，因急性内科疾病住院和大手术后)使用短期抗凝，这点与无癌症患者相似。低分子量(low molecular weight, LMW)肝素、普通肝素或磺达肝癸均是合理的选择。这些药物的选择取决于患者是住院患者还是门诊患者、费用、可用性以及其他的患者特定因素。
●华法林通常不用作预防癌症相关VTE的相对短期(即，数日至数周)的预防性抗凝，原因是华法林的抗血栓形成作用起效时间延迟，并且需要根据国际标准化比值(international normalized ratio, INR)监测进行剂量调整。尽管肝素在治疗癌症相关VTE方面的效力大于华法林，但目前尚未证实肝素在预防癌症相关VTE方面的益处大于华法林。 (参见“恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的治疗”，关于‘肝素vs华法林’一节)
●对于被认为使用抗凝药的出血风险过高的癌症住院患者，机械性预防也是一种选择。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”，关于‘血栓预防的机械性方法’一节)

●对于门诊患者，我们通常仅对既往发生过VTE的患者和具有极高风险特征的患者采用抗凝治疗。 (参见下文‘门诊患者’)
住院患者
内科住院患者 — 因急性内科疾病住院的患者存在发生VTE的高风险，如果存在恶性肿瘤则这一风险会进一步升高[41-43]。抗凝预防治疗已被证实能够降低内科患者发生VTE的风险，但尚未证实其对死亡率的影响。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”)
一项系统评价纳入了针对比较抗凝(LMW肝素或磺达肝癸)和不抗凝效果的随机试验，并评估了血栓预防在癌症内科住院患者中的益处[39]。这些试验中的307例癌症患者采取抗凝时的VTE汇总相对危险度为0.91(95%CI 0.21-4.0)。然而，在亚组分析中这只是一个相对较小的队列。也有可能是，为了获得相近的VTE减少率，住院的活动性癌症患者较非癌症患者需要使用更大剂量的抗凝药。
我们的一般实践如下：
●对于住院且活动度下降的癌症患者，只要没有禁忌证(例如，近期手术、出血素质和血小板计数<50,000/μL)，我们建议使用抗凝药进行药物性血栓预防，而不是机械性预防或不进行抗凝预防[44-46]。(参见下文‘抗凝的禁忌证’)

该建议是根据针对一般人群中的内科住院患者(包括癌症患者)的研究推断而来的。这些研究一致地发现，存在VTE高风险的住院患者能从采用LMW肝素或磺达肝癸的VTE预防中获益。(参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”)

这些药物的剂量请见此表(表 1)。
●对于可活动的癌症住院患者，单是恶性肿瘤就会增加他们的VTE风险，因此如果患者没有活动性出血或抗凝禁忌证，则他们也可能从药物性血栓预防中获益。个体患者的出血或血栓栓塞风险可能有助于判断此时抗凝是否恰当。
●对于因出血风险增加或出于其他考虑而不能接受抗凝药的患者，可采用机械性血栓预防法。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”，关于‘血栓预防的机械性方法’一节)
●对于因小操作或短期化疗输注而入院的癌症患者，支持进行常规血栓预防的数据尚不充分。
●尽管急性淋巴细胞白血病患者在使用门冬酰胺酶治疗期间发生VTE的风险特别高，但支持在该类人群中进行预防性抗凝的数据尚不充分。 (参见“儿童和青少年急性淋巴细胞白血病治疗的概述”，关于‘血栓形成’一节和“癌症患儿的血栓栓塞”，关于‘一级预防’一节)

