儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识.doc

儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)
肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)是儿童社区获得性肺炎(Community－acquired pneumonia，CAP)的重要病原之一，肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)占住院儿童CAP的10%～40%[1,2]，是儿科医师广泛关注的临床问题。近年来，儿童MPP呈现不少新的特点，有关MPP的诊断、抗菌药物的选择和疗程、激素使用等诸多问题亟须规范。为此，中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华实用儿科临床杂志》组织专家经过充分讨论，对儿童MPP的诊治形成了如下共识，供临床医师参考。

1　病原及发病机制
MP属于柔膜体纲，支原体属，革兰染色阴性，难以用光学显微镜观察，电镜下观察由3层膜结构组成，内外层为蛋白质及多糖，中层为含胆固醇的脂质成分，形态结构不对称，一端细胞膜向外延伸形成黏附细胞器，黏附于呼吸道上皮。MP直径为2～5 μm，是最小的原核致病微生物，缺乏细胞壁，故对作用于细胞壁的抗菌药物固有耐药。
MP感染致病机制复杂，可能与以下因素有关：
(1) MP侵入呼吸道后，借滑行运动定位于纤毛之间，通过黏附细胞器上的P1黏附素等黏附于上皮细胞表面，抵抗黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬；
(2) MP黏附于宿主细胞后其合成的过氧化氢可引起呼吸道上皮细胞的氧化应激反应，并分泌社区获得性肺炎呼吸窘迫综合征(CARDS)毒素等对呼吸道上皮造成损伤；
(3) MP感染除引起呼吸系统症状外，同时也能引起其他系统的表现，提示免疫因素包括固有免疫及适应性免疫的多个环节在MP感染的致病中起重要的作用[3]。

2　流行病学
MP是儿童急性呼吸道感染的重要病原体，广泛存在于全球范围，从密切接触的亲属及社区开始流行，容易在幼儿园、学校等人员密集的环境中发生。经飞沫和直接接触传播，潜伏期1～3周，潜伏期内至症状缓解数周均有传染性。每3～7年出现地区周期性流行，流行时间可长达1年，流行年份的发病率可达到非流行年份的数倍[4,5]。MP感染可发生在任何季节，不同地区的流行季节有差异，我国北方地区秋冬季多见[6]，南方地区则是夏秋季节高发[7]。苏州和杭州地区的研究均发现，MP检出率与月平均温度呈正相关，与其他气象因素关系不大[8,9]。MPP好发于学龄期儿童，近年来5岁以下儿童MPP的报道有增多[10]。值得注意的是，MP进入体内不一定均会出现感染症状，有报道采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测无呼吸道感染症状的儿童，发现MP携带率为21.2%[11]。

3　临床表现
3.1　呼吸系统表现
起病可急可缓，以发热和咳嗽为主要表现。中高度发热多见，也可低热或无热。部分患儿发热时伴畏寒、头痛、胸痛、胸闷等症状。病初大多呈阵发性干咳，少数有黏痰，偶有痰中带血丝，咳嗽会逐渐加剧，个别患儿可出现百日咳样痉咳，病程可持续2周甚至更长。多数患儿精神状况良好，多无气促和呼吸困难，而婴幼儿症状相对较重，可出现喘息或呼吸困难。年长儿肺部湿啰音出现相对较晚，可有肺部实变体征。
MPP重症病例可合并胸腔积液和肺不张，也可发生纵隔积气和气胸[12]、坏死性肺炎等[13]。少数患儿表现危重，发展迅速，可出现呼吸窘迫，甚至需要呼吸支持或体外膜肺支持，可导致死亡[14,15]。
3.2　其他系统表现
大约25%的MPP患儿有其他系统表现[16]，包括皮肤、黏膜系统、心血管系统、血液系统、神经系统、消化系统等。常发生在起病2 d至数周，也有一些患儿肺外表现明显而呼吸道症状轻微。有报道，对大环内酯类耐药的MP感染更易有其他系统表现[17]。
皮肤、黏膜损伤常见，皮肤受累的程度不一、表现多样，斑丘疹多见，重者表现为斯-琼综合征(Stevens－Johnson syndrome)[18]；黏膜损伤通常累及口腔、结膜和泌尿道，可表现为水泡、糜烂和溃疡。
心血管系统受累亦较常见，多为心肌损害[19]，也可引起心内膜炎及心包炎、血管炎，可出现胸闷、头晕、心悸、面色苍白、出冷汗等症状。
血液系统以自身免疫性溶血性贫血常见，其他还有血小板减少性紫癜及单核细胞增多症、噬血细胞综合征、弥散性血管内凝血等。
MP感染还可导致肺、脑、脾脏等器官及外周动脉的栓塞。
神经系统可有吉兰-巴雷综合征(Guillain－Barré syndrome)[20]、脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎和梗阻性脑积水等表现。
消化系统受累可引起肝大和肝功能障碍，少数患儿表现为胰腺炎。
其他尚有肾小球肾炎和IgA肾病、中耳炎、突发性耳聋、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、关节炎及横纹肌溶解等。
3.3　难治性肺炎支原体肺炎(Refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)临床表现

