肝癌血管生成与治疗研究进展.pdf
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1、 年第卷第期医学理论与实践肝癌血管生成与治疗研究进展 基金项目:湖南省自然科学基金()湖南省教育厅项目()湖南省卫生健康委科研计划项目()通信作者:黄晓蒂胡雨婷 田 莎 禚昭钦 段博方 郑家旺 符嘉骏 郭佳鑫 黄晓蒂湖南中医药大学医学院湖南省长沙市 摘要 肝癌是一种病死率高、预后差的恶性肿瘤 血管生成对肝癌的发生发展起重要作用肿瘤内部的低氧、低、高细胞外基质可通过影响血管内皮生长因子()通路及相关信号通路影响血管生成 近年来临床靶向肝癌血管治疗已从单一靶向 的药物治疗转变为促进血管正常化及联合治疗 本文主要对肝癌血管生成及其临床靶向治疗进行阐述关键词 肝癌 血管生成 血管内皮生长因子 血管治疗
2、中图分类号:文献标识码:/肝癌是我国第五大恶性肿瘤及癌症相关死亡的第二大病因相关数据显示 年我国癌症新发病例 万例肝癌新发病例数 万例其中肝癌死亡病例数 万例 这表明肝癌患者的发病率低而死亡率偏高其临床治疗仍需进一步的突破与创新 众多研究表明引起肝癌发生发展的因素复杂多样包括血管因素、过氧化损伤、炎症反应、基质纤维化等其中血管因素起重要作用新生血管是否正常对肝癌的生长、转移乃至愈后都有极其重要的影响 因此本文以肝癌血管为主要探讨对象对其生成与治疗的最新研究进展做一综述肝癌血管生成血管生成是指新的微血管发展成一个血流供应系统的生理过程受到机体相关信号的严格控制与正常血管生成相比肿瘤细胞通过分泌高
3、水平的促血管生成因子使大量血管新生 但生成的血管大多畸形无效且分布不均其特征是内部血流不畅未成熟的肿瘤血管内皮细胞与周细胞结合不紧密使血管通透性增高导致肿瘤组织水肿、灌注不良 由于肿瘤血管紊乱及血流不畅进而引起氧合下降造成肿瘤内部低氧、低 及高细胞外基质 而肿瘤内的低氧、低、高细胞外基质等可通过多种机制影 响 血 管 内 皮 生 长 因 子()通路及其他相关因子促进血管生成.与血管生成肝癌血管生成作为肝癌发生发展的重要因素受、血小板衍生生长因子、转化生长因子等影响 其中 作为肝癌中最高表达的促血管生成因子在肝癌血管生成中发挥关键作用 是一种表达在血管内皮上的分子量约为 的同源二聚体糖蛋白能够促
4、进血管内皮细胞进行有丝分裂并阻止细胞凋亡同时还促进细胞迁移和增加血管通透性 因此 能够积极调节生理和病理性血管生成过程 家族包含许多成员由多个配体和受体组成其中 配体(、)及 受体(、)与血管生成相关 大量研究表明癌症环境中多种因子的分泌和缺氧条件可以上调 的表达 可通过介导多种途径达到促进肿瘤血管生成的目的配体与其受体结合激活 信号通路在 信号通路中/是促进肝癌发展和血管生成的主要信号通路 与 结合后激活有丝分裂原活化蛋白激酶实现 的有丝分裂原特性从而引起 的自身磷酸化活化的 通过激活下游 /通路和/通路进而调节肿瘤内皮细胞的增殖和迁移促进血管生成 其次 还可通过/信 号 通 路 参 与 肝
5、 癌 血 管 的 生 成 等研究表明肝癌中 可由肌成纤维细胞进行分泌介导调节/途径达到促血管生成的目的 等发现肝癌中过表达的 可上调 蛋白的表达并与其相互作用诱导 的分泌 磷酸化促进肝癌血管生成可见 通过/、/、/等多条途径参与肝癌血管的生成.低氧与血管生成在肝癌中快速生长的肿瘤细胞对氧和营养的持续需求导致一些肿瘤细胞处于氧扩散极限之外的缺氧环境中肿瘤细胞进一步通过激活缺氧诱导因子()来响应缺氧 可通过激活血管生成相关因子如血管内皮生长因子()、内皮缩血管肽()、血管紧张素()等多种相关信号通路及下游因子从而调节肿瘤血管生成 现已被广泛认为是对缺氧应答的主要调节因子 最新研究表明 可诱导许多缺
6、氧适医学理论与实践 年第卷第期 应基因的表达调控下游多种靶基因参与细胞增殖、血管新生、血管运动等反应 等研究发现 在基因水平启动下游 的转录进而影响血管生成 与缺氧反应原件()结合诱导内皮缩血管肽()、血管紧张素()等表达参与肿瘤血管生成 等研究表明 既可参与细胞外基质的重构维持新生血管稳定也可促进 表达和肿瘤血管生成 近年来发现 是在肿瘤血管生成中发挥关键作用的因子参与肿瘤血管新生的起始及延续过程影响肿瘤生长和转移并有望成为一种新的抗肿瘤血管新生靶向因子 其中 在肿瘤细胞中表达与人血管生成素受体酪氨酸激酶()受体结合后调控内皮细胞的增殖与凋亡趋化血管支持细胞如壁细胞和平滑肌细胞至血管内皮细胞
7、周围对肿瘤血管的成熟与稳定有重要作用与 结合直接激活 拮抗 的生物活性破坏肿瘤血管完整性 肿瘤发生的早期参与破坏瘤体周边原有的正常血管促进肿瘤新生血管的生成在瘤体周边形成血管共选择()区 肿瘤形成后与血管内皮生长因子()发挥协同作用共同促进肿瘤血管生成并阻碍血管的完整性使得肿瘤新生血管在各种因子的刺激下不断增生可见缺氧的肿瘤微环境诱导 的表达对、等与血管生成相关的通路和因子有促进和协同作用共同促进肝癌血管的生成进一步促进肝癌的发展.细胞外基质()与血管生成正常肝脏中 的主要成分为蛋白聚糖、胶原蛋白、糖胺聚糖而肝癌组织中癌细胞与癌症相关细胞协同工作通过各种途径调节 引起各种细胞因子和生长因子分泌
8、增加以及 沉积成分增多促进肝癌的发生发展 中包含多种细胞分泌的参与血管生成的分子如促血管生成因子、炎症因子、外泌体、基质金属蛋白酶蛋白家族()等 肝癌是一种高度血管生成癌 在诱导血管持续生成中起着至关重要的作用 早期研究表明慢性炎症是导致肿瘤血管不断生成的重要因素肝癌组织中高表达的 和 可以促进 的分泌 能够与内皮细胞表面的相关受体如 结合激活/信号通路促进血管生成 新兴研究发现肝癌组织中存在的外泌体可提供多种途径调节促血管生成因子参与诱导肿瘤血管的新生 等研究证明肝癌细胞分泌的外泌体中存在的 可以通过靶向 和 转移到内皮 细 胞 以 促 进 肿 瘤 血 管 生 成 肝 癌 中 分泌的外泌体亦
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