0.05%25环孢素滴眼液治疗原发性干燥综合征相关干眼病的临床观察.pdf

论著临床研究 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.1 2.0 1 2网络首发 h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/5 0.1 0 9 7.R.2 0 2 3 0 2 0 9.1 6 3 3.0 0 8.h t m l(2 0 2 3-0 2-1 0)0.0 5%环孢素滴眼液治疗原发性干燥综合征相关干眼病的临床观察*罗启惠,熊 洁,周青青,黄馨月(陆军军医大学第一附属医院眼科,重庆 4 0 0 0 3 8)摘要 目的 观察0.0 5%环孢素滴眼液治疗原发性干燥综合征(p S S)相关干眼病的有效性及安全性。方法 采用回顾性观察方法,对2 0 2 0年1 0月至2 0 2 1年1 0月于陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科及眼科确诊的p S S合并中、重度干眼病且6个月随访完整的患者2 6例(女2 5例,男1例)5 2眼进行分析,年龄3 56 7岁,平均(5 1.39.6)岁。所有患者均给予0.0 5%环孢素滴眼液4次/日,症状缓解后2次/日,持续治疗。同时根据病情联合使用醋酸泼尼松龙滴眼液、玻璃酸钠眼液及小牛血眼用凝胶。观察治疗前及治疗后1个月、3个月及6个月O S D I问卷评分,S P E E D问卷评分,最佳矫正视力,角膜O S S评分,结膜及睫状充血等级,泪膜破裂时间,泪河高度,泪液分泌试验,睑板腺结构,脂质层厚度的变化情况。结果 治疗后6个月时,最佳矫正视力、O S S评分、O S D I及S P E E D问卷评分、泪液分泌试验、泪河高度、脂质层厚度及泪膜破裂时间与基线比较均有显著改善,差异有统计学意义(P0.0 5)。结论 0.0 5%环孢素滴眼液治疗p S S相关干眼病,能有限控制眼表炎症,显著降低角膜O S S评分、O S D I及S P E E D问卷评分,增加泪液分泌量及脂质层厚度,提高泪膜破裂时间,减轻眼表不适感,缓解干眼症状和体征。关键词 原发性干燥综合征相关干眼病;环孢素滴眼液;O S S评分;泪液分泌试验 中图法分类号 R 7 7 7.3 4 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2 3)1 2-1 8 2 7-0 6C l i n i c a l o b s e r v a t i o n o f t o p i c a l c y c l o s p o r i n e 0.0 5%i n t h e t r e a t m e n t o f d r y e y e a s s o c i a t e d w i t h p r i m a r y S j g r e ns s y n d r o m e*L U O Q i h u i,X I ONG J i e,ZHO U Q i n g q i n g,HU ANG X i n y u e(D e p a r t m e n t o f O p h t h a l m o l o g y,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A r m y M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g 4 0 0 0 3 8,C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v e T o e v a l u a t e t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f t o p i c a l c y c l o s p o r i n e 0.0 5%i n t h e t r e a t m e n t o f d r y e y e a s s o c i a t e d w i t h p r i m a r y S j g r e ns s y n d r o m e(p S S).M e t h o d s A r e t r o s p e c t i v e o b s e r v a t i o n w a s p e r-f o r m e d,a n d 2 6 p a t i e n t s(5 2 e y e s,2 5 f e m a l e s a n d 1 m a l e)w i t h m o d e r a t e t o s e v e r e d r y e y e a s s o c i a t e d w i t h