我们的实践与2013年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)的推荐及其他学会指南一致[44,47-51]。 (参见下文‘学会指南’)
对于因急性内科疾病住院的癌症患者，我们不采用靶向口服抗凝药(例如，直接凝血酶抑制剂或因子Ⅹa抑制剂)。尽管针对内科住院患者进行的大型试验纳入了恶性肿瘤患者，但是目前尚无专门在癌症患者中将这些药物的风险和获益与肝素进行比较的数据。例如，MAGELLAN试验将8101例急性内科疾病住院患者随机分配至利伐沙班组或LMW肝素依诺肝素组(治疗35日)，试验发现利伐沙班组患者的出血风险更大(2.8% vs 1.2%)；该试验中7%的患者存在活动性癌症[52]。阿哌沙班给药以最优化预防血栓形成(Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis, ADOPT)试验将6528例急症内科患者分配至阿哌沙班组和依诺肝素组(治疗30日)，试验发现阿哌沙班组出血增多，但两组的出血发生率均小于0.5%；该试验中3%的患者有活动性癌症[53]。关于这些试验的更多内容参见其他专题。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”，关于‘长时间预防’一节)
内科住院患者VTE预防其他方面的内容(例如，给药及治疗时机)将单独讨论。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”)
手术患者 — 相比于一般人群，术后VTE更常见于已知存在癌症的患者中；在采用静脉造影进行诊断的临床试验中，有多达40%的患者发生了术后VTE[41,47,54-56]。因此，应考虑到癌症患者发生术后VTE的风险较高。该风险增加也反映在手术患者的VTE Caprini评分上，该评分系统中存在恶性肿瘤被赋予了2分的分值(表 2)。
●对于大多数接受手术的癌症患者，我们推荐采用抗凝药进行围术期VTE预防，而不是进行机械性预防或不预防。这一推荐主要是由评估无癌症的手术患者的试验推导而来，这些患者的围术期VTE风险和预防性抗凝的益处(预防VTE和降低死亡率)已得到了很好地研究。 (参见“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”)
●例外情况包括：接受小操作(例如，中心静脉置管)的患者和存在抗凝禁忌证的患者，前者可能无需进行抗凝，而后者应进行机械性血栓预防。 (参见“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”, section on ‘Mechanical methods of thromboprophylaxis’和‘抗凝的禁忌证’)
●癌症患者中手术VTE预防的常用药物包括LMW肝素、普通肝素和磺达肝癸。个体患者因素(例如，肾功能)可用于指导在上述药物中进行选择。 (参见“肝素和低分子量肝素的治疗性应用”和“磺达肝癸的治疗应用”，关于‘禁忌证’一节)

一份纳入16项随机试验的meta分析报道称，这些药物在癌症患者的围术期VTE预防方面有相似的效力[57]。据观察，LMW肝素与普通肝素在以下结局方面的风险相似：
•死亡(RR 0.89，95%CI 0.74-1.08)
•肺栓塞(RR 0.73，95%CI 0.34-1.54)
•症状性DVT(RR 0.50，95%CI 0.20-1.28)
•大出血(RR 0.85，95%CI 0.52-1.37)
这些药物的剂量见于此表(表 1)。
●癌症患者术后抗凝的最佳时间尚不明确，但是很可能要长于无癌症患者。我们通常在术后6-12小时开始抗凝，持续10-14日。对于那些接受广泛腹部和盆腔手术的患者，4周的抗凝可能较为合理[58]。
3项独立试验将接受大型癌症手术的患者随机分配至1周LMW肝素治疗组或4周LMW肝素治疗组(总共1247例患者)，结果显示癌症患者可从持续较长时间(比常用于非癌症患者的术后抗凝时间更长)的术后抗凝中获益[59-61]。这些试验均显示，相比于 1周的抗凝，经过4周的抗凝后VTE的发病率显著降低(3项试验中分别为：12% vs 5%，16% vs 7%，13% vs 10%)。这些试验均未显示出抗凝时间延长组的出血有所增加。
尚未针对接受大型普外科手术的患者开展采用靶向口服抗凝药(例如，直接凝血酶抑制剂或因子Ⅹa抑制剂)的试验。因此，我们在癌症患者进行大型普外科手术后不使用这些药物进行血栓预防。
我们的实践与ASCO、美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和国际共识组所发表的指南一致。 (参见下文‘学会指南’)
关于围术期抗凝的其他内容将单独讨论。 (参见“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”)
门诊患者
VTE风险评估/Khorana评分 — 人们已制定了一些用于预测门诊癌症患者VTE风险的评分[31,62-68]。其中，Khorana评分(表 3)已在一些纳入了多种恶性肿瘤患者的大型队列研究中进行了验证[62]。与其他评分系统相比，我们优选Khorana评分来评估VTE风险，但是在实践中，我们通常不会计算癌症患者的VTE风险。
对于大多数患者，Khorana评分是根据可用临床参数(即，原发肿瘤部位、血液学参数和体质指数)的赋分计算的。该评分来源于一个纳入了2701例癌症患者的队列，并在一个纳入了1365例患者的独立队列中进行了验证[62]。患者被分至3个危险组，以预测VTE的发生情况。具有最少和最多危险因素的患者在2.5月时的VTE累积发病率分别为0.3%和6.7%。

