肝纤维化的诊断指标及联合测定的临床意义.doc

肝纤维化的诊断指标及联合测定的临床意义
大部分的慢性肝脏损伤都会引起肝纤维化和肝硬化，治疗终末期肝硬化的唯一有效手段就是肝移植，但是，即使是在发达国家，由于的供肝的不足和受者对手术不能耐受，肝移植技术无法完全解决肝硬化问题。近年来肝纤维化日益受到人们的重视，已成为肝病研究领域的热点。诸多病因如病毒、酒精、药物等所致的肝细胞炎症、坏死均可引起肝纤维化，肝纤维化为慢性肝病发展至肝硬化过程中的病理组织学变化，是发展到肝硬变的必经阶段.，其机理相当复杂，目前认为它主要是多种因素造成肝细胞外基质的过度增多和异常沉积，其主要成分包括胶原蛋白、糖蛋白、蛋白多糖和弹力纤维。尤其我国是世界公认的乙肝大国，发病人数居高不下，肝纤维化继续发展可导致肝硬化外，部分可发生癌变。
现认为肝纤维化尚有逆转至正常肝的可能，而肝硬变则否，认为阻止或延缓肝纤维化的发生和发展就能治愈大部分慢性肝病患者，给予有效治疗还可防止发展为肝硬化、肝癌。因此，人们期望对肝纤维化作出早期诊断，如何诊断肝纤维化，超声波、影像等一旦发现多数已在中期以上肝硬化阶段，能够早期诊断肝纤维化的方法至今主要依靠肝活检，临床称之为金标准。但，因其属损伤性检查，患者多不愿接受，作为抗肝纤维化药物疗效考核指标更难，因需多次活检、穿刺部位及样本大小等有其局限性；
肝脏B超是了解肝脏形态结构的非创伤性检查；
常用的肝功能检查法仅反映肝脏炎症、坏死及功能的改变；在肝穿刺不易推广的情况下与肝纤维化相关的血清学诊断方法受到关注，其项目日益增加；
血清肝纤维化标志物测定是无创伤性的，是从生化代谢方面判定肝纤维化的活动度，可进行动态观察，虽不能代替肝活检，但其与肝纤维化程度密切相关，因此临床上有其实用诊断价值，现临床所测肝纤维化的血清学指标只反映了慢性肝病肝纤维化过程的某个阶段及成分的变化，其临床意义应作综合分析评价。
肝纤维化的诊断指标
肝纤维化的诊断指标四项内容：透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白。

透明质酸(hyaluronic Acid HA)
【正常参考值】血清：<100 ng/ml
【临床意义】HA是一种产生于间质细胞的氨基多糖，分子量4，000-8，000万，由肝内皮细胞摄取、降解，其广泛存在于结缔组织、皮肤、关节液及玻璃体液中，是结缔组织基质的主要成份之一，是反映肝脏内皮细胞功能和活动性纤维化的良好指标。其水平随着肝炎的发展：急肝-慢活肝-肝硬化，逐步升高。在相关人员统计中，代偿性肝硬化中PCⅢ的敏感性为87%，高于HA55%；但在失代偿性肝硬化中HA反而高于PCⅢ。关于血清HA升高的机理：主要由于肝损害累及内皮细胞功能，摄取与分解HA能力下降。在早期肝硬化往往伴有活动性肝纤维化，血清PCⅢ可显著升高，但此时肝损害尚不严重，血清HA不一定升高。反之至晚期，多属陈旧性肝纤维化，血清PCⅢ可以不高，而此时肝损害严重，血清HA可有显著升高。
1. 估价肝病发展趋势及预后：在肝病进展中，其浓度高低依次为：急性肝炎<慢性迁延性肝炎<慢性活动性肝炎<肝硬化。也是一项诊断亚临床型（代偿良好）肝硬化的较敏感指标。
2. 用于慢性迁延型肝炎及慢性活动型肝炎的鉴别诊断。
3. 是肝癌及其它恶性肿瘤的辅助诊断指标。
Ⅲ型前胶原(precollagen type Ⅲ pcⅢ)
【正常参考值】血清 <30 ng/ml。
【临床意义】组织中存在五种胶原（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型）。正常肝脏中主要含Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型前胶原，是肝细胞外间质结缔组织增生的主要胶原蛋白。PCⅢ由细胞内合成后分泌到血中，P Ⅲ P是PC Ⅲ降解后的氨基端肽片段，仅有PCⅢ的1/10，分子量45000，肝纤维化时，纤维母细胞合成PCⅢ增加，而降解减少。慢活肝和肝硬化时肝纤维合成代谢旺盛，血清PCⅢ升高，因此有活动性纤维化时，血清PCⅢ升高明显，但陈旧性肝纤维化或晚期肝硬化、肝萎缩时却不一定升高。肝脏在仅有炎症、坏死时，PⅢP也可相应升高。
1. PCⅢ血中含量随慢迁肝、慢活肝、到肝硬化（代期）依次升高，无论PⅢP或PCⅢ血清浓度与肝活检纤维化严重程度呈高度正相关，是诊断肝纤维化和早期诊断肝纤维化的灵敏标志物。
2. 作为肝纤维化分级的指标。（包括肝炎后、酒精性和其他原因引起的肝硬化）；
3. 作为肝硬化（代偿期）早期治疗和疗效观察的可靠指标；
4. 肝硬化晚期（失代偿期），血PCⅢ含量可有下降。

Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen）
【正常参考值】血清：< 30 ng/ml
【临床意义】Ⅳ-C是基底膜的主要组成部分，正常肝脏内Ⅳ-C主要分布于血管、胆管的基底膜中，血清中的Ⅳ-C来自于基底膜的降解，血中含量低。肝纤维化发生时，Ⅳ-C最早增生，合成增加和降解加快，与层粘蛋白共同在肝窦中形成细管化，由于基底膜的破坏和改变，血清中的Ⅳ-C含量增高，鞭程度与肝纤维化程度成正比。故血清Ⅳ-C主要反映肝脏病变尤其是进展期肝硬化的变化。
1. 慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎，肝硬化，肝癌血清中的Ⅳ-C含量依次升高。
2. 是诊断早期肝纤维化的较敏感的血清指标。
3. 动态检测用于监测肝硬化的预后。
4. 用于判断抗纤维化药物疗效。
5. 且于酒精性肝炎后肝纤维化的诊断。
6. 糖尿病微血管病变血中Ⅳ-C明显升高。
层粘蛋白（laminim LN）
【正常参考值】 血清：<50 ng/ml
【临床意义】LN是一种糖蛋白，为基底膜特有成分。LN存在于肝内胆管，血管和淋巴管的基底膜中，主要由肝贮脂细胞和内皮细胞合成，肝纤维化时肝细胞可产生LN，LN和Ⅳ型胶原共同形成肝窦毛细血管化，这样既妨碍了肝细胞与肝窦之间各种营养物质的交换，又形成门脉高压，这在肝硬化过程中起到重要作用。
1. 慢性活动性肝炎，血清LN升高，且与肝纤维化，肝内炎症细胞浸润及肝细胞变性坏死密切相关。
2. 肝硬化在早期，LN便可升高，并反映肝窦毛细血管化，肝纤维化活动的程度，是早期诊断肝纤维化的指标之一。
3. 血清LN是监测食管静脉曲张程度的较好指标，从而了解门脉高压程度。
4.血清LN的升高与恶性肿瘤浸润转移相关。
肝纤维化的诊断指标联合测定的临床意义
研究结果表明，急肝组因无肝纤维化。慢肝轻型组HA、Ⅳ-C、PCⅢ明显升高，慢肝中、重型组及肝硬化组五项指标均显著升高，

肝病组五项指标阳性平均检出率依急肝组、慢肝轻、中、重型组、肝硬化组逐渐升高，分别为5.8%、30.9%、76.9%、84.9%和87.5%。单项指标检出率，在急肝组Ⅳ-C＞PCⅢ＞HA＞LN，慢肝轻型PCⅢ＞Ⅳ-C＞HA＞LN，慢肝中型Ⅳ-C＞HA＞PCⅢ＞LN，慢肝重型Ⅳ-C＞HA=LN＞PCⅢ，肝硬化HA＞Ⅳ-C＞LN＞PCⅢ。
有专家通过肝组织活检对照，认为HA+LN+PCⅢ联合检测，可以减少临床对慢性肝病诊断的误诊和漏诊率。HA+LN+Ⅳ-C+PCⅢ联合检测在慢性肝炎肝纤维化诊断的阳性率为92%，与较具优势的HA+Ⅳ-C+LN和HA+LN+PCⅢ两组相比，差异有显著性。