p S S d i a g n o s e d a t t h e D e p a r t m e n t o f R h e u m a t o l o g y a n d O p h t h a l m o l o g y o f t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f t h e A r-m y M e d i c a l U n i v e r s i t y f r o m O c t o b e r 2 0 2 0 t o O c t o b e r 2 0 2 1 w i t h c o m p l e t i n g 6-m o n t h s f o l l o w-u p w e r e e n r o l l e d a n d a n a l y z e d.T h e i r a g e r a n g e d f r o m 3 5 t o 6 7 y e a r s(5 1.39.6).A l l p a t i e n t s w e r e g i v e n t o p i c a l c y c l o s p o r i n e 0.0 5%f o u r t i m e s a d a y a n d t w o t i m e s a d a y a f t e r s y m p t o m r e l i e f f o r c o n t i n u o u s t r e a t m e n t.A t t h e s a m e t i m e,p r e d n i s o l o n e a c e t a t e e y e d r o p s,s o d i u m h y a l u r o n a t e e y e d r o p s a n d c a l f b l o o d e y e g e l w e r e u s e d i n c o m b i n a t i o n a c c o r d i n g t o t h e c o n d i t i o n.T h e c h a n g e s i n O S D I q u e s t i o n n a i r e s c o r e,S P E E D q u e s t i o n n a i r e s c o r e,b e s t c o r r e c-t e d v i s u a l a c u i t y,c o r n e a l O S S s c o r e,c o n j u n c t i v a l a n d c i l i a r y h y p e r e m i a g r a d e,t e a r b r e a k-u p t i m e,t e a r r i v e r h e i g h t,S c h i r m e rs t e s t s c o r e s,t h e m e i b o m i a n g l a n d s t r u c t u r e,a n d l i p i d l a y e r t h i c k n e s s w e r e e v a l u a t e d b e f o r e a n d o n e,t h r e e a n d s i x m o n t h s a f t e r t r e a t m e n t.R e s u l t s A t s i x m o n t h s a f t e r t r e a t m e n t,t h e b e s t c o r r e c t e d v i s u-a l a c u i t y,O S S,O S D I,S P E E D q u e s t i o n n a i r e s c o r e,t h e t e a r s e c r e t i o n t e s t,t h e t e a r r i v e r h e i g h t,t h e l i p i d l a y e r t h i c k n e s s,t e a r b r e a k-u p t i m e s h o w e d s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t c o m p a r e d t o b a s e l i n e(P0.0 5).C o n c l u s i o n T h e t r e a t m e n t o f p S S-r e-l a t e d d r y e y e d i s e a s e w i t h 0.0 5%c y c l o s p o r