一项包含1415例入组Ⅰ期化疗试验的晚期恶性肿瘤患者的独立研究也对Khorana评分进行了验证；一项观察性队列研究(维也纳癌症和血栓形成研究)应用了改良版本的Khorana评分[69,70]。该改良评分包含了其他高危肿瘤类型(脑肿瘤、黑素瘤和肾脏肿瘤)和其他两个实验室参数值(可溶性P-选择素和D-二聚体水平)。一项回顾性分析显示，最低危组(0分)和最高危组(≥5分)在6个月时的VTE的累积发病率分别为1%和35%。
有关癌症患者的其他研究已证实凝血检查异常的癌症患者的VTE发病率较高，凝血检查异常包括：D-二聚体水平、凝血酶形成峰值、凝血酶原片段1+2、组织因子和纤维蛋白原的升高[63,64,71]。
抗凝对象 — 对于大多数门诊癌症患者，因为目前尚无足够证据支持对他们进行常规抗凝，所以我们建议不采用常规抗凝。门诊癌症患者的VTE总风险比住院癌症患者更低，因此他们的绝对危险降低率低于住院患者。此外，癌症患者的合理抗凝时间或停用预防性抗凝药的适应证尚不明确，因此决定开始治疗可能会引起不确定的抗凝，并且伴有相关的风险和费用。
例外的情况为VTE风险特别高的患者，这样的患者可能适宜进行预防性抗凝：
●对于采用含沙利度胺或来那度胺的方案治疗的多发性骨髓瘤患者，需要进行VTE预防治疗；在这类人群中，动脉事件(例如，脑卒中和心肌梗死)的发生也增多。是否需要进行预防以及药物选择(例如，LMW肝素、华法林和阿司匹林)取决于患者的风险分级。这一问题将会单独详细讨论。 (参见“沙利度胺及其类似物治疗多发性骨髓瘤后的血栓形成性并发症”)
●对于特定的高风险门诊患者(例如，Khorana评分≥3)，可考虑进行预防性抗凝。Khorana评分经过了良好验证，并且根据可用的临床信息易于对其进行计算(表 3)。其中很多患者有高危恶性肿瘤，例如胰腺癌。 (参见“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治疗”，关于‘静脉血栓栓塞症’一节)
●部分之前发生过与其肿瘤无关但原因不明的VTE，并且尚未进行长期抗凝的患者。针对这些患者的决策应个体化，以反映出抗凝的相对风险和获益以及患者的价值取向和偏好。
我们的实践与2013年ASCO指南、2012年ACCP临床实践指南、2009年主要指南的共识声明和2012年NCCN的癌症临床实践指南相似，这些指南和声明并不推荐对门诊癌症患者进行常规VTE预防，接受沙利度胺或来那度胺加化疗或地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者除外[24,44,47,48,50,72-74]。 (参见下文‘学会指南’)

