糖尿病动物模型.doc

糖尿病动物模型

糖尿病是一种终生的长期性的，以不能维持正常血糖稳态为特点的代谢性疾病。糖尿病分类繁多，但最主要的有I型糖尿病和II型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）。目前认为II型糖尿病的基本机制是β细胞分泌胰岛素相对或绝对不足。动物模型被越来越多地用于研究T2DM，但是糖尿病动物模型众多，各有优劣。选择合适的动物模型对糖尿病研究至关重要。
在动物选择上,主要以哺乳动物为主,啮齿鼠类使用量最大,应用最广,主要用于药物筛选、病理改变等方面研究。家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面。近年来,小型猪产生兴趣,如Yucatan小型猪越来越受到重视,因为其消化系统的器官功能更接近人类,且具有自发性糖尿病倾向,只需单次注射四氧嘧啶200mg,常能诱发隐性遗传为显性遗传,发病1年内可产生眼底微血 管增殖型改变等。
1. 动物选择
主要以哺乳动物为主。啮齿鼠类使用量最大，应用最广；家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面的研究。近年来，如Yucatan小型猪因其与人类更加接近的消化系统而越来越受到重视，且小型猪有自发性糖尿病倾向。
2. 几种常用的啮齿类动物模型
2.1. 肥胖模型
2.1.1. 瘦素相关基因改变诱导的动物模型
2.1.1.1. Lep ob/ob小鼠
背景为C57BL/6J，为位于6号染色体的Lepob等位基因突变形成自发性的纯合子糖尿病小鼠。该小鼠从4周开始呈现出肥胖，之后体重急速增加。出现肥胖后，该小鼠饮食过量，呈现高血糖、高胰岛素血症、妊娠能力低下、代谢低下等特征。
2.1.1.2. Lepdb/db小鼠
背景为C57BLKS/J, 为位于4号染色体的Lerpdb等位基因突变形成自发性的纯合子糖尿病小鼠。该小鼠从3-4周开始呈现出肥胖体征.，血胰岛素从10-14天开始增加，血糖值从4-8周开始急速增加。呈现出多饮，多食，多尿的临床表现。血糖开始上升后, 胰岛的分泌胰岛素的β细胞消耗严重。这类小鼠平均寿命约10个月，末梢神经系统，心血管系统，免疫系统，糖尿病性肾病等多个系统均可观察到病理变化。
2.1.1.3. Zucker肥胖大鼠/Zucker肥胖糖尿病大鼠
由Merck M-strain和sherman大鼠杂交而来的大鼠。其染色体的Leprfa等位基因突变形成自发性的纯合子糖尿病大鼠。4周开始呈现出肥胖，10周开始体重急速增加，多伴有多食。该大鼠还有高脂血症、高胰岛素血症、高瘦素血症、妊娠能力低下代谢低下等临床特征。该大鼠模型的脂肪细胞的数量和体积增加，限制食物量也可以导致体重过度增加和过度的脂肪堆积。空腹时，血糖值一般在正常范围内

2.1.2. 多基因诱导的模型
2.1.2.1. KK-Aγ小鼠
KK-Aγ小鼠是典型的自发性II型糖尿病模型小鼠，具有过量饮食、肥胖、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、葡萄糖不耐受等临床特点。
2.1.2.2. TallHo/Ing小鼠
2.1.2.3. Otsuka Long Evans Tokushima Fat rat
Long-Evans系大鼠建立的自发性2型DM模型动物。该大鼠有多食、肥胖、多饮和多尿等临床特征，能缓慢地自然产生2型DM。自8周起血清甘油三酯、胆固醇和餐后血糖身高，随着年龄的增长，血清甘油三酯和餐后血糖不断升高。从12周起出现明显的胰岛素抵抗。尿蛋白自30周龄起明显增多，且随年龄的增加而迅速增加，该模型大鼠胰腺呈进行性纤维化。在22周龄时，可出现肾小球基底膜增厚；以上胰腺和肾脏不同阶段的病理变化，与临床2型DM患者的病理表现极为相似。
2.1.3. 饮食诱导的模型
饮食也可诱导出糖尿病模型。比如，通过长期用含果糖饮食喂养大鼠，可制成糖尿病模型，大鼠会出现体重上升，血中胰岛素上升，糖耐量受损，及胰岛素耐受实验呈阳性。
2.2. β细胞功能/数量改变导致的糖尿病模型
2.2.1. Goto-Kakizaki（GK）大鼠
GK大鼠自3～4周龄起开始发生明显的高血糖。在高血糖发生前，常有一段血糖正常时期，类似人类的DM前期。此期具有葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损、β细胞数目减少、胰岛素的敏感性降低、胰岛素抵抗等特征。GK大鼠血压也较正常wistar大鼠高。此外，该模型大鼠具有与人类2型DM微血管并发症相似的改变如运动神经传导速率减慢、神经纤维有节段性脱髓鞘、轴突变性、视网膜血管内皮生长因子（VEGF）表达增加、视网膜局部血流减少、白蛋白尿、肾小球基底膜增厚、肾小球肥大和硬化等改变。
2.2.2. 链脲佐菌素诱导的糖尿病
用链脲佐菌素腹腔注射或四氧嘧啶静脉注射可诱发糖尿病，常用动物有小鼠、大鼠、家兔和狗。四氧嘧啶进入体内后能迅速被胰岛β细胞摄取，影响细胞膜的通透性和细胞内ATP的产生，抑制葡萄糖介导的胰岛素分泌。四氧嘧啶主要通过产生氧自由基破坏

β细胞结构，导致细胞的损伤及坏死，从而阻碍胰岛素的分泌，使血清胰岛素水平降低。因为四氧嘧啶导致糖尿病的同时也造成肝、肾组织中毒性损害并且部分采用四氧嘧啶制造的DM动物模型可自发缓解，因此目前已经很少应用。
2.2.3. Pancreatectomy
切除全部或大部分胰腺，到保存胰十二指肠动脉吻合弓，可制作出糖尿病模型。其机制是切除胰腺后，Β细胞缺失而产生永久性糖尿病。