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药物化学期末整理 第十一章、组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药一、名词解释1、H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。2、H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。3、质子泵抑制剂：直接作用于分泌胃酸的最后通道的H+/K+-ATP酶，从而减少胃酸分泌。二、写出下列结构的名称及主要药理作用：1、氯苯那敏 2、西咪替丁 3、西替利嗪 4、雷尼替丁 5、法莫替丁 6、奥美拉唑三、合成题：1、雷尼替丁（有要求） 2、奥美拉唑四、简答题：1、简述经典的H1受体拮抗剂的构效关系答：经典的H 1 受体拮抗剂结构类似，可用以下通式表示： Ar 1 (Ar 2 )X-C-C-NR 1 R 2 Ar 1 为苯环、杂环或取代杂环，Ar 2 为另一个芳环或芳甲基，Ar 1 和Ar 2 可桥连成三环 类化合物。Ar 1 和Ar 2 的亲脂性及它们的空间排列与活性相关。 NR 1 R 2 一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基。 X 是sp2 或sp3 杂化的碳原子，氮或连氧的sp3 碳原子与二碳短链相接，形成连接部分。(4) 叔胺与芳环中心的距离一般为50-60nm。 (5) 已知很多药物光学和几何异构体抗组胺活性不同，但看不出准确的立体化学依赖关系。2、简述H2受体拮抗剂的构效关系（1）碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂。咪唑环上的甲基取代都会增强活性。呋喃环取代基和侧链位置以2，5位取代最佳。噻唑环的甲基取代导致活性下降。（2）位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统结构。（3）这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为4个原子。 第十二章、作用于肾上腺素能受体的药物一、名词解释：1、肾上腺素能激动剂：是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，且其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺。2、肾上腺素能拮抗剂：是一类能与肾上腺素能受体结合，而无或极少内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用的药物。3、自动氧化：具有儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动剂都有两个邻位酚羟基，苯环上电子密度高，极易自动氧化成邻醌，进而环合、聚合而呈色。二、结构、名称、药理作用1、去甲肾上腺素 2、肾上腺素 3、多巴胺 4、异丙肾上腺素 5、沙丁胺醇 6、麻黄碱 7、普萘洛尔三、简答题：1、简述苯乙胺类肾上腺素能激动剂的构效关系答： 具有苯乙胺的母体结构。 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，3，4-二羟基化合物比含一个羟基的化合 物活性大。 (3)侧链的 羟基是与受体复合时形成氢键的有利条件。 羟基相连碳原子的立体构型与活性有关，R 构型具有较大的活性。 侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。在一定 范围内，取代基愈大，对 受体选择性也愈大；相对地对 受体的亲和力愈小。但氨基上 必须保留一个氢未被取代。 在乙醇胺侧链的 碳原子上引入甲基，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代 谢脱氨，故有时可延长作用时间。 2、简述儿茶酚胺类拟肾上腺素药的化学不稳定性答：以去甲肾上腺素为例，去甲肾上腺素分子结构中具有儿茶酚胺结构，遇光或空气易被氧化变质生成红色色素，并可进一步聚合成棕色多聚体。