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金属离子掺杂的硅磷酸钙陶瓷在骨修复领域的研究进展李欣睿 孟维艳*吉林大学口腔医院口腔种植中心 吉林 长春 1 3 0 0 0 0 摘要 因牙周疾病、肿瘤、外伤、先天畸形所致的口腔硬组织缺损给口腔功能重建带来极大困难。硅磷酸钙C a5(P O4)2S i O4,简称C P S 生物陶瓷因其良好的生物相容性、可降解性、骨传导性和骨诱导性,成为新一代骨缺损修复材料的研究热点。天然人体矿化组织中含有C u2+、F e3+、Z n2+、M g2+、S r2+等多种金属离子,具有其独特的生物特性,将这些金属离子加入到硅磷酸钙中对于材料改性有着巨大的潜力。本文概述了目前针对硅磷酸钙性能的研究进展,重点介绍了离子掺杂对生物陶瓷理化性质的影响及金属离子在抗菌、促进成骨和新血管生成等方面的作用及其可能机制,并对硅磷酸钙类材料今后的发展方向做一展望。关键词 硅磷酸钙;离子掺杂;生物陶瓷;骨组织修复 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 17 6 5 1(2 0 2 3)1 00 8 7 10 4d o i 1 0.1 3 7 0 1/j.c n k i.k q y x y j.2 0 2 3.1 0.0 0 4R e s e a r c h P r o g r e s s o f M e t a l I o n D o p e d S i l i c o c a r n o t i t e B i o c e r a m i c s i n F i e l d o f B o n e R e p a i r.L I X i n r u i,MENG W e i y-a n*.D e p a r t m e n t o f I mp l a n t o l o g y,H o s p i t a l o f S t o m a t o l o g y,J i l i n U n i v e r s i t y,C h a n g c h u n 1 3 0 0 0 0,C h i n a.A b s t r a c t O r a l h a r d t i s s u e d e f e c t s c a u s e d b y p e r i o d o n t a l d i s e a s e s,t u m o r s,t r a u m a,a n d c o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n s b r i n g g r e a t d i f f i c u l t i e s t o t h e r e c o n s t r u c t i o n o f o r a l f u n c t i o n.S i l i c o c a r n o t i t e C a5(P O4)2S i O4,C P S b i o c e r a m i c s h a v e b e c o m e t h e r e s e a r c h h o t s p o t o f n e w g e n e r a t i o n o f b o n e d e f e c t s r e s t o r a t i o n m a t e r i a l s d u e t o t h e i r g o o d b i o c o m-p a t i b i l i t y,d e g r a d a b i l i t y,o s t e o c o n d u c t i v i t y,a n d b o n e c o n d u c t i v i t y.N a t u r a l h u m a n m i n e r a l i z e d t i s s u e s c o n t a i n v a r i-o u s m e t a l i o n s s u c h a s C u2+,F e3+,Z n2+,M g2+,S r2+,e t c,w h i c h h a v e t h e i r u n i q u e b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s,a n d t h e i n c o r p o r a t i o n o f t h e s e m e t a l i o n s i n t o s i l i c o c a r n o t i t e h a s g r e a t p o t e n t i a l f o r m a t e r i a l m o d i f i c a t i o n.T h i s p a p e r o u t l i n e s t h e c u r r e n t i n v e s t i g a t i o n s o f s i l i c o c a r n o t i t e b i o