i n e e y e d r o p s r e s u l t s i n l i m i t e d c o n t r o l o f o c u l a r s u r f a c e i n f l a mm a-t i o n,s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n i n c o r n e a l O S S s c o r e,O S D I a n d S P E E D q u e s t i o n n a i r e s c o r e s,i n c r e a s e d t e a r s e c r e t i o n a n d l i p i d l a y e r t h i c k n e s s,i m p r o v e d t e a r b r e a k-u p t i m e,r e d u c e d o c u l a r s u r f a c e d i s c o m f o r t,a n d a l l e v i a t e d d r y e y e s y m p t o m s a n d s i g n s,t h e r e b y s i g n i f i c a n t l y i m p r o v i n g t h e p a t i e n t s v i s u a l a c u i t y a n d q u a l i t y o f l i f e.K e y w o r d s d r y e y e a s s o c i a t e d w i t h p r i m a r y S j g r e ns s y n d r o m e;t o p i c a l c y c l o s p o r i n e;c o r n e a l f l u o r e s-c e i n s t a i n s c o r e;S c h i r m e rs t e s t s c o r e s 干燥综合征(S j g r e ns s y n d r o m e,S S)是一种自身免疫性系统疾病,它主要累及泪腺及唾液腺等外分泌腺,进 而 导 致 严 重 的 眼 部 及 口 腔 等 黏 膜 表 面 干燥1,其中不合并有其他免疫性疾病的为原发性干燥综合征(p r i m a r y S j g r e ns s y n d r o m e,p S S),它的全球发病率约为0.0 6 1%2。研究发现近9 5%的S S患者存在眼干及口干症状,可严重影响S S患者的生活质量,为家庭及社会带来沉重负担3。p S S相关干眼病患者由于泪腺分泌异常,伴有更加严重的局部体征和炎症,目前其一线治疗方案为局部应用人工泪液及眼用凝胶4,可局部加用糖皮质激素或环孢素滴眼液,但对于环孢素眼液使用指征、剂量及持续时间尚无明确共识5-6。本研究拟使用0.0 5%环孢素滴眼液,辅以糖皮质激素及人工泪液治疗中、重度p S S相关干眼病,观察其有效性及长期安全性,同时本研究观察p S S患者的睑板腺功能情况,对存在睑板腺功能障碍(MG D)的患者进行联合治疗,以期为该病的治疗方案提供相关临床参考。1 资料与方法1.1 一般资料本研究采用回顾性研究方法,获得陆军军医大学第一附属医院伦理委员会的批准(KY 2 0 2 0 0 6 3)。按照2 0 1 6年A C R/E U L A R的诊断标准7收集2 0 2 0年1 0月至2 0 2 1年1 0月于陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科确诊的p S S患者,由眼科对其眼表进行评估,依 据 中 国 干 眼 专 家 共 识:定 义 和 分 类(2 0 2 0 年)8中的干眼定义及分级,将其分为3个等级(轻、中、重度),纳入p S S合并中、重度干眼病且随访6个月资料完整的患者进行观察分析。1.2 纳入标准(1)年龄大于1 8岁;(2)符合p S S诊断但未合并除关节炎以外的其他脏器损伤;(3)合并中、重度干眼病(符合2个或2个以上下列情况:O S D I问卷评分2 3分或/和S P E E D问卷评分9分,O S S 评分2分,泪液分泌实验5 mm,泪河高度0.1 0 mm,泪膜破裂时间 5 s);(4)能够按照要求实施治疗方案及随访;(5)无全身其他严重疾病。排除标准:(1)继发性S S患者;(2)原发性S S合并心脏、肾或肺等脏器损伤;(3)合并青光眼、眼底疾病、眼外伤或其他活动性眼表疾病的患者;(4)不能坚持按照要求实施治疗及随访;(5)存在全身其他严重疾病;(6)怀孕及哺乳期妇女。