长链非编码RNA在AKI向CKD转变中的作用研究进展.pdf

医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期医学前沿长链非编码RNA在AKI向 CKD转变中的作用研究进展李玉清胡琼丹王丽摘要急性肾损伤（acutekidney injury，A K I）是慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）发生和进展的关键危险因素，对AKI向CKD转变的机制进行研究具有重要的临床意义。从表观遗传学一长链非编码RNA（l o n g n o n-c o d i n g RNA s，l n c RNA s）角度阐释AKI 向 CKD转变的潜在机制为延缓或阻断肾脏疾病进展提供了新的治疗方向。本文主要从 AKI向 CKD转变过程中的3个关键病理过程（肾小管上皮细胞损伤、免疫细胞浸润和促纤维化肌成纤维细胞活化与间质纤维化）分别综述了近年来ln-cRNAs研究新进展,并对其未来发展趋势及临床应用前景进行了展望。关键词长链非编码RNA急性肾损伤慢性肾脏病中图分类号R692急性肾损伤（acutekidney injury,AKI）是以肾功能在短时间内迅速下降为特征的肾脏疾病。全世界每年AKI新发病例约1330 万，在我国重症监护室中，危重患者AKI 发生率达到了30%50%。有临床数据提示,即使是较快恢复的轻度AKI仍有较高的可能性转变成慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）【2】。A K I向CKD转变通常认为是由AKI的不完全修复而引起的长期功能缺陷3。AKI向CKD转变的病理机制涉及多种细胞类型、不同细胞活动以及复杂的分子网络调控，主要包括肾小管上皮损伤、免疫细胞浸润、成纤维细胞活化和间质纤维化等。长链非编码 RNA(long non-coding RNAs,lncR-NAs）是在表观遗传水平上起着重要调控作用的基因组转录产物,其发挥作用的方式多样，如可以直接与基因组序列相互作用调节基因转录,充当竞争性内源RNA影响mRNA稳定性,还可以与蛋白质相互作用进而调节蛋白功能。此外,lncRNAs 在不同细胞、组织、疾病,甚至同一疾病的不同阶段,都表现出表达模式的特异性,可作为疾病发生、发展的潜在生物学标志物。鉴于此,本文围绕IncRNAs在AKI向 CKD转基金项目：国家自然科学基金青年科学基金资助项目（8 2 2 0 50 0 2）；四川省科学技术厅项目（2 0 2 2 NSFSC1459）；四川省泸州市人民政府西南医科大学科技战略合作项目（2 0 2 1LZXNYDP0 4）作者单位：6 46 0 0 0 泸州，西南医科大学附属中医医院中西医结合研究中心通信作者：王丽，博士生导师，电子信箱：文献标识码AD0I10.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.005变的病理机制的相关研究进行总结,并展望了lncR-NAs在AKI 向 CKD转变方面的临床应用前景。一、IncRNAs的细胞定位与作用方式lncRNAs是一类长度大于2 0 0 nt的非编码RNA，能够参与生命体的众多生理及病理过程。在真核生物中,lncRNAs多由RNA聚合酶I（Po l）转录生成，经过加帽、剪接、多聚腺苷酸化，最终折叠形成二级、三级结构4。lncRNAs是基因调控网络中至关重要的调节因子，在不同生命过程中发挥作用的方式与其特定的亚细胞定位有关。多数的lncRNAs富集于细胞核中,通过与核内的DNA、RNA 和蛋白质相互作用,顺式（cis)或反式（trans）调节基因的转录,或调控染色质的结构和功能,或参与无膜细胞核亚结构核旁斑(paraspeckle)的组装6 。转运至细胞质中的lncRNAs可以调节mRNA的稳定性从而调控蛋白翻译，也可以直接调控蛋白质翻译后修饰，lncRNAs还可以竞争结合miRNAs从而负向调控相应miRNAs的功能7 。此外，还有少部分lncRNAs分布于线粒体、内质网等细胞器隔室中参与细胞器本身的功能与代谢，或定位于细胞间连接处，参与调节信号转导和维持细胞连接的稳定,或被包装人外泌体进行细胞间转移，进而发挥细胞间的调控作用8 。最后，值得注意的是，部分注释的lncRNAs被发现可以翻译、编码功能性短肽9。因此，当研究细胞质lncRNAs的功能时需先评估其编码潜力,确保实验结果反映的是RNA的功能。