有关抗凝药物降低门诊癌症患者VTE风险的数据可从一些随机试验中获得，这些试验比较了LMW肝素与安慰剂进行VTE预防的效果。总体而言，大多数试验结果显示，症状性VTE风险的绝对减少值小于5%[44]。
在两项纳入有各种实体肿瘤的患者的随机试验中，VTE风险的绝对减少值为1%-2%。
●化疗期间血栓栓塞症预防(Prophylaxis of Thromboembolism during Chemotherapy, PROTECHT)试验将1150例转移性或局部晚期癌症患者随机分配至LMW肝素(那屈肝素)组或安慰剂组，以进行VTE预防[75]。患者存在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、卵巢癌或头颈部癌，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)日常体能状态评分小于等于2(表 4)，并且当时正在接受积极的化疗。化疗期间给予了患者那屈肝素(抗Ⅹa 3800U，皮下注射，一日1次)或安慰剂，最常不超过4个月。与安慰剂相比，接受那曲肝素的患者获得了以下结局：
•症状性静脉和动脉血栓栓塞事件的发生率更低(2.0% vs 3.9%)。
•小出血(7.4% vs 7.9%)、大出血(0.7% vs 0)和其他严重不良事件(1.2% vs 1.6%)程度相近。
•在安慰剂治疗组患者中，肺癌患者(8.8%)和胰腺癌患者(5.9%)的血栓栓塞率最高，这提示未来研究的重心应放在这些高危组患者上。
●SAVE-ONCO试验将3212例正在开始一个化疗疗程的转移性或局部晚期实体瘤患者随机分配至了超LMW肝素semuloparin组(一次20mg，皮下注射，一日1次，共3.5月)或安慰剂组[32]。与安慰剂相比，使用semuloparin的患者获得了以下结局：
•症状性VTE事件的发生更少(1.2% vs 3.4%；HR 0.36；95%CI 0.21-0.60)。在根据癌症起源及分期确定的各亚组中，semuloparin的疗效相似。
•具有临床意义的出血(2.8% vs 2.0%)和大出血(1.2% vs 1.0%)的发生率相近。
•总体生存率相近(43.4% vs 44.5%；HR 0.96；95%CI 0.86-1.06)。
由于semuloparin尚未获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准使用，所以其已经停产。
两项试验(PROSPECT和FRAGEM)将晚期胰腺癌患者随机分配至LMW肝素组或无抗凝组，结果显示，LMW肝素组VTE风险的下降程度更大(在这两项试验中，绝对危险下降分别为：10% 和 20%)，并且没有增加出血，生存率方面无差异[76-78]。胰腺癌患者VTE预防的相关推荐参见其他专题。 (参见“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治疗”，关于‘静脉血栓栓塞症’一节)

