金属药物在肿瘤免疫原性细胞死亡中的研究进展.pdf
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1、2672Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期金属药物在肿瘤免疫原性细胞死亡中的研究进展王欣如,郝炳荣,孙丽新*,李欣*(中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心,南京210009)摘要:随着肿瘤治疗方法的不断发展,免疫疗法在临床实践中展现了良好的优势,已成为目前最有潜力的肿瘤治疗方法之一。其中,诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(ICD)是一种新型的免疫疗法,具有明显抑制肿瘤的治疗效果。近年来,有研究发现金属配合物除了发挥细胞毒性作用外,还具备诱导免疫原性细胞死亡的作用。本文
2、综述了免疫原性细胞死亡的分子机制及 ICD诱导剂的研究现状,并总结了诱导 ICD 的金属药物研究进展,讨论了可诱导 ICD 的金属药物所面临的挑战,以期为诱导 ICD 的金属药物的开发提供参考。关键词:免疫原性细胞死亡;金属药物;诱导剂;免疫治疗中图分类号:R392文献标识码:A文章编号:1672-2981(2023)10-2672-08doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2023.10.019Research progress in metal drugs for tumor immunogenic cell deathWANG Xin-ru,HAO Bing-rong
3、,SUN Li-xin*,LI Xin*(Jiangsu Center for Pharmacodynamics Research and Evaluation,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)Abstract:With the continuous development of tumor treatment methods,immunotherapy has shown advantages in clinical practice and has become a promising tumor treatment metho
4、d at present.Among them,induction of immunogenic cell death(ICD)is a new immunotherapy,with a significant therapeutic effect on tumor suppression.In recent years,metal complexes have been found to be able to induce immunogenic cell death besides their cytotoxic effect.This paper reviewed the molecul
5、ar mechanism of immunogenic cell death and current research status of ICD inducers.We summarized the progress in metal drugs for ICD induction and the challenges in metal drugs for ICD induction.Key words:immunogenic cell death;metal drug;inducer;immunotherapy基金项目:江苏省自然科学基金项目(No.BK20170746);中央高校基本科研
6、业务费(No.2632021PY02);中国药科大学“双一流”建设项目(No.CPU2018GY20)。作者简介:王欣如,女,硕士研究生,主要从事肿瘤药理学方面的研究,email:*通信作者:李欣,女,助理研究员,主要从事金属抗肿瘤药物的设计与开发,email:;孙丽新,女,副研究员,主要从事免疫药理学方面的研究,email:恶性肿瘤已成为全球主要的致死性疾病之一,对人类的生命健康构成了严重的威胁,为全球经济带来了沉重的负担1-2。目前,恶性肿瘤的治疗手段以手术切除、化学疗法、放射疗法等常规方法为主,而这些方法具有副作用大、疗效差、易转移和复发率高等缺点,容易导致患者预后不良甚至死亡3。免疫疗