在酸性介质中，酚羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子而还原性减弱；在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快；金属离子可催化该氧化反应；温度高，氧化速度快，应避光保存及避免与空气接触。在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液呈红色。去甲肾上腺素水溶液室温放置后可发生消旋化而降低效价，在加热或酸性（pH 4）条件下，消旋速度更快。3、简述肾上腺素的化学不稳定性本品为白色或类白色结晶性粉末，在水中极微溶解，乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油中不溶；无机强酸或强碱溶液中易溶，氨溶液或碳酸钠溶液中不溶，饱和水溶液显弱碱性反应。在中性或碱性水溶液中不稳定，遇碱性肠液能分解，故口服无效。与空气或日光接触易氧化成醌，进而聚合成棕色多聚体而失效。本品水溶液加热或室温放置后可发生消旋化而降低效用。尤其在酸性pH单取代双取代（无活性）（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。2、简述磺胺类药物的作用机制答：磺胺类药物的作用机制有许多学说，其中Wood-Fields 学说为大家所公认，且为以后的 实验所证实。 W-F 学说认为在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以占据二氢叶酸结构中 PABA 的位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成，致使细菌的生长、繁殖受到阻 碍。PABA 是微生物合成二氢叶酸的重要原料。二氢喋啶焦磷酸酯与 PABA 及谷氨酸或二氢喋啶焦磷酸酯与对-氨基苯甲酰谷氨酰胺，在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，二氢叶酸经二氢叶酸还原酶的作用还原为四氢叶酸，进一步合成为辅酶F。辅酶F 为DNA 合成中所必须的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一碳单位。因此，磺胺类药物与 PABA 竞争性拮抗的结果使微生物的DNA、RNA 及蛋白质的合成受到干扰，影响了细菌的生长繁殖。3、试述磺胺类药物与甲氧苄啶配伍的理论依据答：从作用机制上讲，磺胺药物是与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成受到干扰，由此影响细菌生长繁殖，而TMP 对二氢叶酸还原酶可逆性抑制，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物繁殖。当二者合用时，可对细菌的辅酶F 的合成形成双重阻断，得到更好的抑菌作用。4、简述喹诺酮类药物的构效关系（1）在喹诺酮类的1位引入乙基或环丙基，不但增强了抗菌活性，而且扩大了抗菌谱。（2）2位引入取代基，其活性减弱或消失。（3）3位的羧基和4位的酮基是喹诺酮类与DNA回旋酶结合必不可少的。（4）5位氨基取代可使活性增强。（5）6位引入氟原子可导致抗菌活性增强。（6）7位上引入各种取代基杂环均使活性增强，以哌嗪基团为佳。（7）8位氟代或氯代衍生物有更好的口服吸收，体内活性更强。四、合成：1、磺胺甲噁唑 2、乙胺丁醇 3、异烟肼 4、克霉唑 第十八章、抗病毒药和抗艾滋病药一、结构、名称、药理作用1、金刚烷 2、阿昔洛韦 3、利巴韦林 4、金刚烷胺二、合成题：1、阿昔洛韦 2、利巴韦林三、简答题1、抗艾滋病毒药物根据作用方式主要有哪几类？各类又有哪些结构类型？举例说明（1）逆转录酶抑制剂 核苷类：AZT 非核苷类：奈韦拉平（3）HIV蛋白酶抑制剂 肽类抑制剂：AG1002 拟肽类抑制剂：沙奎那韦 非肽类抑制剂：奈非那韦 第十九章、抗生素一、名词解释：1、抗生素：是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞具有强有力杀灭、抑制或其他药理作用的药物。二、结构、名称、药理作用1、氨苄西林 2、头孢氨苄三、合成题：1、氨苄西林 2、头孢氨苄 3、舒巴坦 4、氯霉素四、简答题：1、青霉素为什么不能口服，并且易形成耐药性由于胃酸的酸性很强，在此条件下可导致侧链酰胺键的水解和-内酰胺环开环，而使青霉素失活，故青霉素G不能口服，需肌内肌注。