左旋肉碱治疗原发性肉碱缺乏症的临床研究进展.pdf

.():.():.:.():.:.():.王丽萍刘林靳晓东等.磁性纳米颗粒的制备及在靶向药物传输领域的应用.广州化工():.():.:.():.:.():.():.():.():.():.林凤云罗易朱照静.更昔洛韦超声定位靶向释药微囊的制备与体外释药.中国医院药学杂志():.李秋萍刘小蔓戴俊东.复方长循环肿瘤靶向制剂的研究进展.中国中药杂志():.左旋肉碱治疗原发性肉碱缺乏症的临床研究进展李娴于飞(.湖北医药学院湖北省妇幼保健院培养基地武汉.湖北省妇幼保健院儿童内分泌与遗传代谢科武汉)摘 要 左旋肉碱是协助长链脂肪酸转运至线粒体内的载体是治疗原发性肉碱缺乏症()的有效药物在发生不可逆转的器官损害之前尽早开始补充能可逆性改善患者脏器损害降低猝死风险提高生活质量 然而近年来有研究提出长期口服左旋肉碱有潜在风险左旋肉碱经肠道菌群代谢产生氧化三甲胺有增加心血管疾病的风险 因此该文对左旋肉碱治疗 的临床研究进展进行总结为临床应用左旋肉碱治疗 提供参考关键词 左旋肉碱原发性肉碱缺乏症氧化三甲胺中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)().()().原发性肉碱缺乏症()是 基因突变导致其细胞膜上肉碱转运体()功能受损造成细胞内左旋肉碱缺乏导致脂肪酸氧化代谢障碍是一种常染色体隐性遗传病 主要表现为急性低酮性低血糖、心肌病、骨骼肌病甚至心源性猝死不同国家或种族人群的 发病率为/中国报道的不同地区发病率差异较大为/随着新生儿疾病筛查工作的广泛开展发现我国 患者实际发病率远超之前公布的统计数据给社会带来巨大负担 是少数可治疗的遗传代谢病之一左旋肉碱为其主要治疗药物安全有效但近年来有学者认为口服左旋肉碱有一定副作用有增加患心血管疾病()的潜在风险 笔者就左旋肉碱治疗 的临床研究进展综述如下 左旋肉碱与 健康人体内左旋肉碱(羟基三甲基铵丁酸)/为外源性饮食摄入(以红肉类和奶制品为主)/为内源性自身合成(以赖氨酸和甲硫氨酸为原料主要在肝肾进行)左旋肉碱具有生物活性主要功能是作为载体协助长链脂肪酸从胞质转运至线粒体基质中进行 氧化减少细胞内过多脂肪酸的蓄积造成毒性作用同时也为心肌、骨骼肌及肝脏等多脏器提供能量尤其处于应激或感染情况下明显 此外左旋肉碱还可通过降低乙酰辅酶(乙酰)/比率提高丙酮酸脱氢酶复合体的活性促进糖的有氧氧化提高线粒体呼吸链酶复合体的活性加速产生三磷酰酐()为机体供能 患者可出现心肌、骨骼肌、肝脏等组织的慢性进行性损害表现也可急性起病临床表现个体差异明显成年期可发生易疲劳或无症状患病等任何年龄患者都可因急性能量代谢障碍危象或急性心力衰竭而猝死 对于高度依赖脂肪酸氧化代谢供能的脏收稿日期 修回日期 作者简介 李娴()女湖北孝感人住院医师在读硕士研究方向:儿童内分泌与遗传代谢:.通信作者 于飞()男湖北建始人主任医师硕士研究方向:儿童内分泌与遗传代谢:.器(心脏、骨骼肌等)更容易出现损害补充左旋肉碱可促进心肌、骨骼肌细胞内脂肪酸 氧化过程有效改善细胞能量代谢促进细胞功能恢复起到保护脏器功能作用有效降低猝死风险 因此早期应用左旋肉碱是临床治疗 患者的关键措施 早在 年美国食品药品管理局()已批准左旋肉碱用于治疗 左旋肉碱治疗 的临床研究进展.