我们不采用靶向口服抗凝药(例如，直接凝血酶抑制剂或因子Ⅹa抑制剂)，因为目前尚无在门诊癌症患者中将这些药物的风险和获益与肝素进行比较的数据；然而，初步数据提示，门诊癌症患者对靶向药物可能具有良好的耐受性[39,79]。
许多研究已对采用他汀类药物降低内科患者(例如，可能发生内科疾病的健康成人、动脉粥样硬化患者)VTE风险的效果进行了评估，但结果并不一致。一项回顾性病例对照研究纳入了740例诊断为实体瘤且平均随访10.2月(2-41个月)的连续患者，研究评估了他汀类药物对癌症患者VTE风险降低的影响[80]。多变量分析表明，使用他汀类药物能显著降低VTE风险(OR 0.33；95%CI 0.18-0.59)。常规使用他汀类药物预防VTE的时机还不成熟，尚有待于来自前瞻性试验的更多数据的支持。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”，关于‘他汀类药物’一节)
中心静脉导管 — 尽管存在中心静脉导管是癌症患者发生VTE的一个危险因素，但尚无证据支持常规使用VTE预防疗法以避免中心静脉导管血栓形成。这一内容将单独讨论。 (参见“Catheter-related upper extremity venous thrombosis”, section on ‘Thrombosis prevention’)
学会指南 — 一些团体已发表了癌症患者VTE预防的相关指南[44,73,81,82]。这些指南在推荐以下内容方面与我们的实践基本相符，并且各指南间大多一致，这些推荐内容包括：对住院内科患者，尤其是那些有急性疾病或不能活动的患者进行VTE预防；进行围术期VTE预防，尤其是当进行大型腹部或盆腔手术时；VTE预防不用于门诊患者，但包括接受含沙利度胺类似物的联合治疗的多发性骨髓瘤患者和可能的其他患者(例如，接受化疗的晚期胰腺癌或肺癌患者以及Khorana评分≥3的癌症患者)在内的高危亚组除外(表 3)。
3个癌症特定指南如下：
●美国临床肿瘤学会(ASCO)–该学会于2013年发布了指南的修订版[44]。与之前的ASCO指南[48]相比，修订版有将应用VTE预防的范围扩大的趋势，这种趋势的示例和我们的处理如下：
•更加强烈推荐对有急性疾病或活动度下降的内科住院患者(但不包括因进行小操作或化疗而入院的患者)进行VTE预防
•扩大了应考虑进行VTE预防的情况(例如，接受化疗的晚期胰腺癌或肺癌患者，以及之前发生过原因不明的VTE的患者)
•推荐进行VTE风险评估及相关的患者教育
●美国国家综合癌症网络(NCCN)–NCCN于2013年发布了指南[74]。除了我们会采取预防抗凝治疗的患者外，这些指南还建议对那些更看重通过抗凝避免VTE(而不是更看重抗凝相关出血风险增加)且Khorana评分大于等于3(表 3)的患者考虑进行VTE预防。

●国际共识工作组–国际共识工作组于2013年发布了指南[82]。除了我们会采取预防抗凝治疗的患者外，该指南还推荐对接受门冬酰胺酶治疗的急性淋巴细胞白血病患者进行预防性抗凝。
VTE的治疗和二级预防 — 应用抗凝药对癌症患者进行VTE治疗和VTE二级预防(即，预防VTE复发)的内容将会单独详细讨论。 (参见“恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的治疗”)
抗凝的禁忌证 — 恶性肿瘤患者可能存在肿瘤特定因素，这些因素可能导致患者在抗凝治疗时存在难以接受的出血高风险。这些因素包括活动性大出血、重度失代偿性凝血病、血小板减少或严重血小板功能障碍、未控制的高血压以及近期或计划性手术或有创性操作(例如，腰椎穿刺、脊椎麻醉或硬膜外麻醉)[44]。
抗凝可能的相对禁忌证包括颅内或脊髓病变、活动性胃肠道溃疡或近期重度出血。仅存在颅内或脊髓肿瘤并不是抗凝的绝对禁忌证，尽管当存在中枢神经系统肿瘤且出血风险较高时(例如，伴血小板计数<50,000/μL或癌症治疗预期会引起这种程度的血小板减少的患者)，许多专家会避免进行抗凝[51,74]。
需要进行血栓预防但又不能接受抗凝药治疗的患者可采取机械性方法。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”，关于‘血栓预防的机械性方法’一节和“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”, section on ‘Mechanical methods of thromboprophylaxis’)
抗凝药的潜在抗肿瘤效应 — 除了预防VTE以外，抗凝还可能通过其他机制延长患者的生存期(例如，通过直接抗肿瘤效应)。现有的数据结论并不一致；然而，来自于一项meta分析和一项Cochrane系统评价的证据并不支持在无其他指征的情况下通过利用抗凝的直接抗肿瘤效应来延长生存期：
●2014年的一项纳入了9项随机试验的meta分析发现使用LMW肝素抗凝并无生存获益(1年死亡率比值比为0.87；95%CI 0.70-1.08)[83]。值得注意的是，该研究包含了LMW肝素的预防性剂量和更高的剂量，而更高剂量可能减弱了LMW肝素的潜在效应[84]。然而，肝素剂量的亚组分析和纳入其他研究未能显示出明显的生存获益。
●2014年的一项Cochrane系统评价纳入了7项比较抗凝(大多数使用华法林)与无干预或安慰剂的随机研究，该研究发现不论在哪个时间点评估都没有生存获益[85]：
•6个月(RR 0.98，95%CI 0.82-1.22)
•1年(RR 0.97，95%CI 0.89-1.04)
•2年(RR 0.98，95%CI 0.81-1.18)