7、法是一种新兴的治疗手段,弥补了传统治疗方法的不足4。其中,诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)是免疫疗法的一种类型。该疗法表现为化疗在非特异性杀伤肿瘤细胞时可以通过多种机制增强肿瘤细胞的免疫原性,肿瘤细胞在发生死亡的同时,由非免疫原性转化为免疫原性而介导抗肿瘤免疫应答,激活免疫系统攻击肿瘤细胞,从而抑制肿瘤生长甚至根除肿瘤。以往的观点认为金属药物主要通过非特异性细胞毒性作用杀死肿瘤细胞。然而,越来越多的证据表明,顺铂、奥沙利铂、三氧化二砷等经典金属化疗药物和新型金属配合物在发挥细胞毒性的同时,还可以诱导机体产生抗肿瘤免疫反综述2673中南药学
8、 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 应5-6。金属药物诱导抗肿瘤免疫反应的作用涉及免疫效应器的直接激活或失活、肿瘤细胞的免疫识别以及诱导 ICD等多个方面7。本文就 ICD 的作用机制、分子标记及 ICD 诱导剂的研究现状进行综述,并在此基础上总结可诱导 ICD 的金属药物的研究进展,以期为开发诱导 ICD 的金属药物提供参考。1诱导肿瘤细胞发生 ICD 的分子机制ICD是一种调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD),也是一种新型的肿瘤免疫治疗方法8。在放
9、疗和部分类别化疗药物的作用下,垂死的肿瘤细胞可产生大量的活性氧(reactive ox-ygen species,ROS),产生的 ROS通过激活特定的信号通路或直接作用于内质网,引发内质网应激。在内质网应激的驱动下,许多 ICD相关的损伤相关分子模式(damage associated molecular pat-terns,DAMPs)如钙网蛋白(calreticulin,CRT)、高迁移率族蛋白 1(high mobility group protein 1,HMGB1)、腺 苷 三 磷 酸(adenosine triphosphate,ATP)等 被运输或分泌到细胞外,这些 DAMPs
10、会促进树突状细胞(dentritic cell,DC)的成熟活化,成熟的树突状细胞通过活化 T细胞使其产生白细胞介素-17(IL-17),增加细胞毒性 T细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)对肿瘤组织的杀伤,或者直接将抗原呈递给 CTLs9,CTLs被招募到肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)后,在肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor,TNF-)、干扰素-(interferon-,IFN-)等各种促炎细胞因子的作用下杀伤残留的肿瘤细胞10(见图 1)。图 1ICD 死亡机制的示意图Fig 1Scheme of me
11、chanism of ICD 当肿瘤细胞发生 ICD 时,释放的 DAMPs 除了 CRT、HMGB1 和 ATP 之外,还包括热休克蛋白(heat shock protein,HSP)、型干扰素(type 1 IFN)和膜联蛋白 A1(annexin A1,ANXA1)等。下文将综述这些与 ICD 相关的 DAMPs 激活免疫系统的作用机制。1.1CRT在 ICD 中的作用机制CRT是一种 46 kDa 的 Ca2 结合蛋白,是内质网腔中最丰富的蛋白质之一,具有分子伴侣活性和调节 Ca2 稳态的功能11。在 ICD 发生早期,诱导剂激活蛋白激酶 R 样内质网激酶(pro-tein kinas
12、e RNA-like endoplasmic reticulum kinase,PERK),导致真核起始因子 2(eukaryotic initi-ation factor 2 alpha,eIF2)被磷酸化,进而募集转录激活因子 4(activating transcription factor 4,ATF4),最终使内质网发生应激反应12。在应激作用下,CRT通过胞吐的形式转运到细胞膜外,内质网蛋白 57(endoplasmic reticulum protein 57,ERp57)重新定位,一旦 CRT与 ERp57 复合物暴露在细胞表面,就会发出“Eat me”信号,诱导肿瘤抗原呈递并
