药物化学简答题.doc

一、药物的分类
中药或天然药物、化学药物、生物药物
二、药物化学的研究内容
1.基于生物学科研究揭示的潜在药物作用靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物分子； 
2.研究化学药物的制备原理、合成路线极其稳定性； 
3.研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；
4.研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系）； 
5.寻找，发现新药，设计合成新药。
三、描述新药研究与开发的主要过程
一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段。
1、药物研究阶段
新药发现通常分为四个阶段――靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
（1）靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。
（2）靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
（3）先导化合物发现：①从天然产物得到先导化物②以现有药物作用作为先导化合物③用活性内源性物质作先导化合物④利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物⑤利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物。
（4）先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性。①生物电子等排替换②前药设计③软药设计。
2、药物开发阶段
（1）前期开发：药物制备工艺和剂型工艺研究、临床前的药理、药效学研究、亚急性毒性研究、长期毒性研究、特殊毒理学研究、“三致”（致癌，致畸，致突变）试验研究、有选择的I期临床研究、早期的II期临床研究、IND申请。
（2）后期开发：长期稳定性研究、最终剂型的确立、后期的II期临床研究、III期临床研究、新药报批资料整理、新药申报和评价、新药上市后的再评价。
四、药物质量的含义
药品质量是指能满足规定要求和需要的特征总和。主要考虑药物的疗效和毒副作用（即有效性和安全性），还有药物的纯度（含量和杂质）。
五、何谓药代动力学时相和药效学时相？
药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。（药代动力学研究内容。）
药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。（药理学或毒理学研究内容。）
六、代谢？药物代谢的特点

代谢是生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称。药物代谢是研究药物在生物体内的吸收、分布、生物转化和排泄等过程的特点和规律的一门科学，即药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化。药物代谢反应类型药物代谢常分二个阶段进行。第一阶段通常是氧化、还原和水解反应；第二阶段是结合反应。
七、何为受体？受体的特征是什么？解释激动作用与拮抗作用
受体是一类存在于胞膜或胞内的，能与细胞外专一信号分子结合进而激活细胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应的特殊蛋白质。
特征：受体与配体结合的特异性、高度的亲和力、配体与受体结合的饱和性、有效性。
激动作用是能激活受体，对相应的受体有较强的亲和力和内在活性。
拮抗作用能阻断受体活性，有较强的亲和力而无内在活性。
八、生物靶点的类型有哪些？
包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。
九、受体与药物相互作用的化学本质？
药物与受体相互作用是通过可逆性化学键结合，其结合类型有范德华键、氢键、离子键和共价键的形式。
十、理化性质如何影响药物的药效？
药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
1. 溶解度和分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水。易溶于脂的物质在机体内呈现亲脂性或疏水性，而易溶于水的现象称为亲水性。
2. 解离度：药物的解离常数（pKa）可以决定药物在胃和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。对酸性药物，环境pH越小（酸性越强），则未解离药物浓度就越大；对碱性药物，环境pH越大（碱性越强），则未解离药物浓度就越大。
3. 药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。
十一、为何某些药物的lgP 值随着pH改变而变化，而另一些不变？
随ph改变的是离子型药物，ph改变影响了药物；离子-分子状态，导致了lgP改变。
十二、脂水分配比的含义是什么？
为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值，通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co，在水相的浓度Cw.P=Co/Cw
十三、何为药物的解离度？
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型，脂不溶）或非解离的形式（分子型，脂溶）同时存在于体液中。药物达到解离平衡时，已解离的量和原有数量之比。用希腊字母α来表示。
十四、水杨酸 pKa=3.0, 请计算其在血液(pH=7), 胃液（pH=2） 和肠（pH=6）中的分子型和离子型所占的百分比。
pKa= pH-lgc离子/c分子
十五、研究药物的代谢有何意义？

药物的作用、副作用、毒性、给药剂量、给药方式、药物作用的时间、药物的相互作用等对代谢具有重要的影响。对现有药物的合理使用有重大意义，在新药研发中有重要的指导作用。
十六、为什么在人体许多组织中含有高浓度的谷胱甘肽（5－10mmol/L)
因为谷胱甘肽是有解毒性质的，可以在人体内代谢那些有毒的中间体。
十七、何谓药效团和基本结构？
药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。
药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。药效特征元素主要分为七种，包括：氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。
十八、如何看待药物的电子云密度分布对药效的影响？
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀，有些区域的电子云密度较高，形成负电荷或部分负电荷；有些区域电子云密度比较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
十九、何谓手性药物？
有光学手性异构体的药物。
二十、如何看待手性异构体之间的药效差别？
1.一个药效好，一个有毒性2.两种药理药效无差别3.一个药效好，一个药效一般4.两个药理药效不一样。举例：沙利度胺和反应停，两种光学异构体，一种使反应停，一种致畸，一种会被水解，渗入胎盘，一种不会被水解。
R(-)-肾上腺素的血管收缩作用较S(+)-肾上腺素强45倍。因为，肾上腺素一类药物有三部分和受体形成三点结合：(1)氨基(2)苯环及二个酚羟基(3)侧链的醇羟基；（+)—肾上腺素只有两个基团能与受体结合，因而生理作用很弱。
二十一、何谓生物电子等排体？经典的电子等排体（1－4价）是如何替换的？
生物电子等排体：具有相似的物理及化学性质的基团、片段或分子产生大致相似的或相关的或相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或称非经典的电子等排体。
外层的价电子层要一样，某个物理或化学的特性有相似，可以分为疏水性和亲水性。经典的生物电子等排体从元素周期表中第四列起的任何一个元素的原子和一个或多个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其相邻的较高元素相似，互为电子等排体。包括，一价原子和基团（如-F，-OH，-NH2，-CH3，-Cl，-SH，-PH2，-Br，-I）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-、-S-、-NH-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
二十二、何谓前药设计、软药和硬药设计？
前药是将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用。