•5年(RR 0.92，95%CI 0.83-1.01)
在缺乏一致的数据提示生存获益的情况下，我们赞同2013年的ASCO指南、2008年的ACCP指南和2011年ESMO指南，这些指南推荐不要为了改善生存期而对无VTE的癌症患者使用抗凝剂治疗[44,48,86,87]。
总结与推荐
●临床静脉血栓栓塞症(VTE)发生在多达10%的癌症患者中，并与死亡率升高有关。危险因素包括住院以及肿瘤、患者和治疗特定因素。 (参见上文‘发病率和危险因素’和‘VTE和死亡的关联’)
●对大多数出血风险未增加且活动能力下降的内科住院癌症患者，我们建议采取药物性血栓预防，而非不进行抗凝(Grade 2B)。 (参见上文‘内科住院患者’)
●对于要进行手术的癌症患者，我们推荐应用一种抗凝药进行围术期静脉血栓栓塞症(VTE)预防，而非不采取预防(Grade 1B)。 (参见上文‘手术患者’和“Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients”)
●对大多数门诊癌症患者，我们建议不进行常规抗凝(Grade 2B)，(参见上文‘门诊患者’)以下情况除外：
•对于采用含沙利度胺或来那度胺的方案治疗的多发性骨髓瘤患者，需要进行静脉血栓栓塞症(VTE)预防治疗。是否需要进行预防以及药物选择[例如，低分子量(LMW)肝素、华法林和阿司匹林]取决于患者的风险分级。这些内容将会单独详细讨论。 (参见“沙利度胺及其类似物治疗多发性骨髓瘤后的血栓形成性并发症”，关于‘静脉血栓栓塞症的预防措施’一节)
•对于特定的高风险门诊患者，可考虑进行预防性抗凝(例如，Khorana评分≥3的门诊患者)。Khorana评分经过了良好验证，并且根据可用的临床信息易于对其进行计算(表 3)。其中很多患者有高危恶性肿瘤，例如胰腺癌。 (参见“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治疗”，关于‘静脉血栓栓塞症’一节)
•部分之前发生过与其肿瘤无关的静脉血栓栓塞症(VTE)，并且尚未进行长期抗凝的患者。
●癌症患者中静脉血栓栓塞症(VTE)预防常用的药物包括低分子量(LMW)肝素、普通肝素和磺达肝癸；在这些药物间的选择取决于患者特异因素。这些药物的剂量请参见此表(表 1)。由于华法林的抗血栓形成作用起效时间延迟，并且需要进行剂量调整，所以通常不将该药物用于短期抗凝。我们通常不采用靶向口服药物(例如，直接凝血酶抑制剂或直接的因子Ⅹa抑制剂)，因为目前尚无专门在癌症患者中将这些药物的风险和获益与肝素进行比较的数据。 (参见上文‘VTE预防概述’)

●癌症患者静脉血栓栓塞症(VTE)的治疗及二级预防(即，对已发生过一次VTE事件的患者进行VTE复发预防)将单独讨论。 (参见“恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的治疗”)
●现有数据并不支持在无其他指征的情况下进行抗凝以延长患者生存期。 (参见上文‘抗凝药的潜在抗肿瘤效应’)
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参考文献
1. Goldenberg N, Kahn SR, Solymoss S. Markers of coagulation and angiogenesis in cancer-associated venous thromboembolism. J Clin Oncol 2003; 21:4194.
2. Maraveyas A, Johnson M. Does clinical method mask significant VTE-related mortality and morbidity in malignant disease? Br J Cancer 2009; 100:1837.
3. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology of ca