RMPP尚无明确的定义，目前普遍接受的是指MPP经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，可考虑为RMPP[21,22]。RMPP年长儿多见，病情较重，发热时间及住院时间长，常表现为持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难等，胸部影像学进行性加重，表现为肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至有坏死性肺炎和肺脓肿[23,24]。RMPP容易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍。

4　影像学表现
MPP的早期肺部体征往往不明显，因此，临床上如怀疑MPP，应及时行胸部X线检查。单靠胸部X线很难将MPP与其他病原菌肺炎相鉴别，可表现以下4种类型[25,26]：(1)与小叶性肺炎相似的点状或小斑片状浸润影；(2)与病毒性肺炎类似的间质性改变；(3)与细菌性肺炎相似的节段性或大叶性实质浸润影；(4)单纯的肺门淋巴结肿大型。婴幼儿多表现为间质病变或散在斑片状阴影，年长儿则以肺实变及胸腔积液多见。
胸部CT检查较普通胸片可提供更多的诊断信息，同时有助于与肺结核等其他肺部疾病相鉴别，但需要严格掌握CT检查的适应证[22]。MPP的CT影像可表现为结节状或小斑片状影、磨玻璃影、支气管壁增厚、马赛克征、树芽征、支气管充气征、支气管扩张、淋巴结大、胸腔积液等[27,28]。部分MPP可表现为坏死性肺炎[13,29]。
肺实变较间质病变吸收慢，合并混合感染时吸收亦慢。一般在4周时大部分吸收，8周时完全吸收；也有症状消失1年后胸部X线才完全恢复的报道[26]。

5　实验室诊断
5.1　病原学诊断
5.1.1　分离培养
从肺炎患儿咽喉、鼻咽部、胸水或体液中分离出MP是诊断MP感染的可靠标准，但常规培养需10～14 d甚至更长时间，对临床早期诊断的意义不大，常用于回顾性诊断和研究。快速培养敏感性和特异性均不高，价值有限。
5.1.2　血清学诊断
目前诊断MP感染的血清学方法包括特异性试验和非特异性试验，前者常用的有明胶颗粒凝集试验(PA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)等。PA检测的是IgM和IgG的混合抗体，单次MP抗体滴度≥1:160可作为诊断MP近期感染或急性感染的参考。恢复期和急性期MP抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时，可确诊为MP感染[22]。ELISA可分别检测IgM、IgG，单次测定MP-IgM阳性对诊断MP的近期感染有价值，恢复期和急性期MP-IgM或IgG抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时，同样可确诊为MP感染[30]。冷凝集试验(CA)属于非特异性诊断，MP感染时阳性率仅为50%左右，腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒等感染也可诱导血清冷凝集素的产生，故仅作为MP感染的参考。