软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。设计成可以快速代谢的药物，以可预测和可控制的代谢途径生成无毒、无药理活性的代谢产物。
硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。设计一类在体内不能代谢或极少代谢的药物，避免生成有毒性的代谢产物，使其基本以原药的形式排出。
二十三、前药设计的目的和手段？
前药目的主要在于改善药物的吸收，提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化提高药物的选择性、延长药物作用时间、改善药物的溶解性。
二十四、何谓拼合原理？理解贝诺酯、舒他西林、β-内酰胺酶的设计理念。
拼合原理主要是指将两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。
贝诺酯水解后为阿司匹林和扑热息痛，共价偶联，协同效应好（毒副作用，药剂量可能下降），共同达到作用位点。
舒他西林是氨苄青霉素和青霉烷砜（β-内酰胺酶抑制剂）的亚甲基联接双酯前体药物。该化合物作为双前体药物，在吸收时发生水解，向体循环释放出等克分子量的氨苄青霉素和青霉烷砜而起联合的抗菌作用。
二十五、何为抗代谢原理？
设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相互作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的成分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞生长。
二十六、举例说明软药在药物设计中的应用
1.氯琥珀胆碱：早期曾用十烃季铵作肌肉松弛药，由于在体内难以代谢，作用维持时间太长，使手术后病人需长时间才能恢复肌肉功能。根据构效关系研究，两个N之间大约10个原子为好，将烷基用相同原子数的酯基替代得到氯琥珀胆碱，易被胆碱酯酶水解，成为易掌握的短作用时间的肌肉松弛药。临床静注用于气管内插管，静滴用于手术肌松。
2.醋酸氢化可的松：是肾上腺皮质激素，局部用药时，在3位酮基上引入3-螺四氢噻唑甲酸丁酯，是无活性的前药型软药。大部分药物集中结合在局部的炎症皮肤里，持续缓慢释放出活性成分，使活性与毒性得到分离。
二十七、试述先导化合物的主要来源及天然活性成分的主要种类。
从天然产物活性成分中发现先导化合物、通过分子生物学途径发现先导化合物、通过随机机遇发现先导化合物、从代谢产物中发现先导化合物、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现、从药物合成的中间体发现先导化合物、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物、通过其他方法得到先导化合物。
天然活性成分：矿物、植物、微生物、动物、海洋生物
二十八、试述定量构效关系的原理及二维定量构效关系的描述符和的种类
原理：定量构效关系是指选择一定的数学模式，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学

方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。
二维定量构效关系方法是将分子整体的结构性质作为参数，对分子生理活性进行回归分析，建立化学结构与生理活性相关性模型的一种药物设计方法，常见的二维定量构效关系方法有hansch方法、free-wilson方法、分子连接性方法等。活性、结构、疏水、电性、立体、几何、拓扑、理化性质、纯粹的结构参数。
二十九、药物化学：药物化学是研究用于疾病诊断、预防和治疗的药物的先导化合物的发现与优化、新药分子设计与化学合成，并将候选药物开发成上市新药的，由化学、药学、生物学、医学和计算机科学的各分支学科交叉融合的一门学科。
三十、阿糖腺苷水溶性小(0.5mg/mL), 不能制成注射剂。如何优化？
增加水溶性的前药-成磷酸酯钠盐，阿糖腺苷通过5-羟基形成分子内氢键，水溶性小(0.5mg/mL), 不能制成注射剂。其磷酸酯单钠盐的水溶解度、化学稳定性以及在体内的酶促释药速率都较理想，在pH6.8，室温下半衰期长达10年。磷酸酯单钠盐。
三十一、氯霉素味极苦如何克服？
氯霉素味极苦，分子中3-位羟基与棕榈酸成酯后，苦味消失为无味氯霉素。所用酸有一定的选择性，对脂肪酸酯而言，改善苦味的程度与脂肪酸碳链增长呈正相关。如氯洁霉素口服味苦，其短链的已酸酯和乙酸酯仍有苦味，而长链棕榈酸酯几乎无苦味。其原理是药物溶解于唾液即与味觉受体作用产生苦味，而成酯后，特别是脂溶性大的酯，药物的水溶性大大降低，在唾液中达不到与味觉受体作用的浓度，而成为无味物。

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