耐药性的原因：（1）失活酶（尤其是内酰胺酶），使-内酰胺环开环降解，失去活性。（2）作用靶部位(PBPs)的修饰，降低青霉素对PBPs的亲和力。（3）细胞膜通透性的降低，减少细胞膜对药物的摄取量。（4）细菌增强外排。2、影响青霉素稳定性有哪些外来因素？答：（1）碱或酶使 -内酰胺环破裂，分解为青霉酸。 （2）醇与胺对青霉素的作用与碱相似，先生成相应的青霉酸酯或青霉酰胺。 （3）在酸性条件下，青霉素发生的反应较复杂，随着pH 不同而不同。在稀酸溶液中， 因电子转移引起重排，转变成青霉二酸；遇强的矿酸或氯化高汞，分子裂解，生成青霉胺和 青霉醛酸。 （4）某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。3、将青霉素结构进行如何改造后分别得到耐酸、耐酶和广谱青霉素？答：（1）6-位酰胺基上引入吸电子基，可降低羰基上氧原子的电子密度，阻碍了青霉素的电 子转移，对酸稳定。 （2）6-位酰胺基上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，对酶稳定。 （3）6-位酰胺基上引入极性亲水性基团，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。 4、头孢菌素类药物为何比青霉素稳定？头孢菌素四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-C的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比青霉素更稳定。5、简述四环素类抗生素的不稳定的主要原因是什么。（1）在酸性条件下，C 6 上的醇羟基和C 5 上的氢发生反式消去反应，脱水为脱水物，使活性减弱或完全消失；（2）在碱性条件下，C 环破环生成内酯结构；（3）在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，磷酸根、醋酸根加速此反应 （4）环素和金属离子的反应：分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子螯合，形成有色络合物。6、半合成青霉素的侧链与6-PAP缩合的方法有哪些？（1）酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性（pH=6.57.0）条件下进行反应。（2）酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。（3）DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，常以DCC作为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点，但成本高。（4）固相酶法：用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题。7、半合成头孢菌素类母核的制备有哪些方法？答：头孢菌素主要在以下四个位置进行改造：7-酰胺基部分；7-氢原子；环中的硫原子；3- 位取代基。 利用头孢菌素C 等为原料，在相应条件下，生成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-ADCA， 这是半合成头孢菌素的主要中间体。它与相应侧链酸酐或侧链酰氯进行缩合，即可制得各种 半合成头孢菌素。8、青霉素、头孢菌素和头霉素等典型-内酰胺类抗生素共有的结构特征有哪些？答：典型的 -内酰胺类抗生素共有的结构特征有： （1）具有一个四元的-内酰胺环（2）在C6或C7联有酰胺侧链（3）C3或C4有一个游离的羧基（4）母核的两个环系不在同一平面，分别在C5-N4和C6-N5轴折合，形成半开的书本（5）母核上取代基的构型，青霉素类C5、C6的氢和C3的羧基都是-型（6）C6的酰胺侧链为-型，头孢菌素和头霉素类C6、C7的氢或甲氧基为-型，酰胺侧链为-型，绝对构型分别为3S，5R，6R，7R。9、异烟肼在制备中易引入什么杂质？应如何检查？ 答：异烟肼在制备中由于发生副反应，生成一些不溶性副产品，应作澄明度检查；此外因反 应不完全，产物中可能引入游离肼，肼与对二甲氨基苯甲醛反应，生成腙，显黄色，用 作检查。 10、简述异烟肼的不稳定性。