19J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2表1AKI向CKD转变过程中已知功能IncRNAs医学前沿IncRNA名称细胞定位MEC3细胞质ENSMUST_147219细胞质mmu-lncRNA121686/细胞核和细胞质miR-328-5phsa-lncRNA520657WEE2-AS1ENST00000453774.1(74.1)SNHG14lincRNA-Cox2IncRNA IRARLRNA9884lincRNA-EPSlincRNA Mac ORISlncRNA-MM2PPTPRE-AS1FlicrInc-ECFRGm12840RianMiatErbb4-IRInc-TSIIncRNA-H19二、IncRNAs与肾小管上皮细胞损伤肾近端小管上皮细胞损伤是AKI向 CKD进展的驱动因素。当肾脏处于缺血、缺氧、药物、毒素等导致的病理状态时，肾小管上皮细胞（tubular epithelialcell,TECs)极易受到损伤。损伤后的TECs可通过去分化、增殖和再分化促进肾单位的修复，当修复机制受限或受损,则会促进AKI 向CKD进展31。TECs发生不完全修复时，细胞内出现多途径的细胞程序性死亡相关信号通路的激活、G,/M期细胞周期阻滞、持续性氧化应激等病理变化,lncRNAs在此过程中起着重要的作用。Liu等10 在人近端肾小管上皮细胞系(（HK-2细胞)构建的缺氧诱导的急性肾损伤体外模型中证实，lncRNAMEG3作为细胞质lncRNA可与miR-145-5p竞争性结合以上调rhotekin蛋白（RT-KN)的表达，激活Wnt/-catenin通路，从而诱发线粒体自噬和细胞调亡。在人原代TECs构建的AKI模型中,MEG3被发20作用靶点miR-145-5p;miR.-18a-3pmiR-221-5p细胞核未知未知未知细胞质miR-93细胞核SWI/SNF复合物细胞质未知细胞核未知细胞核hnRNPL细胞质未知细胞质未知细胞核WDR5细胞核Foxp3细胞质ECFR细胞质miR-677-5p未知未知未知未知细胞核Smad7细胞质Smad3细胞质miR-196a-5p在AKI向CKD转变中的功能通过rhotekin/wnt/-catenin信号诱导线粒体自噬和细胞调亡；调节GSDMD表达促进细胞焦亡上调干扰素调节因子6,促进 caspase-3表达,诱导细胞调亡通过 METTL3/mmu ln c RNA 12 16 8 6/h s a _ln c RNA520657/miR-328-5p/HtrA3轴促进小鼠/人肾近端小管细胞调亡促进正义链上WEE2编码基因的表达，抑制MPF活性，阻止细胞由Gz期向M期转换促进Nrf2-keapl信号转导，抑制细胞氧化应激通过IRAK4/NF-kB和IL-6R/STAT3信号，加剧细胞的氧化应激作为分子支架组装NF-KB亚基/SWI/SNF复合物，促进炎症相关基因的转录正向调节CCL2、C XC L1、C XC L2 等趋化因子及IL-6等促炎因子表达，参与肾脏炎性反应上调巨噬细胞迁移因子（MIF），加剧肾小管损伤抑制免疫相关基因表达，抑制体内炎性反应阻断IFN-信号转导，抑制巨噬细胞M1型极化调节STAT6的激活，促进巨噬细胞M2型极化PTPRE/MAPK/ERK1/2通路抑制巨噬细胞M2型极化影响Foxp3基因座的染色质可及性，抑制Foxp3的表达来阻碍Tregs活化与EGFR的磷酸化位点结合，抑制其泛素化，从而刺激Tregs活化通过miR-677-5p/WISP1/Akt通路促进成纤维细胞活化增强纤维化相关基因表达，促进肌成纤维细胞形成抑制纤维化相关基因表达，抑制肌成纤维细胞形成抑制Smad7基因的转录从而增强TCF-活性抑制Smad3磷酸化，阻断TGF-1/Smad3信号转导调控Wnt/-catenin信号通路，诱导肾脏纤维化现可竞争性结合miR-18a-3p，促进GasderminD表达,激活细胞焦亡信号途径，诱发TECs焦亡。在缺血缺氧诱导的AKI小鼠体内外模型中，lncRNAENSMUST_147219能够竞争性结合miR-221-5p，促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase-3）增加,从而促进肾近端小管上皮细胞凋亡12 。此外，也有研究发现在小鼠肾近端小管中敲除mmu-ln-cRNA121686能够显著减弱缺血缺氧诱导的细胞凋亡。hsa-lncRNA 520657 与 mmu-lncRNA 121686序列具有同源性,功能相似,均能作为miR-328-5p的分子海绵,参与缺血、脓毒症以及万古霉素诱导的AKI进展13。近端肾小管损伤后，G,/M期停滞的TECs可以通过分泌更多的促纤维化细胞生长因子（如TGF-、CCN2 等)参与AKI后的促纤维化进程32 。