MP-IgM抗体尽管是感染以后出现的早期抗体，但一般感染后4～5 d才出现，持续1～3个月甚至更长，婴幼儿由于免疫功能不完善、产生抗体的能力较低，可能出现假阴性或低滴度的抗体，因此评价结果时需要结合患儿的病程及年龄综合考虑。此外还要注意目前市场上各种抗体检测试剂盒生产厂家和检测方法不同，判断的阳性结果值有所差异。
5.1.3　核酸诊断
核酸诊断技术特异性强、敏感、快速，可用于早期诊断[31,32]。目前实验室常用的方法有RT-PCR技术，环介导的等温扩增(LAMP)技术，RNA恒温扩增实时荧光检测(SAT)技术等。RT-PCR可以定性定量分析，LAMP技术需要采用的恒温条件易实现，并能满足基层和现场调查的需要，SAT能反映MP在人体内的生存情况，为疾病分期提供参考。核酸扩增诊断技术不受年龄、产生抗体的能力、病程早晚及用药等因素的影响，在MP感染早期的检出率最高，但要与MP感染后的携带状态区别，有研究显示，MP感染后1个月时其DNA的检出率仍然高达50%，MP-DNA持续携带的中位数时间为7周，个别长达7个月之久[33]。
研究显示核酸和血清学2种方法的联合检测可以提高检出率[34]，因此，建议有条件的单位开展联合检测。
5.2　血氧饱和度测定
低氧血症是肺炎死亡的危险因素，因此在有条件的单位，对MPP患儿应监测动脉血氧饱和度。经皮血氧饱和度测定提供了非侵入性检测动脉血氧饱和度的手段，动脉血气分析则有助于判断呼吸衰竭类型、程度及血液酸碱失衡，可根据病情进行选择。
5.3　其他相关检查
5.3.1　外周血细胞计数
白细胞(WBC)计数多正常，重症患儿的WBC计数可>10×109/L或<4×109/L。部分患儿出现血小板增多。
5.3.2 C反应蛋白(CRP)
CRP是急性时相炎症指标，有报道RMPP或重症MPP患儿多明显升高[35]。
5.3.3　血清学检查
RMPP或重症MPP患儿血清乳酸脱氢酶(LDH)多明显升高，可作为给予全身糖皮质激素治疗的参考指标[36,37]。少数患儿的Coombs'试验阳性，D二聚体检测则有助于判断是否存在高凝状态。血清降钙素原(PCT)浓度不能用以区分MP和非MP病原[38]。

6　诊断和鉴别诊断
临床上有肺炎的表现和/或影像学改变，结合MP病原学检查即可诊断为MPP。
MPP需要与细菌性肺炎、肺结核、支气管异物、肺炎衣原体肺炎、病毒性肺炎等疾病鉴别。值得注意的是，部分MPP可以混合细菌和病毒性感染。

7　治疗
7.1　治疗原则
MPP一般治疗和对症治疗同儿童CAP[22,39]。普通MPP采用大环内酯类抗菌药物治疗，对于RMPP耐大环内酯类抗菌药物者，可以考虑其他抗菌药物。对RMPP和重症MPP，可能需要加用糖皮质激素及支气管镜治疗。
7.2　抗MP治疗
7.2.1　大环内酯类抗菌药物
大环内酯类抗菌药物为目前治疗儿童MPP的首选抗菌药物。该类药物与MP核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA位移，从而选择性抑制MP蛋白质的合成。包括第1代红霉素；第2代阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；第3代酮内酯类如泰利霉素(telithromycin)、塞红霉素(cethromycin)等，用于MP治疗的主要是第1代和第2代大环内酯类抗菌药物，第3代尚未用于儿童MP治疗。阿奇霉素每日仅需1次用药，使用天数较少，生物利用度高以及细胞内浓度高，依从性和耐受性均较高，已成为治疗首选[10]。阿奇霉素用法：10 mg/(kg·d)，qd，轻症3 d为1个疗程，重症可连用5～7 d，4 d后可重复第2个疗程，但对婴儿，阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重[22]。红霉素用法：10～15 mg/(kg·次)，q12 h，疗程10～14 d，个别严重者可适当延长。停药依据临床症状、影像学表现以及炎性指标决定，不宜以肺部实变完全吸收和抗体阴性或MP-DNA转阴作为停药指征。
7.2.2　非大环内酯类抗菌药物
近年来，MP对大环内酯类抗菌药物的耐药问题受到关注。体内外研究显示，四环素类、氟喹诺酮类、仍然保持着对MP的强大抑菌活性与临床疗效。四环素类抗菌药物作用于MP核糖体30S亚基，抑制蛋白质合成的肽链延长。该类药物包括多西环素、米诺环素(美满霉素)[40]、替加环素等，因可能使牙齿发黄或牙釉质发育不良等不良反应，应用于8岁以上患儿。喹诺酮类抗生素与MP的DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生交替作用，干扰和抑制蛋白质合成，对MP有抑制作用。本药可能对骨骼发育产生不良影响，18岁以下儿童使用受到限制。虽然多篇文献报道RMPP病例应用环丙沙星或莫西沙星治疗取得较好疗效[41]，但大部分病例联合应用糖皮质激素，且例数少、未进行对照，使用此类药物时应进行风险/利益分析。