c e r a m i c s,f o c u s i n g o n t h e e f f e c t s o f i o n d o p i n g o n t h e p h y s i c o c h e m i c a l p r o p e r t i e s o f b i o c e r a m i c s,t h e r o l e o f m e t a l i o n s i n a n t i b i o s i s a n d p r o m o t i n g o s t e o g e n e s i s a n d n e o a n g i o g e n e s i s,a n d t h e i r p o s s i b l e m e c h a n i s m s,a n d p r o v i d e s a n o u t l o o k o n t h e f u t u r e d e v e l o p m e n t o f s i l i c o c a r n o t i t e-b a s e d m a t e r i a l s.K e y w o r d s s i l i c o c a r n o t i t e;i o n d o p i n g;b i o c e r a m i c s;b o n e t i s s u e r e p a i r 近年来,牙周骨缺损的重建仍然是口腔领域亟待解决的临床难题,科学家们一直在寻找一种理想的骨缺损修复材料,在牙周疾病、肿瘤切除、骨折及拔牙后作为骨与骨替代材料来恢复人体的硬组织1。硅磷酸钙生物陶瓷由于其出色的降解能力、良好的生物相容和骨传导性,近年来成为新一代医疗植入材料的研究热点2。但由于硅磷酸钙机械强度不足,促进成骨及新血管生成的能力弱,在临床应用上还面临着许多问题与挑战。天然骨骼含有的C u2+、F e3+、Z n2+、M g2+、S r2+等多种微量金属离子,具有刺激成骨细胞基因的表达和促进血管生成等多种生物活性3。科学家们应用仿生学原理向含硅磷基金项目 吉林省科技厅项目(编号:2 0 2 0 0 4 0 4 1 0 8 Y Y)吉林省科技厅项目(编号:Y D Z J 2 0 2 2 0 1 Z Y T S 2 4 4)作者简介 李欣睿(1 9 9 9),女,内蒙古包头人,硕士在读,研究方向:口腔种植学。*通信作者 孟维艳,E-m a i l:m e n g w y j l u.e d u.c n酸钙中加入了各种微量元素,本文概述了目前研究者针对硅磷酸钙性能的探究,回顾了各种金属离子作为硅磷酸钙生物陶瓷材料添加剂的最新研究进展,并深入探讨了这些下一代生物材料促进成骨和新血管生成及抗菌的功能,综述其在研究进展中的特点和问题,为其未来应用提供研究方向。1 硅磷酸钙生物材料 硅磷酸钙C a5(P O4)2S i O4,简称C P S 是一种新型含硅的磷酸钙类骨修复材料,其C a/(S i+P)为1.6 7,与羟基磷灰石(h y d r o x y a p a t i t e,HA)的 钙 磷 比 相 同,一 般 公 式 为C a1 0(P O4)6-x(S i O4)x(OH)2-x x,其中x从x=0(HA)到x=2(C P S)变化4。C P S的晶体结构与HA的六方结构有一定的相似性,且具有相同的单位体积重量5,其中S i O44-取代三分之一P O43-的位置并移除了OH-。目前纯C P S主要的合成方法包括溶胶凝胶法、化学沉淀法和固态反应法等6。研究表明,C P S拥有比HA更好的磷灰石形成能力和生物降解性7,能够明显促进骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化相关基因的表达2。植入实验发现,由于S i的加入,178 口腔医学研究2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 0期C P S支架具有较好的体内降解能力,同时C a、P组分的降解可为新骨的生长提供C a、P的来源从而加速骨再生过程8。W e s t e r n b l o t结果与蛋白质组学分析结果显示,免疫学相关蛋白 胰 岛 素 样 生 长 因 子(i n s u l i n-l i k e g r o w t h f a c t o r I,I G F 1)、软骨粘附素(c h o n d r o a d h e r i n,CHA D)、胶原蛋白 1()链c o l l a g e n a l p h a-1()c h a i n,C O L 2 A 1 和血小板反应蛋白4(t h r o m b o s p o n d i n-4,THB S 4)在C P S上展现出优秀的吸附能力,而成骨细胞在C P S生物陶瓷上也表现出比在HA上更 好 的 扩 散 和 生 长,进 而 加 速 骨 再 生 过 程6。在S p r a g u e-D a w l e y大鼠体内,C P S陶瓷表现出比HA更好的成骨活性和骨传导性9。因此,C P S有望成为一种具有良好生物活性的骨缺损修复材料。