左旋肉碱治疗 的原则和方法 的治疗原则为避免感染、饥饿及长时间高强度运动若出现感染、手术史或能量代谢危象建议及时静脉补充葡萄糖及左旋肉碱对于危重症患者建议输注左旋肉碱的同时积极对症支持治疗 患者需终生服用左旋肉碱替代治疗以维持体内血浆游离肉碱水平正常或接近正常预防猝死及严重并发症发生 的主要治疗方法是补充左旋肉碱即左卡尼汀口服溶液推荐起始剂量 每日最大安全补充剂量不超过 为提高口服左卡尼汀的生物利用度通常选择每日分 或 次给药但当出现急性能量代谢危象或严重并发症危及生命时应立即静脉滴注大剂量左卡尼汀()对于急性能量代谢危象患者应同时输注葡萄糖(葡萄糖 起)以维持血糖水平 若出现心力衰竭、心律失常、肝衰竭等危重症患者输注左卡尼汀的同时需联合相应的对症处理(强心、利尿、扩血管、抗心律失常、护肝等)治疗 对于病情稳定患者长期口服剂量建议 分 或 次给药 应用左卡尼汀的具体剂量应根据患者血浆游离肉碱水平以及病情严重程度作相应调整临床医师通常根据经验进行剂量调整用药 患者一旦开始接受口服左卡尼汀治疗需终生服用突然自行停药会导致血浆肉碱水平急剧下降并可能导致死亡 因此规范用药和针对性剂量调整对治疗 至关重要.临床治疗.新生儿 的治疗经新生儿疾病筛查确诊的 患儿多无症状少数为黄疸、腹泻、抽搐等非特异性临床表现也需口服左卡尼汀来预防疾病发作日常喂养方面应尽可能避免饥饿及长时间高强度运动喂养间隔时间一般不超过 一项左卡尼汀治疗 例新生儿 的临床疗效评价中给予左医药导报 年 月第 卷第 期卡尼汀口服溶液初始剂量 周后血浆肉碱及其他酰基肉碱水平均高于治疗前(均.)与正常新生儿比较均差异无统计学意义 其中有症状的患儿经治疗后临床症状消失后期随访也无急性发病或猝死病例且患儿生长、智力及运动发育均未见异常情况无症状患儿一直未出现症状 因此左卡尼汀临床治疗新生儿 疗效确切能可逆性改善临床症状无症状患儿终生治疗一般不会发病.母源性肉碱缺乏症婴儿的治疗通常这类婴儿的母亲需口服左卡尼汀治疗母乳喂养的婴儿若其血浆游离肉碱水平低则婴儿需暂时口服左卡尼汀治疗后期复查正常即可停用若婴儿为人工喂养由于牛奶或奶粉成分中含有左旋肉碱且监测血浆游离肉碱水平正常可无需口服左卡尼汀治疗.女性 的治疗 左旋肉碱可通过胎盘从母亲体内运输至胎儿体内 近年来随着新生儿疾病筛查范围的扩大越来越多无症状母亲 患者被发现此类人群同样有潜在健康风险尤其孕期明显 因为妊娠期女性血浆肉碱水平明显低于非妊娠期且随妊娠进行而持续降低可表现为易疲劳、心律失常、脂肪肝等在一项法罗群岛 例猝死病例研究中猝死与未经治疗的 患者之间存在很强相关性尤其是在女性中 另一方面左旋肉碱对胎儿生长发育和器官成熟也至关重要但由于胎儿合成能力有限几乎全部依赖于母体通过胎盘供应 因此 女性患者(包括无症状者)均需密切监测血浆肉碱水平特别是怀孕期间需严格遵医嘱口服左卡尼汀并根据复查血浆肉碱水平适当增加剂量来维持体内正常血浆肉碱水平以防止胎儿母源性肉碱缺乏的发生 目前尚未发现对母亲补充标准剂量左卡尼汀对胎儿有致畸作用.并发症患者的治疗 患者多见合并低血糖、心肌病、肝肿大少数患儿可合并顽固性癫痫、急性肝衰竭、脑病等 需尽早口服左卡尼汀治疗对于急症、危重症患者或禁食不能口服药物者则需静脉补充左卡尼汀同时予以相应的对症支持治疗(静脉给予葡萄糖、护心、护肝、护脑以及止惊等)或由心脏、肝病、神经等专科进行规范化治疗和管理 大部分患者并发症经过积极治疗得以纠正和逆转极少数患者未能得到积极治疗或进展迅速转变为不可逆损伤造成不良后果 等报道了 例 个半月患儿因肌张力减退、呕吐、腹泻就诊入院后病情迅速恶化合并癫痫发作心脏超声显示左心室扩大和严重心力衰竭完善生化检查确诊 立即予左卡尼汀注射液 静脉滴注以及护心、止惊等对症处理但在入院 后死于严重心律失常和多器官衰竭 因此 患者合并严重并发症时才开始应用左卡尼汀治疗可能疗效不佳短期无法逆转病情.