类风湿关节炎药物治疗.doc

类风湿性关节炎（RA）药物治疗
1、非甾体类抗炎药（NSAIDs)
治疗类风湿性关节炎首选药物。
非选择性NSAIDS：阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、美洛昔康、吡罗昔康等
COX-2选择性NSAIDs：塞来昔布
选择应用NSAIDs时，应全面评估患者发生心血管疾病的风险以及胃肠道安全性；对胃肠道和心血管不良事件风险低危的人群，建议可以选择 非选择性NSAIDs；对单纯性胃肠道不良事件高危的人群，可以应用COX-2选择性NSAIDs、非选择性NSAIDs联合质子泵抑制剂或米索前列醇治疗；对心血管不良事件高危人群以及肾功能减退者，使用NSAIDs时需谨慎，并避免大剂量和长时间使用。
2、 糖皮质激素
可显著减轻临床症状，但是长时间使用可引起水、盐代谢和糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，严重感染等不良反应。但在下述情况可考虑适当使用：如急性发作期伴有发热、多关节肿痛、用NSAIDs无效者；或伴有严重关节外表现（如血管炎、心包炎、胸膜炎、神经系统病变、重度巩膜炎、Felty综合症等）。使用激素量可依据病情的严重程度及病程而定。对于抗慢性关节炎药物难以控制的 RA，宜用小剂量激素维持，一般为泼尼松5~10mg/d，病情严重者短时间内可给予中等或大剂量，待取得疗效后再调整剂量至最小；对全身症状已控制，仅留1~2个关节症状较重者，可行关节腔内注射治疗，常用制剂如曲安奈德2.5~10mg/次或醋酸倍他米松1.5~6.0mg/次，一年内同一关节内用药一般不得超过3~5次。
全身用药者建议每天加服钙剂1500mg，维生素D 400~800IU，以预防骨质疏松。
3、 改变病情药（DMARDs)
该类药物起效时间较慢（需要3~6个月），故又称慢性用药。
抗疟药：磷酸氯喹150~200mg/d、硫酸羟氯喹300~400mg/d；常见不良反应有恶心、呕吐，血细胞减少，神经肌肉症状，心脏毒性，长期使用可造成角膜蓄积，致角膜损害，视网膜炎，严重者可引起视力减退甚至失明。
柳氮磺吡啶：推荐剂量1.5~3.0g/d，常见不良反应为胃肠道和神经系统表现，如恶心、呕吐、腹泻、头昏、眩晕等，其他有皮疹、男性精子数减少和骨髓抑制等。
青霉胺：宜从小剂量开始治疗，缓慢加量至0.25~0.5g/d。不良反应有恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、血细胞下降、蛋白尿、血尿、重症肌无力，偶尔出现Goodpasture综合症。
金制剂：金制剂有口服金和注射金两种，注射金常用的有硫代苹果酸金钠、硫代葡萄糖金和放射性胶体198金（可做关节腔内注射）。口服金制剂金诺芬是一种烷磷化氢金烃基化合物，一般剂量为口服6mg/d。常见不良反应有皮疹、腹泻、蛋白尿、全血细胞减少等。
甲氨蝶呤（MTX）：MTX治疗RA疗效肯定，而且小剂量治疗毒性反应较轻，因此，常作为治疗RA的首选DMARDs。用药剂量7.5~25mg，每周1次，口服或注射。MTX常见的不良反应包括恶心、纳差、口炎、脱发、骨髓抑制等，联合叶酸的补充疗法有助于减轻上述不良反应，降低MTX的停药率。MTX严重的不良反应包括肝脏损害和肺部病变。因此有慢性活动性乙型肝炎、酒精性肝病等肝脏疾患者应慎用，对MTX用药总量超过1.5~2.0g后，应注意检测肝功能，必要时可行肝穿刺。肺部病变发生率很低，与使用剂量无关，一旦出现呼吸困难、低氧血症者应立即停药，对症处理或使用糖皮质激素。
来氟米特：为新型免疫调节剂，经口服吸收后在肠道和肝脏迅速转化为A77 1726，在体内发挥免疫调节作用。常见不良反应包括腹泻、皮疹、白细胞减少、肝功能异常、高血压等。