然而C P S粉末烧结性能较差,导致机械强度较低,化学稳定性较差,限制了其临床应用。前期研究结果表明,C P S陶瓷在1 4 0 0 下无压烧结2 h后,弯曲强度只有3 6 MP a,即使在热压后也只有6 0.4 MP a1 0。为了优化C P S力学性能、骨修复活性及抗菌性能,通过离子掺杂对C P S进行改性,可克服单一C P S作为骨组织替代材料所存在的不足。2 金属离子掺杂的硅磷酸钙生物陶瓷 人体骨骼中含有多种微量元素如铜、铁、锌、锶、镁等,他们在骨骼的形成、生长和修复中发挥着重要作用。C P S的晶体结构允许掺杂一些离子,研究者们在模拟生物矿化的基础上选择性地掺入金属离子,从而改进C P S的各项性能。2.1 铜与硅磷酸钙 铜(C u)是人体必需的微量元素,可以促进骨骼、血管和皮肤中胶原蛋白的形成1 1。体外研究表明,C u2+通过刺激缺氧诱导因子-1(h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r 1,H I F-1)和 血 管 内 皮 生 长 因 子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)的表达从而促进血管生成1 2。所以,在骨缺损材料中适量地引入C u2+是目前的一种研究思路。C P S中添加C u O不仅可以提高C P S的机械强度和抗菌性能,而且在体外细胞模型和大鼠模型中都能促进C P S的成骨和血管生成。X u等1 3使用溶胶凝胶法合成了不同C u O浓度的C u-C P S,结果表明,C u O能显著促进C P S生物陶瓷的液相烧结致密化过程,提高陶瓷的机械强度,当C u O质量分数为3.0%时,C P S的抗压强度从2 9.2 MP a提高到6 3.4 MP a。此外,C u-C P S生物陶瓷通过破坏细胞膜的完整性,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌株表现出优异的体外抗菌性能。Wu等1 4将不同浓度梯度C u-C P S植入大鼠股骨缺损模型中,可以观察到新形成的骨小梁在骨髓腔的规则分布。骨小梁的形状和密度在1.0 w t%C u-C P S组最好,且没有细 胞 毒 性。结 果 表 明,C u和S i的 协 同 作 用 促 进 了C u-C P S支架降解过程中的骨再生和血管再生。2.2 铁与硅磷酸钙 铁(F e)是人类生命必需的微量元素之一。F e可以影响胶原蛋白的合成和代谢,而异常的F e浓度可以影响成骨细胞的活性并导致异常的骨代谢1 5。因此,F e离子掺杂在生物活性材料上的研究也越来越多。在C P S中加入F e3+可以明显改善陶瓷烧结性能,D e n g等5采用机械混合法合成的F e-C P S生物陶瓷在较低的温度下实现 了 致 密 化,增 强 了C P S的 抗 折 强 度,特 别 是 在1 2 5 0、1.5%F e2O3的F e-C P S生物陶瓷具有最高的抗弯强度,达到9 1.9 MP a,比纯C P S陶瓷高两倍以上。F e-C P S生物陶瓷在模拟体液中仍表现出良好的磷灰石形成能力,不仅具有良好的生物相容性和成骨活性,还可促进细胞粘附增殖。Z h a n g等1 6通过建立颅骨缺损模型发现添加F e2O3后1 2周 时F e-C P S支 架 的 新 骨 形 成 率 从9.4 2%提 高 到4 3.7 6%,同时发现F e-C P S粘附相关蛋白含量和成骨相关基因表达增加,合成更多的胶原从而促进新骨形成。2.3 锶与硅磷酸钙 锶(S t r o n t i u m,S r)是骨组织的必需微量元素之一,被吸收的锶9 9%都沉积在骨中,特别是在代谢率高的部位1 7。在S r2+的影响下,人成骨细胞表达更多的骨保护素(o s t e o p r o t e g e r i n,O P G),抑制破骨细胞生长并降低了核因子配体受体激活剂(r e c e p t o r a c t i v a t o r o f n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B l i g a n d,R ANK L)的表达1 8。因此,在骨修复材料中加入S r是目前的研究热点。S r-C P S在体外表现出与锶离子浓度呈剂量依赖性的良好降解性以及促成骨和抗破骨作用。Z e n g等1 9使用去卵巢大鼠的颅骨缺损模型模拟含S r生物陶瓷在骨质疏松动物体内的降解评估骨形成。添加S r离子加速了C P S的降解,随着S r含量的增加,降解率单向增加,S r-1 0%组显示出骨形成和降解速率的完美匹配。同时S r-C P S组中发现了更多的碱性磷酸酶(a l k a l i n e p h o s p h a t a s e,A L P)或R u n t转录相关因子(R u n t-r e l a t e d t r a n s c r i p t i o n f a c t o r 2,RUN X-2)阳性细胞,陶瓷提取物通过上调W n t/-c a t e n i n信号通路促进成骨,并通过下调N F-B信号通路抑制破骨细胞生成。