7.2.3　混合感染的治疗
MP对呼吸道黏膜上皮完整性的破坏可能为其他病原的继发感染创造条件。若有合并其他病原微生物的证据，则参照CAP指南选择联用其他抗菌药物[22]。对RMMP患儿避免盲目联合使用其他抗菌药物。
7.3　糖皮质激素
普通MPP无需常规使用糖皮质激素。但对急性起病、发展迅速且病情严重的MPP，尤其是RMPP可考虑使用全身糖皮质激素。临床研究已证实了糖皮质激素在RMMP治疗中的有效性[24,42]。多数研究采用常规剂量与短疗程，甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，疗程3～5 d。也有研究采用冲击疗法取得良好的效果[21]。有研究发现：持续高热大于7 d、CRP≥110 mg/L，白细胞分类中性粒细胞≥0.78，血清LDH≥478 IU/L，血清铁蛋白≥328 g/L及肺CT提示整叶致密影，可能预示常规剂量糖皮质激素治疗效果不佳[43]。不同的治疗方案孰优孰劣，目前尚缺乏对照研究，需要进行多中心随机对照研究探索最佳的疗程与剂量
对MPP急性期患儿，如有明显咳嗽、喘息，胸部X线显示肺部有明显炎性反应及肺不张，可应用吸入型糖皮质激素，疗程l～3周[44]。
7.4　丙种球蛋白
丙种球蛋白不常规推荐用于普通MPP的治疗，但如果合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病时，可考虑应用丙种球蛋白，一般采用1 g/(kg·d)，1～2 d[45,46]。
7.5　儿科软式支气管镜术
支气管镜已成为儿科呼吸疾病诊治中安全、有效和不可缺少的手段[22]。MPP患儿常有呼吸道黏液阻塞，甚至较大的支气管塑形分泌物栓塞，少数可有支气管炎症性狭窄甚至肉芽增生，及时解除呼吸道阻塞对减轻高热等症状、促进肺复张、减少后遗症的发生有重要意义[47]。软式支气管镜的治疗价值在于通过局部灌洗通畅呼吸道，结合异物钳或活检钳、细胞毛刷等，清除下呼吸道分泌物与痰栓。少数患儿存在黏膜肉芽组织增生，或因管壁纤维化收缩导致不可逆的支气管闭塞，可采用支气管镜下球囊扩张治疗，而呼吸道内炎性肉芽肿致呼吸道堵塞、狭窄，影响远端通气且有相应症状或导致反复感染者可采用支气管镜下冷冻治疗[48,49]。考虑到多数炎症性病变的可逆性及支气管镜尤其是介入治疗的侵入损伤性，该类患儿的介入治疗应严格掌握指征。术前应仔细评估，权衡利弊，操作技术娴熟，术中术后严密观察，及时处理可能出现的并发症[50]。
7.6　并发症的治疗
如患儿合并肺内外并发症，给予相应对症治疗。

8　预后
多数MPP患儿预后良好，而重症及RMPP患儿可遗留肺结构和/或功能损害，需进行长期随访。MPP可引起感染后闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、肺纤维化等。MPP在急性期后可出现反复呼吸道感染、慢性咳嗽及哮喘[51]。有其他系统累及的MPP患儿可能危及生命或遗留后遗症。

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