13、刺激机体发生特异性免疫反应,杀伤细胞13。1.2HMGB1 在 ICD 中的作用机制 HMGB1 是一种染色质结合蛋白。在 ICD发生后期,由于细胞膜透化,HMGB1 被释放到细胞外,可与抗原呈递细胞上的模式识别受体结合14。HMGB1 与 Toll样受体 4(Toll-like receptor 4,TLR4)结合后会活化髓样分化因子(myeloid differentiation primary response gene 88,MyD88),抑制吞噬体和溶酶体的融合,从而加速树突状细胞的成熟和对抗原成分的吞噬15-16。1.3ATP 在 ICD 中的作用机制 ICD 发生过程中分泌 AT
14、P 需要自噬的调控,这意味着自噬缺陷的肿瘤细胞将无法引发相关的免疫反应17。ATP 被分泌后,作为“Find me”信号与嘌呤受体 P2Y2 相互作用,将未成熟的树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞吸引到垂死肿瘤细胞部位18。此外,ATP 还可介导核苷酸与嘌呤受体 P2X7 的相互作用,引起 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎症小体的激活,从而使促炎细胞因子分泌增加19。1.4HSPs 在 ICD 中的作用机制 HSP70 和 HSP90 在垂死肿瘤细胞膜
15、上的表达具有免疫刺激特性20。在发生 ICD 时,HSP70转移到细胞膜上,与共刺激分子 CD40 相互作用从而促进包括 CTLs在内的 CD8T细胞的活2674Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期化21;HSP90 与树突状细胞上的 CD91 相互作用从而促进肿瘤抗原向 CTLs的交叉呈递。这些过程促进了机体免疫系统的激活,对治愈肿瘤具有重要意义。1.5Type 1 IFN 在 ICD 中的作用机制Type 1 IFN是启动免疫应答、激活效应 T细胞和自然杀伤细胞的关键细
16、胞因子,具有抗病毒和免疫调节作用22-23。当肿瘤细胞发生 ICD时,胞质核酸分泌到胞外,内源性 RNA激活 Toll样受体 3(Toll-like receptor 3,TLR3)产生 Type 1 IFN,导 致 CXC-趋 化 因 子 配 体 10(CXC chemokine ligand-10,CXCL10)释放,从而发挥免疫刺激作用24。同时,胞质 DNA的积累会通过激活 cGAS-STING通路诱导树突状细胞分泌 Type 1 IFN,进而增强 CD8T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的杀伤作用,并提高记忆 T细胞的活力25-26。1.6ANXA1 在 ICD 中的作用机制ANXA1
17、 在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等多种细胞中存在27。ANXA1 与磷脂结合并影响类花生酸的产生28,对炎症的调节和消退具有重要作用。在 ICD发生过程中,垂死肿瘤细胞释放 ANXA1,激活抗原呈递细胞并促使其向肿瘤细胞迁移,促进免疫细胞对肿瘤细胞的吞噬29。2ICD 诱导剂研究现状自首次发现阿霉素具有 ICD 诱导能力之后,多种临床药物也被发现可以诱导 ICD,这些药物被统称为 ICD 诱导剂。在体外检测肿瘤细胞经药物处理后 ICD 相关 DAMPs 只能确定药物是否具有诱导 ICD 的潜力,因此还需进行小鼠疫苗接种实验来进一步评价其是否为 ICD 诱导剂。小鼠疫苗接种实验模型(见图
18、2)于 2005 年由 Casares等30首次提出,在体外用受试化合物诱导小鼠肿瘤细胞死亡,然后将处理过的垂死肿瘤细胞接种到具有免疫活性的同源小鼠的一侧,一周后,将相同类型的未处理的肿瘤细胞接种到小鼠的另一侧。接种后,监测无瘤小鼠的比例,能够显著减少肿瘤发生的化合物即可被认为是 ICD 诱导剂。这是由于被 ICD 诱导剂处理过的垂死肿瘤细胞可作为“无毒抗原”,注射时激活小鼠免疫系统,当表达相同抗原的肿瘤细胞再次被接种后,免疫系统原有的记忆再次激活,产生强烈的免疫应答来阻止肿瘤细胞的生长,发挥“肿瘤疫苗”的作用。因此,诱导肿瘤细胞发生 ICD 具有提高肿瘤治疗效果和改善患者预后的潜力。图 2I
19、CD 的实验性定义Fig 2Experimental definition of ICD除了小鼠疫苗接种实验之外,涉及 ICD 发生过程的多种相关指标也用于 ICD 诱导剂的评估标准,包括各种 DAMPs 的水平、T细胞的数量、T细胞的免疫表型(如确定 CTLs的表型)、相关细胞因子的水平(如 IFN-、TNF-),通过检测这些指标可提示 ICD 诱导剂作用的可能位点31。研究发现 ICD诱导剂主要作用于各种细胞器,例如内质网、溶酶体、线粒体和细胞核32。内质网应激被认为是触发 ICD的关键事件。Vanmeer-beek等33发现大多数 ICD诱导剂具有诱导内质网应激的能力。因此,根据 ICD