2.4 镁与硅磷酸钙 镁(M g)是人体中第4丰富的阳离子。已经证实M g通过促进间充质干细胞和成骨细胞增殖分化、抑制骨吸收而起到促进成骨的作用2 0。另一方面,掺镁材料还 可 以 通 过 促 进H I F-1 的 产 生,促 进 人 内 皮 细 胞 中V E G F的表达或上调免疫反应增强血管生成2 1。掺入M g O的M g-C P S生物陶瓷可作为一种新型的骨科生物材料,在成骨和血管生成方面具有巨大的潜力。P a r-r a等2 2使用固态烧结法将S i与M g加入到磷灰石陶瓷中,发现新材料无细胞毒性,并可刺激人成骨细胞在其表面粘附增殖。W u等2 3提出,M g2+在体外的生物活性受镁离子浓度和碱性环境的双重效应调节。研究发现当M g O的掺入量在0 w t%1 0 w t%时,M g通过激活S m a d 2/3-R u n x 2途径促进MC 3 T 3-E 1细胞的成骨,并通过上调P I 3 K-AK T信号促进血管生成。在这种情况下,萃取物中镁离子浓度的提高补偿了碱性升高的不利因素,从而使M g-C P S生物陶瓷具有更高的生物活性。然而,当M g O掺入量增加到1 5 w t%时,镁离子浓度较高、碱性较强、钙磷硅比较低的环境将导致M g-C P S生物活性降低。结果表明,M g-C P S作为一种新型的生物材料在成骨和血管生成方面具有巨大的潜力,但如何平衡镁离子浓度和碱性环境是目前的一项难题,并且还需要进一步的体外和体内研究来确定其在骨修复和组织工程应用中的生物功效。278J o u r n a l o f O r a l S c i e n c e R e s e a r c h,O c t.2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 0 2.5 锌与硅磷酸钙 锌(Z n)是体内多种细胞活动所需的必备微量 元 素,它 与 骨 骼 的 生 长、发 育 和 保 持 健 康 密 切 相关2 4。同时,锌也通过氧化应激、蛋白质功能障碍和膜损伤发挥其抗菌能力2 5。正因为Z n有着以上优秀性质,可以将Z n用于骨修复材料当中,改善材料的生物特性。Z n-C P S的抗菌能力和成骨能力随着Z n O含量增加而提高,并且拥有良好的生物适应性和降解性。Z h a o等2 6通过蛋白质组学分析发现,Z n O可能激活P I 3 K-A k t信号通路以促进成骨。同时Z n O可以明显增强C P S的烧结性能,并提高其弯曲强度。在1 3 0 0 下烧结的含1 w t%Z n O的Z n-C P S生物陶瓷表现出最高的抗弯强度8 0.8 MP a2 7。而在一项将富含硅与锌元素的海底矿物质与磷酸钙生物陶瓷结合的研究中,S i l v a等2 8发现新合成的材料在成骨细胞中诱导了高水平的骨桥蛋白(o s t e o p o n t i n,O P N)表达。同时陶瓷提取物引起了强大的矿化反应及成骨基因表达,特别是整 合 素 结 合 唾 液 酸 蛋 白(i n t e g r i n-b i n d i n g s i a l o p r o t e i n,I B S P)和 骨 形 态 发 生 蛋 白(b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n,BMP-4)表明该材料具有骨修复潜力。2.6 银与硅磷酸钙 银(A g)是最常见的抗菌剂之一,具有广泛的抗菌活性。A g+能够渗透到肽聚糖层或细菌壁,损害细菌D NA和蛋白质2 9,导致细菌难以复制,最终引起细菌死亡。为了有效抑制细菌感染,研究人员开始尝试向生物陶瓷中加入A g以促进植入材料的更好愈合。L i m等3 0通过模拟手术感染环境和受感染的植入部位发现,与传统的HA相比,金黄色葡萄球菌和大肠杆菌对于添加了银、硅的HA附着力明显下降,而骨髓间充质干细胞(BM S C s)却能够优先附着。晶体结构中的银离子不断向A g、S i-HA陶瓷表面扩散,并与粘附的细菌相互作用,破坏细胞壁并诱导钾离子泄漏进而持续有效地杀灭细菌3 1。研究发现,在磷酸钙生物陶瓷中加入银会减少人间充质干细胞的成骨分化,而添加硅可以逆转这种情况。A l a m a r B l u eTM分析显示3 2,与HA相比,A g、S i-HA的细胞增殖更活跃,并广泛分布肌动蛋白细胞骨架,即使在污染的环境中,也可见球形磷酸钙沉积物的存在。同时成骨相关蛋白(型胶原和骨钙素)表达增加,表明A g、S i-HA上的骨分化增强。因此,在磷酸钙生物陶瓷中掺入银和硅赋予了HA抗菌性,同时促进了细胞的生物学性能,为赋予生物陶瓷更多的材料特性提供了思路。2.7 铈与硅磷酸钙 铈(C e)是稀土元素,同时存在C e3+和C e4+氧化态。氧化铈(C e O2)纳米颗粒具有促进骨质及血管生成的作用3 3,同时还可以发挥抗炎、抗菌、抗肿瘤及抗氧化等多种生物活性3 4,近年来引起了广泛关注。X u等3 5将C e O2纳米颗粒通过溶胶凝胶法加入到C P S中,发现C e以剂量依赖的方式促进了MC 3 T 3-E 1细胞的增殖和分化,增强了C P S的成骨和血管生成的特性。