硫唑嘌啉：口服1.0~2.0mg/（kg.d），但不良反应较多，为非首选治疗药物，常见的不良反应有肠道不适、骨髓抑制、肌无力、肝毒性和流感样症状。
环磷酰胺（CTX)：为一种周期非特异性烷化剂，能抑制DNA合成，抑制各种细胞增殖，特别是对IL-2依赖的某些免疫细胞。常用剂量口服1.0~2.0mg/（kg.d），静脉注射为200mg，每2周1次。CTX的不良反应较大，非治疗RA的首选和常用药物，当出现严重血管炎、间质性肺炎等严重情况时可选用。常见不良反应包括胃肠道症状、脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎、不育等。
环孢素（CsA）：作用于CD4+早期活化过程，抑制IL-2和其他细胞因子的分泌，阻止细胞免疫在RA的致病作用；还可抑制细胞因子诱发的B细胞活化。CsA的毒性较大，最突出的是肾毒性，常致血清肌酐升高和近端肾小管分泌功能障碍。其他还有肝损害、胃肠道不适、皮疹、高血压等。
雷公藤：研究发现雷公藤总苷在体外能减少外周血单个核细胞产生IgM和IgM-RF。对病情为轻、中度的患者治疗效果较好。雷公藤总苷治疗剂量10~20mg，3次/天。不良反应包括皮疹、口炎、血细胞减低、腹泻、肝功能异常等，经减量或对症处理后可消失。雷公藤制剂对男女生殖系统有毒性，育龄妇女服药后出现月经紊乱、闭经，男性患者精子数目减少和活性降低，引起不育，故对未婚男女慎用。
其他植物药：青藤碱、白芍总苷等可单用或联合其他二线药物使用。青藤碱可引起皮疹、皮肤瘙痒、血细胞减少等不良反应，有哮喘病史、再生障碍性贫血者慎用。
4、 生物制剂
（1）抗炎性细胞因子生物制剂
肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂：英夫利昔单抗（每次3mg/kg，第0、2、6周以及以后每8周一次静脉应用）、依那西普（25mg，皮下注射，每周2次）、阿达木抗体，有研究证实TNF拮抗剂与MTX合用较单独用MTX疗效好，目前推荐在2种非生物DMARDs（其中之一为MTX）充分治疗无效或不耐受的RA中使用。TNF拮抗剂最主要的不良反应为感染，因此该类药物不能用于现时感染者。伴有充血性心力衰竭着或有神经脱髓鞘病史者不宜应用。
IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）：建议用于TNF拮抗剂治疗失败后的患者，本药可以单独应用或与MTX联合应用。用法为100mg/d，皮下注射。
抗IL-6受体单克隆抗体：4~10mg/kg，每4周1次。
（2） 去B细胞治疗
利妥昔单抗：抗CD20单克隆抗体，常见的不良反应包括血小板减少、发热、皮疹、轻度低血压、无症状室性期前收缩。
B淋巴细胞刺激物：包括BAFF、TALL-1、THANK、TNFSF13B等。
（3） 抑制T细胞活化生物制剂CTLA4：建议用于DMARDs充分治疗后无效或TNF拮抗剂治疗失败后的患者。用法：10mg/kg静脉输注，每周1次。
5、 干细胞移植
自体干细胞移植可以改善关节症状、降低RF滴度，疗效通常可持续24个月，但有较多复发率。

对于病程早期、病情低度活动不伴有不良预后因素的患者建议应用包括羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶治疗。不论病程长短，如果病情活动且伴有不良预后因素，建议对于这一类有关节侵蚀可能的高危患者应早期接受甲氨蝶呤或来氟米特或联合2种及2种以上DMARDs药物。常用的联合治疗方案包括甲氨蝶呤与羟氯喹、甲氨蝶呤与来氟米特、甲氨蝶呤与柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤与柳氮磺吡啶与羟氯喹等。在执行中仍应全面评价和综合分析患者全身情况和病情，选择个体化治疗药物、治疗方案和药物剂量。