20、诱导剂诱发肿瘤细胞内质网应激机制的差异对其进行分类。ICD诱导剂被分为型、型两种类型(见表 1),其中型是 ICD诱导剂的主要类型34。型诱导剂作用于肿瘤细胞后,通过靶向细胞溶质蛋白、影响 DNA复制、干扰质膜和线粒体膜通道等间接介导内质网应激,导致细胞发生氧化应激从而诱导ICD35。型诱导剂与型的不同之处在于它直接选择性地作用于内质网,改变其稳态使内质网应激从而诱导 ICD。与型诱导剂相比,型诱导剂可增加 DAMPs的分泌,具有更强的 ICD诱导能力,在抗肿瘤免疫方面更有优势36。已知的临床 ICD 药物大都属于型诱导剂,这些 ICD 诱导剂可能依赖于特定的肿瘤类型,即一种肿瘤的 ICD 诱
21、导剂可能对另一种肿瘤无效,因此现有的药物无法满足临床需求37。通过表型筛选,已经发现了一些具有 ICD 诱导能力的天然产物,如辣椒素、紫草素、白藜芦醇等38。与此同时,除了奥沙利铂,多种直接作用于内质网的金属配合物也被发现可以诱导 ICD,提示金属配合物除了具有细胞毒性作用之外,还可以通过诱导 ICD 发挥抗肿瘤作用,这可以提升金属配合物的临床使用价值,也为 ICD 诱导剂的开2675中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 发提供了一个丰富的资源库。3金属配合物在诱导 ICD
22、中的作用与有机化合物相比,金属配合物具有结构多样性、配体交换、氧化还原特性和催化特性等性质39,因此能够实现独特的作用机制。越来越多的金属配合物被证明具有诱导 ICD的能力,下面将系统概述金属配合物作为 ICD诱导剂的研究进展。3.1铂类药物在诱导 ICD中的作用顺铂、卡铂和奥沙利铂等铂类配合物用于全世界超过 50%癌症患者的治疗40,是应用最广泛的抗肿瘤药物之一,对多种癌症具有公认的疗效。长期以来,人们普遍认为铂类药物的抗肿瘤机制是通过损伤 DNA从而引起肿瘤细胞死亡41。然而,最近发现此类药物还可以通过诱导肿瘤细胞发生 ICD,进而增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用,实现更优的抗肿瘤效果。3
23、.1.1经典铂类药物在诱导 ICD方面,不同的铂类药物之间表现出很大差异。Tesniere 等42发现奥沙利铂可以在结肠癌细胞中引发 ICD 介导免疫反应,顺铂则不能,其原因可能是奥沙利铂会引起结肠癌细胞强烈的内质网应激反应。另一项研究评估了一线抗肿瘤药物卡铂的免疫原性作用,结果显示,与奥沙利铂、顺铂不同,卡铂在多种非小细胞肺癌细胞系中可以引发 CRT易位,但在非小细胞肺癌细胞系 A549 中却不能引发CRT易位,且不能促使 ATP 和 HMGB1 释放43。这提示了经典铂类药物的 ICD诱导能力可能具有一定的肿瘤细胞选择性,但目前的研究仍较少。3.1.2新型 Pt()配合物除了经典的铂类药物
24、,一些通过结构修饰开发出的 Pt()配合物,也表现出了很强的 ICD 诱导效应。Wong等44报道了除 FDA 批准的铂类药物外第一个可引起ICD 的金属配合物 Pt-NHC。后续研究发现,Pt-NHC 诱导 ICD 是通过直接触发内质网应激产生ROS 介导的,属于型 ICD 诱导剂45。对 Pt-NHC 结构进行修饰得到 Platin-ER46,发现其是通过促进小鼠结肠癌细胞 CT26 中 HSP90 的释放从而诱导肿瘤细胞发生 ICD。Huang 等47报道了一种含有氨基磷酸盐配体的新型铂()配合物Pt-1,Pt-1 可以诱导人膀胱癌细胞发生 ICD,同时还可促进树突状细胞成熟以及 IFN
25、-、TNF-分泌增加。Yamazaki等48报道了一种含焦磷酸盐配体的铂()配合物 PT-112,它可与免疫检查 点 阻 断(immune checkpoint blockade,ICB)疗法协同作用诱导更强的免疫反应。PT-112 与PD-L1 阻断剂联用还可促进 CTLs浸润,这种ICD 和 ICB协同作用的新方法,有望在结直肠癌的治疗中产生更好的疗效。这些新型的 Pt()药物,都是在发挥原有的化疗作用的同时,引发了 ICD 反应,提示其具有化疗与免疫治疗相结合的能力,该类药物具有良好的开发前景。3.1.3新型 Pt()药物相较于 Pt()配合物,新型 Pt()药物具有配体交换惰性的特点,
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