除了生物学方面的考虑,C e O2可以改变一些陶瓷的烧结行为。研究还发现,C e O2通过液相烧结机制改善了C P S的烧结性,同时C P S分解为C a3(P O4)1.9(S i O4)0.1,密度增加的同时降解性受到影响3 5。相比之下,共同加入的0.5 C e 0.5 C u-C P S增强了降解性和密度。铜离子还能协同增强C e离子的骨形成功效,使0.5 C e 0.5 C u-C P S具有骨修复能力和生物安全性。这表明生物陶瓷中的多相离子掺杂是一个非常复杂的过程。离子之间的相互作用是否能够致使生物陶瓷性能改变?离子是否存在先后作用顺序?多相离子掺杂生物陶瓷可能是未来骨缺损修复领域的研究热点。3 展望 理想的骨移植材料必须拥有多种生物学特性,如生物相容性、生物降解性、骨传导性和非免疫原性等,从而允许骨组织重塑和新骨形成。单一或者多种离子掺杂C P S生物陶瓷不仅能够弥补C P S自身的不足,还能够增强材料的机械强度、抗菌、促进成骨和血管生成等各种优点,有望在骨组织修复领域发挥更大的潜能。然而到目前为止,大部分研究始终局限于体外细胞实验和动物实验,并不能获得临床上的确切疗效及远期效果。同时离子掺杂是一个非常复杂的过程,过量的金属阳离子是否会对机体产生毒性,释放的粒子之间是否会因相互作用而影响骨组织的自我修复,以及能否应用仿生学原理获得最适合的剂量配比等,这些问题还亟待解决。未来可以更加深入地研究这些微量元素的作用机制,以达到深层次改性的目的。总之,虽然与天然骨材料仍然有一定程度的差距,但金属离子掺杂的C P S生物陶瓷在未来骨再生和修复领域必定会有深远的应用前景和发展潜能。参考文献1 L i S,X i e Q,M o A.A b i p h a s i c m a t e r i a l c o m b i n e d w i t h i n-j e c t a b l e p l a t e l e t-r i c h f i b r i n f o r t h e p o t e n t i a l r e g e n e r a t i o n o f o r a l s o f t a n d h a r d t i s s u e s J.J M a t e r S c i,2 0 2 2,5 7(1 6):7 9 2 3-7 9 4 0.2 S h a o Y,D e n g F,C h a n g Y,e t a l.S i l i c o c a r n o t i t e:N o v e l s i l i-c a t e b i o c e r a m i c w i t h o s t e o g e n i c p r o p e r t y f o r r e p a i r i n g r a t c r a-n i a l c r i t i c a l-s i z e d b o n e d e f e c t s J.F r o n t M a t e r,2 0 2 2,9:9 1 9 0 2 9.3 H u r l e K,O l i v e i r a J M,R e i s R L,e t a l.I o n-d o p e d b r u s h i t e c e m e n t s f o r b o n e r e g e n e r a t i o n J.A c t a B i o m a t e r i a l i a,2 0 2 1,1 2 3:5 1-7 1.4 A n d r e e v A S,B u l i n a NV,C h a i k i n a MV,e t a l.S o l i d-s t a t e NMR a n d c o m p u t a t i o n a l i n s i g h t s i n t o t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f s i l i c o c a r n o t i t e-b a s e d b i o c e r a m i c m a t e r i a l s s y n t h e s i z e d m e c h a-n o c h e m i c a l l y J.S o l i d S t a t e N u c l M a g n R e s o n,2 0 1 7,8 4:1 5 1-1 5 7.5 D e n g F,R a o J,N i n g C.F e r r i c o x i d e:A f a v o r a b l e a d d i t i v e t o b a l a n c e m e c h a n i c a l s t r e n g t h a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t y o f s i l i c o c-a r n o t i t e b i o c e r a m i c J.J M e c h B e h a v B i o m e d M a t e r,2 0 