lncR-NAs与细胞周期G,/M期停滞相关研究很少,这提示lncRNAs调控TECs损伤后的G,/M期细胞周期停滞参考文献10 1112131415 16 171819202122232425262727282930医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期能够成为未来研究AKI向CKD进展的分子机制的切入点。Jiang等14 研究发现,在人原代脐静脉内皮细胞中敲低lncRNA WEE2A S1,增加了细胞分裂周期因子2 5（CDC25B）的表达，提出核定位的WEE2一AS1可能通过正向调节正义链上WEE2编码基因的表达,抑制成熟促进因子活性,阻止细胞由G,期向M期转换,但lncRNAs如何在肾脏G,/M期细胞周期停滞中发挥作用尚缺乏相关实验证据。TECs内持续性氧化应激、Nrf2抗氧化防御机制受损可促进AKI向CKD转变。IncRNAs参与了TECs中的氧化应激,在氧化或抗氧化系统中发挥着积极或消极作用。例如，研究发现IncRNAENST00000453774.1（ln c RNA 7 4.1）可以通过增强Nrf2-keap1信号转导来抑制TGF-诱导的HK-2细胞中的氧化应激,从而减缓纤维化进程。Shi 等16 研究发现,lncRNASNHG14可以通过与miR-93竞争性结合，从而负向调控miR-93靶向IL-1受体相关激酶 4(interleukin-1 receptor-associated kinase4,IRAK4）和IL-6R阻断NF-kB、ST A T 3信号转导的功能,最终加剧LPS诱导的HK-2 细胞的氧化应激，加速细胞死亡。三、IncRNAs与免疫细胞浸润持续存在的炎性反应是促进AKI向 CKD转变的关键因素。损伤后的TECs释放损伤相关模式分子（d a n g e r a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n,D A M Ps）,招募先天免疫细胞如单核细胞、中性粒细胞等聚集至受损部位参与一系列的促炎或抗炎反应33。lncRNAs可通过参与趋化因子的产生、炎症相关基因的表达或免疫细胞的激活、分化等多种调控机制参与肾脏中的炎性反应。如 IncRNA IRAR 能够通过调节 TECs 中CCL2、CXCL1、CXCL2 等趋化因子的表达促进缺血性AKI的病程进展18 。LRNA9884则可以通过上调MIF的产生,加剧肾脏炎性反应19。巨噬细胞由于本身功能的复杂性,是肾脏持续性炎性反应的主要参与者。例如,Hu等17 研究发现,lincRNA-Cox2的表达水平在LPS刺激后的RAW264.7细胞（小鼠巨噬细胞细胞系）中快速上升,lincRNAC o x 2 能够将NF-kB亚基整合到SWI/SNF复合物中，最终调节SWI/SNF相关的染色质重塑和巨噬细胞中晚期炎症相关基因的转录。Atianand 等2 0 研究发现,lincRNA-EPS是重要的炎症抑制因子,它可以通过与核内不均一核糖核蛋白L（h n RNPL）相互作用抑制巨噬细胞内炎症相关基因的表达,lincRNAEPS 敲除小鼠在医学前沿脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）刺激后会表现出更强的炎性反应和更高的致死率。IncRNAs也是调控巨噬细胞表型转变的重要参与者。例如，人类巨噬细胞特异性存在的lincRNAMac ORIS 主要位于细胞质中,敲低Mac ORIS能够增强巨噬细胞中IFN诱导的JAK2和STAT1的磷酸化,这表明Mac ORIS能够阻断IFN信号转导,抑制巨噬细胞M1 型极化2 1。Cao等 通过微阵列分析发现,lncRNA-MM2P是唯一在 M1型巨噬细胞中下调但在 M2型巨噬细胞中上调的 lncRNA。进一步研究发现,IncRNAM M 2 P能够通过调节 STAT6的激活,促进IL-13或IL-4刺激的巨噬细胞M2型极化。而Han等2 3 研究发现,在IL-4刺激的小鼠骨髓来源的巨噬细胞中，核定位lncRNAPTPRE一AS1与WDR5直接结合,激活受体型酪氨酸磷酸酶（PT-PRE)转录,并通过MAPK/ERK1/2通路抑制巨噬细胞M2型极化。此外,Tregs（调节性T细胞）的消耗可能会促使肾脏疾病进展,影响AKI后的肾脏修复34。虽有报道 lncRNA Flicr、In c ECFR等与Tregs的激活和分化相关，但仍需要更多的证据去阐明这些lncRNAs 如何在体内调控适应性免疫细胞的功能以及如何参与肾脏中的慢性炎性反应2 4,2 5。四、IncRNAs与肌成纤维细胞活化和间质纤维化受损的TECs可通过间质转化或以旁分泌方式促使肌成纤维细胞活化，进而促进细胞外基质的聚集,驱动肾脏疾病向纤维化进展,是AKI向 CKD转变中的重要环节。