配制注射液应注意什么？ 答：本品酰肼结构不稳定，在酸或碱存在下，均可水解成烟酰胺和肼，游离的肼的存在使毒 性增加，变质后异烟肼不可再供药用。光、金属离子、温度、pH 等影响水解速度。注射用 的异烟肼应配成粉针，在100灭菌30min，使用前再配成水溶液，并用盐酸调p H5-6。微量的金属离子的存在，可使本品水溶液变色，分解产生异烟酸等，故配制本注射液时，应避 免与金属容器接触。11、36 链霉素属于哪一类抗生素？其在酸性和碱性条件下的水解产物有哪些？ 答：（1）链霉素属氨基糖甙类抗生素。 （2）在酸性条件下水解成一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺，链霉双糖胺进一步水解得 链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。 （3）在碱性条件下水解，也可的得到链霉胍、链霉糖和 N-甲基葡萄糖胺，但进一步链 霉糖重排为麦芽酚。 第二十章、抗肿瘤药一、名词解释1、烷化剂: 也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。二、结构、名称、药理作用1、环磷酰胺 2、5-氟尿嘧啶 3、噻替哌 4、卡莫司汀 5、顺铂三、合成1、环磷酰胺 2、卡莫司汀 3、顺铂四、简答题：1、抗肿瘤药物主要分哪几类？每类各举一例（1）直接作用于DNA的药物：环磷酰胺（2）干扰DNA合成的药物：氟尿嘧啶（3）抗有丝分裂的药物：紫杉醇（4）基于肿瘤信号传导机制的药物：甲磺酸伊马替尼2、简述环磷酰胺对肿瘤细胞的选择性作用机制答：本品是潜效的前体药物，先经肝脏活化为 4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在。两者在正常细胞内均可经酶促反应转化为无毒的代谢产物，故对正常细胞几无影响； 而在肿瘤细胞中缺乏正常细胞所具有的酶，不能进行上述去毒转化，而代谢产物性质不稳定， 分解成对肿瘤细胞呈强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛，故本品的高度选择性是借助于正常细胞 中的酶促去毒作用而实现的。3、为什么在同类嘧啶衍生物中氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最强？答：由于氟原子半径与氢原子的半径接近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之 C-F 键稳定，在代谢过程中不易分解，故氟原子不影响含氟药物与肿瘤细胞受体的相互作用，能在分子水平上代替正常代谢物，它一旦掺入生物过程，即可导致致死合成。因此，在卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最强。4、根据相应的代谢物，抗代谢物氟尿嘧啶、6-硫基嘌呤和氨甲喋呤在结构设计中做了哪些改造？答：根据肿瘤细胞最需要的代谢物，抗代谢物的设计集中在嘧啶类、嘌呤类和叶酸类。 （1）氟尿嘧啶以氟原子取代尿嘧啶的5 位氢。 （2）6-巯基嘌呤以巯基取代次黄嘌呤的6 位羟基。 （3）甲氨喋呤则以氨基取代叶酸的4 位羟基，并在叶酸10 位氮上增加一甲基。 以上结构的改造都成功地应用了生物电子等排原理。5、抗肿瘤药物氟尿嘧啶采用什么原理设计得到？根据电子等排概念，以卤原子代替尿嘧啶中氢原子，合成得尿嘧啶卤代衍生物，其中氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。 6、对氮芥类药物通过何种途径进行化学修饰可提高其选择性和疗效并降低毒性？ 答：途径之一：将氮芥引入芳香核、甾体和核苷酸的碱基分子中，使之带有不同的载体，从 而具有不同的选择性和疗效，降低了毒性。途径之二：运用前药原理来设计新药。 第二十二章、非甾体抗炎药一、结构、名称、药理作用1、扑热息痛 2、阿司匹林 3、贝诺酯 4、布洛芬 5、吲哚美辛二、合成题：1、阿司匹林 2、布洛芬 3、扑热息痛 三、简答题1、非甾体抗炎药按化学结构可分为哪几类？每类列举以代表药。答；非甾体抗炎药（NSAIDs）按化学结构可分为：水杨酸类（如阿司匹林）；吡唑酮类：包括5-吡唑酮类（如安乃近）和3,5-吡唑二酮类（如羟布宗）；芳基烷酸类：包括芳基乙酸类（如吲哚美辛）和芳基丙酸类（如布洛芬）；邻氨基苯甲酸类（如甲芬那酸）；1,2-苯并噻嗪类（如吡罗昔康）；其他类（如罗非昔布）。