2 0,1 0 9:1 0 3 8 1 9.6 D e n g F,Z h a i W,Y i n Y,e t a l.A d v a n c e d p r o t e i n a d s o r p t i o n p r o p e r t i e s o f a n o v e l s i l i c a t e-b a s e d b i o c e r a m i c:A p r o t e o m i c a n a l y s i s J.B i o a c t M a t e r,2 0 2 0,6(1):2 0 8-2 1 8.7 S e r e n a S,C a b a l l e r o A,D e A z a P,e t a l.N e w e v a l u a t i o n o f t h e i n v i t r o r e s p o n s e o f s i l i c o c a r n o t i t e m o n o p h a s i c m a t e r i a l 378 口腔医学研究2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 0期J.C e r a m i c s I n t e r n a t i o n a l,2 0 1 5,8(4 1):9 4 1 1-9 4 1 9.8 D u a n W,N i n g C,T a n g T.C y t o c o m p a t i b i l i t y a n d o s t e o g e n i c a c t i v i t y o f a n o v e l c a l c i u m p h o s p h a t e s i l i c a t e b i o c e r a m i c:S i l i-c o c a r n o t i t e J.J B i o m e d M a t e r R e s A,2 0 1 3,1 0 1(7):1 9 5 5-1 9 6 1.9 Z h a o S,P e n g L,X i e G,e t a l.E f f e c t o f t h e i n t e r p o s i t i o n o f c a l c i u m p h o s p h a t e m a t e r i a l s o n t e n d o n-b o n e h e a l i n g d u r i n g r e p a i r o f c h r o n i c r o t a t o r c u f f t e a r J.Am J S p o r t s M e d,2 0 1 4,4 2(8):1 9 2 0-1 9 2 9.1 0 P e n g L J,N i n g C Q,D i n g D Y.M e c h a n i c a l p r o p e r t i e s a n d p r o-t e i n a b s o r p t i o n o f C a5(P O4)2S i O4 b i o c e r a m i c b y s o l i d s t a t e m e t h o d J.J B i o m e d M a t e r R e s A,2 0 1 5,2:1 5 7-1 6 3.1 1 J i n S,R e n L,Y a n g K.B i o-f u n c t i o n a l C u c o n t a i n i n g b i o m a t e-r i a l s:a n e w w a y t o e n h a n c e b i o-a d a p t i o n o f b i o m a t e r i a l s J.J M a t e r S c i M a t e r M e d,2 0 1 6,3 2(9):8 3 5-8 3 9.1 2 D a i Q,L i Q,G a o H,e t a l.3 D p r i n t i n g o f C u-d o p e d b i o a c t i v e g l a s s c o m p o s i t e s c a f f o l d s p r o m o t e s b o n e r e g e n e r a t i o n t h r o u g h a c t i v a t i n g t h e H I F-1 a n d T N F-p a t h w a y o f h UV E C s J.B i o m a t e r S c i,2 0 2 1,9(1 6):5 5 1 9-5 5 3 2.1 3 X u S,W u Q,G u o Y,e t a l.C o p p e r c o n t a i n i n g s i l i c o c a r n o t i t e b i o c e r a m i c w i t h i m p r o v e d m e c h a n i c a