lncRNAs则可通过调控肌成纤维细胞形成或调节TGF-等纤维化相关信号通路参与AKI后的肾脏纤维化进程。例如,在人和小鼠中保守的lncRNARian和Miat,被证实能够参与肌成纤维细胞的形成。在小鼠成纤维细胞 NIH3T3 细胞中,敲低Rian 能够增强纤维化相关基因,如-SMA、Co l l l、Smad3等的表达，而敲低Miat则会抑制上述纤维化相关基因的表达2 7 。Chen 等2 6 通过建立缺血再灌注诱导的肾脏纤维化小鼠模型，发现lncRNAGm12840能够通过竞争性结合miR-677-5p,解除miR-677-5p对Wntl诱导信号通路蛋白（WISP1）表达的抑制,参与 TGF-1诱导的成纤维细胞活化。TGF-/Smad是促使肾脏纤维化的核心信号通路3。通过在病程早期靶向特定IncRNAs阻断TGF/Smad信号转导可能会成为阻断AKI向CKD转变的治疗新策略。Feng等2 8 研究发现,在小鼠单侧输尿管梗阻模型中,lncRNA Erbb4-IR在 TECs中.21医学前沿显著上调,Erbb4-IR能够抑制 Smad7基因的转录从而增强TGF-信号活性,敲除Erbb4-IR则会增加TGF-1诱导的小鼠TECs中 Smad7表达,从而减弱TGF-1/Smad3诱导的肾脏纤维化。Wang等2 9 研究发现,Inc-TSI在 TGF-1刺激的人TECs中表达明显增加,lnc-TSI可以直接与Smad3结合并抑制其活化（磷酸化），从而阻断TGF1/Smad3信号转导,在 UUO小鼠模型中过表达人lncT SI 能够显著改善小鼠肾纤维化病变。当然，也有相关研究报道lncRNAs通过调节其他纤维化相关通路介导AKI向CKD的纤维化进展。如，lncRNAH 19通过调控Wnt/-catenin信号通路在AKI向CKD转变中诱导肾纤维化30 五、展望lncRNAs是AKI向CKD转变进展过程中的关键调控分子,靶向lncRNAs的基因治疗可能会成为未来的新兴领域。利用外源性载体或外泌体定向输送功能性lncRNAs至特定细胞,或使用小干扰 RNA、反义寡核苷酸、CRISPR/cas9基因编辑技术等方法敲低或敲除某一lncRNA的表达,或靶向特定lncRNA进行小分子化合物的筛选与开发等针对lncRNAs新疗法的出现,有助于解决AKI向CKD转变这一临床难题，具有临床应用前景。此外,lncRNAs在不同的细胞类型和肾脏疾病的不同阶段中具有显著的差异化表达，血液或尿液中的外泌体lncRNAs有希望被开发为诊断或预测AKI向 CKD进展的生物学标志物。目前，国内外虽有极少的文献报道lncRNAs可以作为肾脏疾病临床诊断的标志物，但目前还尚无文献报道ln-cRNAs作为生物学标志物指导临床急性肾损伤的转归。由于lncRNAs本身种类繁多、结构复杂、功能多样,甚至在不同物种间保守性差，给临床应用研究带来了极大困难。lncRNAs要成为可靠的生物学标志物或者治疗靶点，仍需进行更多的临床前和临床试验研究予以进一步证实。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1医陈泳清，伍民生ICU危重患者急性肾损伤流行病学研究现状J中国临床研究，2 0 2 1,34(1)：12 2-12 52Bandak G,Grams ME.Kidney-related outcomes after hospital-as-sociated acute kidney injury:even the mildest episodes count J.Am J Kidney Dis,2016,67(5):716-7183Wang Z,Zhang C.From AKI to CKD:maladaptive repair and the un-derlying mechanisms J.Int J Mol Sci,2022,23(18):108804Schier AC,Taatjes DJ.Structure and mechanism of the RNA poly-merase I transcription machinery J.Genes Dev,2020,34(7-22J Med Res,February 2024,Vol.53 No.28):465-4885Kopp F,Mendell JT.Functional classification and experimental dis-section of long 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