1.3 治疗方案所有纳入患者均给予0.0 5%环孢素滴眼液4次/日(兴齐药业,国药准字H 2 0 2 0 3 2 3 9),症状缓解后减量至2次/日维持治疗;醋酸泼尼松龙滴眼液4次/日(A l l e r g a n P h a r m a c e u t i c a l I r e l a n d,批 准 文 号H 2 0 1 7 1 2 4 3),持续24周;玻璃酸钠滴眼液4次/日(E U S AN Gm b H,批准文号H 2 0 1 5 0 1 5 0);小牛血眼用凝胶3次/日(兴齐药业,国药准字H 2 0 0 7 0 2 9 5)。对合并睑板腺损伤的MG D患者给以妥布霉素地塞米松眼膏涂睑缘1次/日(A L C ON C U S I s.a.批准文号H 2 0 1 5 1 0 1 1 9),持续2周,同时嘱患者注意睑缘清洁,采用热敷等物理治疗,根据病情需要佩戴湿房镜并进行睑板腺按摩。1.4 观察指标治疗前及治 疗后1、3、6个月对 所有患者进 行O S D I问卷评分(眼表疾病指数)9-1 1,S P E E D问卷评分(干眼症状评估)1 2,最佳矫正视力,眼压,结膜、睫状充血等级,角膜O S S评分,泪液分泌试验(S c h i r m e r),泪河高度,泪膜破裂时间(T B UT),睑板腺形态及脂质层厚度的变化情况。1.5 试剂及设备泪液分泌试验采用S c h i r m e r试纸;睑板腺结构、脂质层 厚 度 采 用 眼 表 干 涉 仪 检 测;泪 膜 破 裂 时 间(T B UT),泪河高度,结膜、睫状等级由康华眼表综合检测仪检查。1.6 统计学处理采用S P S S 2 3.0软件进行统计分析。计量资料经S h a p i r a-W i l k检验证实呈正态分布,以xs表示,对患者在基线和每次随访时的各指标及安全性指标比较采用配对t检验;对术后不同时间均值比较采用单因素方差分析,有显著性差异再行L S D两两比较;计数资料用百分数表示。以P0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果2.1 患者基本情况于2 0 2 0年1 0月至2 0 2 1年1 0月眼科共收治由本院风湿免疫科确诊的p S S患者4 6例,纳入其中6个月随访资料完整合并中、重度干眼的患者2 6例(女2 58281重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期例,男1例),共5 2眼,患 者 年 龄3 56 7岁,平 均(5 1.39.6)岁。2.2 O S D I及S P E E D问卷评分O S D I及S P E E D问卷评分各时间点变化见表1及图1。6个月时O S D I及S P E E D问卷评分:2 1例(8 0.8%)降低,1例(3.8%)无明显变化,4例(1 5.4%)升高;O S D I问卷评分、S P E E D问卷评分各个时间点与基线比较差异均有统计学意义(P 0.0 5)。图1 O S D I及S P E E D问卷评分变化趋势折线图表1 O S D I及S P E E D问卷评分各时间点变化(n=2 6)随访时间点O S D I问卷评分xsPS P E E D问卷评分xsP基线2 4.4 2 1 4.0 91 3.0 0 7.5 3-治疗后1个月1 8.7 3 1 1.5 50.0 0 0 1 0.9 6 7.1 60.0 2 9 治疗后3个月1 6.2 9 1 0.7 40.0 0 1 8.9 6 6.0 30.0 0 0 治疗后6个月1 3.9 6 9.6 10.0 0 0 7.1 2 4.6 70.0 0 0 P值为各时间点与基线比较。2.3 O S S评分、结膜及睫状等级指数O S S评分、结膜及睫状等级指数各时间点变化见表2及图2、图3。O S S评分在各个时间点与基线比较差异均有统计学意义(P0.0 5)。治疗前、后角膜O S S评分典型病例见图4。图2 O S S评分变化趋势折线图图3 结膜及睫状等级变化趋势折线图表2 O S S评分、结膜及睫状等级各时间点变化(n=5 2)随访时间点O S S评分xsP结膜等级xsP睫状等级xsP基线4.2 31.3 9-1.5 60.5 4-1.3 00.5 2-治疗后1个月3.3 31.5 90.0 0 0 1.5 30.5 60.6 2 3 1.2 80.5 20.7 8 4 治疗后3个月3.3 71.4 80.0 0 0 1.5 50.5 20.8 4 9 1.3 80.5 10.2 3 1 治疗后6个月2.6 31.5 30.0 0 0 1.5 50.5 20.8 8 7 1.3 10.6 00.8 8 5 P值为各时间点与基线比较。A:治疗前O S S评分6分;B:治疗后1个月O S S评分6分;C:治疗后3个月O S S评分5分;D:治疗后6个月O S S评分4分。图4 同一患者同一眼治疗前与治疗后1、3、6个月角膜O S S评分2.4 泪液分泌实验、泪河高度泪液分泌实验、泪河高度各时间点变化见表3。