l s t r e n g t h a n d a n t i b a c t e-r i a l a c t i v i t y J.M a t e r S c i E n g C M a t e r B i o l A p p l,2 0 2 1,1 1 8:1 1 1 4 9 3.1 4 W u Q,X u S,W a n g X,e t a l.C o m p l e m e n t a r y a n d s y n e r g i s t i c e f f e c t s o n o s t e o g e n i c a n d a n g i o g e n i c p r o p e r t i e s o f c o p p e r-i n-c o r p o r a t e d s i l i c o c a r n o t i t e b i o c e r a m i c:I n v i t r o a n d i n v i v o s t u d i e s J.B i o m a t e r i a l s,2 0 2 1,2 6 8:1 2 0 5 5 3.1 5 Z h a n g D,W o n g C S,W e n C,e t a l.C e l l u l a r r e s p o n s e s o f o s-t e o b l a s t-l i k e c e l l s t o 1 7 e l e m e n t a l m e t a l s J.J B i o m e d M a-t e r R e s A,2 0 1 7,1 0 5(1):1 4 8-1 5 8.1 6 Z h a n g J,D e n g F,L i u X,e t a l.F a v o r a b l e o s t e o g e n i c a c t i v i t y o f i r o n d o p e d i n s i l i c o c a r n o t i t e b i o c e r a m i c:I n v i t r o a n d i n v i-v o s t u d i e s J.J O r t h o p T r a n s l a t,2 0 2 2,3 2:1 0 3-1 1 1.1 7 赵睿,杨晓,朱向东,等.微量元素锶掺杂生物材料在骨修复领域的应用 J.化学进展,2 0 2 1,3 3(4):5 3 3-5 4 2.1 8 W i r s i g K,K i l i a n D,v o n W i t z l e b e n M,e t a l.I m p a c t o f S r2+a n d h y p o x i a o n 3 D t r i p l e c u l t u r e s o f p r i m a r y h u m a n o s t e o-b l a s t s,o s t e o c y t e s a n d o s t e o c l a s t s J.E u r J C e l l B i o l,2 0 2 2,1 0 1(3):1 5 1 2 5 6.1 9 Z e n g J,G u o J,S u n Z,e t a l.O s t e o b l a s t i c a n d a n t i-o s t e o c l a s-t i c a c t i v i t i e s o f s t r o n t i u m-s u b s t i t u t e d s i l i c o c a r n o t i t e c e r a m i c s:I n v i t r o a n d i n v i v o s t u d i e s J.B i o a c t M a t e r,2 0 2 0,5(3):4 3 5-4 4 6.2 0 Z h e n g L Z,W a n g J L,X u J K,e t a l.M a g n e s i u m a n d v i t a m i n C s u p p l e m e n t a t i o n a t t e n u a t e s s t e r o i d-a s s o c i a t e d o s t e o n e c r o s i s i n a r a t m o d e l J.B i o m a t e r i a l s,2 0 2 0,2 3 8:1 1 9 8 2 8.2 1 Q i a o W,W o n g KHM,S h e n J,e t a l.T R PM 7 k i n a s e-m e d i a-t e d i mm u n o m o d u l a t i o n i n m a c r o p h a g e p l a y s a c e n t r a l r o l e i n m a g n e s i u m i o n-i n d u c e d b o n e r e g e n e r a t i o n J.N a t