（其主要作用机制是：抑制花生四烯酸代谢过程的环氧合酶和脂氧合酶，使前列腺素、白三烯生物合成受阻， 起到抗炎、解热、镇痛作用。）2、阿司匹林的作用机理镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛的可能性；消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于该品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关；抗风湿作用：该品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶，从而防止TXA2的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。3、非甾体抗炎药长期使用时会引起胃肠道出血，为什么？答：非甾体抗炎药（NSAIDs）的主要毒副作用为胃肠道毒副反应。由于传统的NSAIDs大多数缺乏选择性，给药后既抑制COX-2，阻止炎症部位的前列腺素（PGs）合成，产生抗炎、镇痛作用，也抑制了COX-1，导致对胃肠黏膜具有保护作用的PGs的生成量减少，所以患者长时间服用NSAIDs往往会出现胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等严重毒副作用。4、由于口服乙酰水杨酸对胃肠道有刺激作用，对它进行了哪些化学修饰？ 答：进行了成盐、酰胺、或酯的化学修饰，如在临床上应用的有阿司匹林铝、乙氧苯酰胺和 贝诺酯。 （1）阿司匹林铝解热镇痛作用与阿司匹林相似，但对胃肠道刺激性较小。 （2）乙氧苯酰胺解热作用比阿司匹林强。 （3）贝诺酯是阿司匹林与对-乙酰氨基苯酚形成的酯，系采用前药原理对阿司匹林进行结构改造得到，该药对胃刺激性小，毒性小，解热镇痛效果好，作用时间长，特别适用于儿童。 第二十三章、维生素一、名词解释：1、维生素原：指一些本身不具有维生素活性，在人体内能转化成维生素的天然物质，如胡萝卜素可转化为维生素A，麦角甾醇可转化为维生素D2。2、活性维生素：一些维生素在人体内通过代谢活化或转化为活化型而发挥生物活性。这些活化型维生素被称为活性维生素。 3、维生素缺乏症：在正常饮食情况下，人们一般不会缺乏维生素；但在不均衡的饮食中，或处于某些疾病、怀孕等情况下，体内因缺乏维生素而产生某些疾病症状，这些因缺乏维生素而导致的病症被称为维生素缺乏症，需要补充维生素或用维生素类药物进行治疗。4、辅酶：指某些酶催化作用所必需的非蛋白小分子有机物质，许多辅酶是维生素的衍生物。 二、结构、名称、和药理作用1、维生素A 2、维生素C三、合成：1、维生素C 双发酵法（书519）补充：1、简述利血平结构的稳定性和储存条件（1）利血平在光和热的影响下，3-H发生差向异构化，生成无效的3-异利血平。（2）在酸或碱性条件下，可发生水解，碱性水解生成利血平酸。（3）在光和氧的作用下发生氧化。先生成3,4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光。进一步氧化生成3,4,5,6-四去氢利血平，有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以应避光保存。2、由于口服乙酰水杨酸对胃肠道有刺激作用，对它进行了哪些化学修饰？答：进行了成盐、酰胺、或酯的化学修饰，如在临床上应用的有阿司匹林铝、乙氧苯酰胺和 贝诺酯。 （1）阿司匹林铝解热镇痛作用与阿司匹林相似，但对胃肠道刺激性较小。 （2）乙氧苯酰胺解热作用比阿司匹林强。 （3）贝诺酯是阿司匹林与对-乙酰氨基苯酚形成的酯，系采用前药原理对阿司匹林进行结构改造得到，该药对胃刺激性小，毒性小，解热镇痛效果好，作用时间长，特别适用于儿童。 3、简述甲基多巴结构的稳定性及制剂注意事项及贮存条件。 答：甲基多巴由于分子中有二个邻酚羟基，易氧化变色，尤其在碱性溶液中更易氧化，因此， 制剂中常加入亚硫酸氢钠或维生素C 等抗氧剂以增加稳定性，同时应避光保存。 1、盐酸可乐定的结构、性质、合成2、卡托普利的结构、合成3、氯沙坦的结构4、磷酸奥塞米韦（达菲）的结构等 书370 （注：专业文档是经验性极强的领域，无法思考和涵盖全面，素材和资料部分来自网络，供参考。可复制、编制，期待你的好评与关注）