6个月时泪液分泌试验与基线比较差异有统计学意义(P0.0 5)。泪河高度在治疗后3、6个月时与基线比较差异有统计学意义(P0.0 5)。在治疗后1、3、6个月时,泪 液 分 泌 试 验 升 高 率 为4 2.3 1%、5 7.6 9%、7 6.9 2%,泪 河 高 度 升 高 率 为5 1.9 2%、7 3.0 8%、8 4.6 2%。纳入患者有8 4.6 1%合并有不同程度睑板9281重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期腺 功 能 障 碍,其 中 轻、中、重 度 比 例 在 治 疗 前 为1 5.3 9%、7.6 9%,7 6.9 2%,治 疗 后6个 月 分 别 为7 2.3 1%,9.7 6%、1 7.9 3%。表3 泪液分泌实验、泪河高度各时间点变化(n=5 2)随访时间点泪液分泌实验(m m)xsP泪河高度(m m)xsP基线2.7 7 4.7 5-0.1 7 0.0 9-治疗后1个月3.0 2 3.3 20.5 4 9 0.1 8 0.0 90.4 3 3治疗后3个月3.0 2 3.3 20.5 8 3 0.2 0 0.0 90.0 3 0治疗后6个月4.1 5 3.5 50.0 0 1 0.2 2 0.1 00.0 0 1 P值为各时间点与基线比较。2.5 睑板腺功能、泪膜脂质层厚度及泪膜破裂时间泪膜脂质层厚度、泪膜破裂时间各时间点变化见表4。泪膜脂质层厚度治疗后各时间段呈逐渐上升趋势,与治疗前比较差异均有统计学意义(P0.0 5)。泪膜破裂时间在治疗后3、6个月时与基线比较差异有统计学意义(P0.0 5)。表4 泪膜脂质层厚度及泪膜破裂时间各时间点 变化(n=5 2)随访时间点泪膜脂质层厚度(m m)xsP泪膜破裂时间(s)xsP基线7 6.1 7 2 5.9 8-2.3 6 2.0 1-治疗后1个月8 5.2 9 1 7.6 30.0 0 0 2.7 3 2.8 90.2 5 4 治疗后3个月8 9.3 4 1 5.9 30.0 0 0 3.1 6 2.4 00.0 0 9 治疗后6个月9 3.9 8 1 1.8 10.0 0 0 3.3 3 2.1 80.0 0 0 P值为各时间点与基线比较。2.6 安全性分析最佳矫正视力及眼压各时间点变化见表5,治疗后各时间段最佳矫正视力与基线比较均有明显提高,差异有统计学意义(P0.0 5),有3例患者(6眼)出现升高,停用激素眼液联合降压治疗后均下降至正常。在治疗后1、3、6个月,滴药后有刺激不适感患者分别为 8例(1 5.3 8%)、4例(7.6 9%)、2例(3.8 4%)。表5 视力、眼压各时间点变化(n=5 2)随访时间点L o g m a r视力xsP眼压(m m H g)xsP基线0.3 5 0.3 6-1 4.9 5 4.0 6-治疗后1个月0.2 3 0.3 10.0 0 11 4.3 0 2.7 30.2 3 0 治疗后3个月0.2 2 0.2 70.0 0 01 4.4 6 2.9 90.2 5 3 治疗后6个月0.1 7 0.2 10.0 0 01 3.9 6 2.6 90.0 6 1 P值为各时间点与基线比较。3 讨 论干燥综合征相关干眼病的发病机制主要是由于淋巴细胞浸润泪腺的导管及腺体上皮细胞,导致组织逐渐纤维化,失去正常结构,最终引起泪腺分泌异常。因此p S S相关干眼病伴有更加严重的局部体征和炎症,单纯常规人工泪液及血清类制剂点眼的治疗效果差,往往需要联合糖皮质激素与免疫抑制剂眼液治疗 1 2-1 3。以往临床上较为常用的为激素加人工泪液治疗,但干眼病治疗周期较长,而眼部长期应用激素可造成青光眼、白内障等严重并发症1 4-1 5,因此需要一种更加安全有效的免疫抑制剂加抗炎药物用于干燥综合征相关干眼病的治疗。环孢素是一种免疫抑制剂,依靠自身的免疫抑制作用,减低T细胞活化速率,抑制T细胞增殖,具有很强的免疫调节和抗炎作用,同时可以直接刺激泪液和黏蛋白分泌1 6。本研究通过0.0 5%环孢素滴眼液治疗p S S合并中、重度干眼病,观察了其有效性及长期安全性,并对患者的睑板腺功能进行了评估,探索了p S S合并MG D的联合治疗方案。环孢素具有抗炎的作用,在T细胞内,环孢素与亲环素A结合形成复合物,即C s A-亲环素A复合物,一方面能够抑制钙调磷酸酶活性,从而抑制T细胞活化并减少炎 症 因 子1 6-1 7,还 可 以 上 调F a s/F a s L和C a s p a s e活性促进T细胞凋亡,从而阻断炎症的恶性循环1 8。角膜O S S评分对于干眼病的诊断及分级具有重要意义,也是评估治疗效果的重要指标。本研究发现,在使用0.0 5%环孢素后,患者角膜丝状物消失,上皮脱落的程度及范围得到明显控制,O S S评分各个观察时间点与治疗前比较均有显著降低。O S D I问卷评分、S P E E D问卷评分则是能准确直观反映患者疗效的主观指标,包括眼干涩感、烧灼感、异物感、视疲劳、畏光和视物模糊等症状的评估。O S D I及S P E E D问卷评分在治疗后各个观察时间点均显著降低,与相关报道1 9一致。患者在使用0.0 5%环孢素后客观体征和主观症状均得到了显著改善,尽管早期本研究联合使用了糖皮质激素眼液迅速控制症状,但中、后期在仅用环孢素维持治疗的情况下,亦能显著控制炎症,尤其在治疗后6个月时最为明显,说明0.0 5%环孢素能有效治疗中、重度p S S相关干眼病2 0-2 1。此外,长 期 的 炎 症 刺 激 会 导 致 睑 板 腺 功 能 障碍2 2,因此大部分p S S患者都合并有睑板腺的损伤,本研究中合并MG D的患者高达8 4.6 1%,因此联合治疗MG D非常重要。通过0.0 5%环孢素及糖皮质激素联合抗炎治疗,在炎症得到控制后,同时辅以热敷、睑板腺疏通及强脉冲光等物理治疗,能进一步显著改善干眼症状,提高患者的泪膜脂质层厚度。另一方面环孢素所形成的C s A-亲环素A复合物可抑制泪腺腺泡细胞、角膜上皮细胞及结膜杯状细胞的凋亡2 3、可以有效增加细胞内黏蛋白储备并且直接刺激杯状细胞分泌黏蛋白2 4,从而增加黏蛋白分泌量,同时还可以促进神经递质的释放并改善泪液神经0381重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期反馈,增加泪液分泌2 5。相关研究报道,0.0 5%环孢素滴眼液治疗6个月后,S c h i r m e r值增加大于1 mm,其中1 5%的患者增加了1 0 mm以上2 6。本研究发现泪液分泌试验在治疗后1、3个月时呈缓慢上升趋势,与治疗前比较差异无统计学意义,但在6月时平均增加了1.3 8 mm,与治疗前比较差异有统计学意义,由此可见0.0 5%环孢素滴眼液能有效增加患者的泪液分泌,尽管大部分患者泪液分泌量仍然低于正常值,但能改善患者的主观体验及眼部干眼症状。此外,本研究发现泪河高度在治疗后1个月时无明显变化,在连续治疗3个月后有所改善,在6个月时最为明显,这与CHE N等2 6-2 8报道相一致。针对0.0 5%环孢素起效时间的研究,本研究对治疗后1、3、6个 月 的O S S评 分、泪 液 分 泌 实 验 及T B UT改善的有效率进行了观察。治疗后1个月时,有近5 0%的患者3个指标均得到了有效改善,治疗后3个月时达到6 1.5%,到治疗后6个月时,有8 6.5 4%患者O S S评分降低,7 6.9 2%患者泪液分泌实验提高、8 4.6 2%的患者T B UT明显改善,说明 0.0 5%环孢素滴眼液治疗p S S合并干眼起效时间在13个月,早期应联合使用糖皮质激素眼液迅速控制症状,后期再用环孢素维持治疗,疗程至少需要6个月甚至更久2 0。关于长期使用环孢素的安全性观察,使用环孢素滴眼后,主要不良反应为局部眼痛、眼红,本研究未发现因使用环孢素导致的眼表损伤,并且随着治疗时间的延长,患者不适感亦逐渐减轻,最佳矫正视力与治疗前比较均有显著提高,与既往报道一致。眼压在各时间点与治疗前比较无显著差异,虽然有1 2%的患者治疗后1个月时出现升高,这是与早期糖皮质激素使用相关,停药及经降压治疗后均下降至正常,此外环孢素的使用能减少糖皮质激素眼液使用时间,从而减少了激素造成的相关并发症,长期使用安全性好2 3。综上所述,0.0 5%环孢素滴眼液治疗p S S相关干眼病,能有效控制眼表炎症,显著降低角膜O S S评分,增加泪液分泌量,同时联合MG D的相关治疗可以增加脂质层厚度,提高泪膜破裂时间,从而有效减轻眼表不适感,缓解干眼症状和体征,明显提高了患者的视力及生活质量。因此,建议治疗p S S相关干眼病应尽早、足量使用0.0 5%环孢素眼液,后期建议低剂量长期维持治疗6个月甚至更久,避免病情反复。本研究主要不足之处在于样本量偏小,未能对p S S相关干眼病进行分级及分组的对比研究,同时随访时间较短,将来本课题组将继续进行更长时间、更大样本量的观察。参考文献1B R I TO-Z E R N P,B A L D I N I C,B OOT S MA H,e t a l.S j g r e n s y n d r o m eJ.N a t R e v D i s P r i m e r s,2 0 1 6,2:1 6 0 4 7.2Q I N B,WANG J,YANG Z,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f p 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S,e t a l.T r e a t m e n t o f S j g r e ns s y n-d r o