对不可逆病变的治疗极少数 患者因低血糖、能量代谢障碍或癫痫发作未及时纠正造成中枢神经系统不可逆损伤出现智力落后、运动迟缓等表现 在我国浙江省进行的一项为期 年的试点研究表明在诊断较晚的大多数有症状的 患者中智力低下和运动迟缓难以逆转 这类患儿通常需要在口服左卡尼汀药物治疗的基础上辅以神经系统康复治疗 等报道 例表现为智力障碍和自闭症谱系障碍的 岁 女性患儿因发育落后、语言迟缓就诊入院完善颅脑磁共振检查()发现异常改变基因检查确诊予左卡尼汀溶液口服()分 次给药持续 年但由于 诊断较晚左卡尼汀开始治疗前就已出现神经系统损害表现对其大脑功能造成的损害已无法逆转后期随访仍表现为智力落后及语言迟缓 因此在发生不可逆转的器官损害之前尽早干预及早补充左卡尼汀可能预防永久性后遗症提高生活质量.左旋肉碱的安全性及潜在风险口服左旋肉碱在 长期治疗中较安全有效但仍存在一些不良反应及潜在风险 其不良反应较少若大剂量口服可能出现腹泻、腹痛或恶心等不适症状但可通过减小单次给药剂量或增加服药次数以及加用口服甲硝唑等改善症状近年来有学者提出长期口服左旋肉碱有潜在风险可显著增加经肠道菌群代谢产生的氧化三甲胺()水平 可通过促进泡沫细胞的形成、抑制胆固醇的逆向转运、参与血管的炎症、加速内皮功能损伤以及促进血小板活化和血栓形成来加速动脉粥样硬化过程从而增加患 的风险 一项针对口服左卡尼汀治疗线粒体疾病增加血浆 水平的研究中对 例患者予左卡尼汀溶液口服 分 或 次服用持续 年以上口服前后进行对比结果发现血浆 水平在口服左卡尼汀后增加.倍 等研究在健康老年女性中每日补充左旋肉碱类似物(左旋肉碱酒石酸盐)个月后血浆 水平显著增加较安慰剂组增加 倍在停止补充左旋肉碱 个月后血浆 水平恢复至补充前水平左旋肉碱进入人体经小肠吸收部分未被吸收的左旋肉碱可通过肠道微生物酶合成三甲胺()随后近 入血通过门静脉血进入肝 脏 在 黄 素 单 氧 化 酶 ()的作用下生成.造成 的病理机制动脉粥样硬化是 的主要原因之一血浆 水平可通过以下 种途径促进动脉粥样硬化的发生 其一 可通过上调巨噬细胞清道夫受体 和 表达促进脂质积累和泡沫细胞形成加速动脉粥样硬化形成过程 其二胆固醇逆向转运()通过将胆固醇从外周组织转运至肝脏进行胆道排泄有助于维持胆固醇稳态 可通过激活小异二聚体伴侣()和法尼醇 受体()途径下调 种细胞色素酶(和)来抑制 途径减少胆固醇排泄加速动脉粥样硬化过程 其三动脉粥样硬化也是一种慢性炎症性疾病 可通过抑制 途径和激活 途径来增加活性氧()的生成并激活内皮细胞中 炎症小体引起血管损伤和炎症反应 另一方面 可激活核因子()信号通路增加炎症相关基因的表达包括白细胞介素()、肿瘤坏死因子()、环氧化酶()等导致白细胞募集和血管炎症 氧化应激和炎症反应在加速动脉粥样硬化过程中共同发挥作用 其四 可造成内皮功能障碍 通过激活炎症递质高迁移率族蛋白 ()表达从而刺激 样受体()等多种受体介导细胞外信号调节激酶()/及 信号通路破坏内皮细胞紧密连接蛋白的表达增加内皮细胞通透性使低密度脂蛋白更容易进入内膜造成动脉粥样硬化 信号通路的激活可上调血管细胞黏附分子()和细胞间黏附分子()的表达单核细胞与血管细胞的黏附增强加速内皮功能障碍 其五 还可通过促进细胞内钙离子储存刺激依赖的钙释放来促进血小板高反应性和血栓形成.水平升高引起 的临床研究血浆中 水平与 的发病率、全因死亡率等呈正相关 等报道 患者 例随访时间长达 年血浆高 水平的心血管不良事件发生风险较低 水平人群高.倍(:.)其全因死亡率高 倍(:.)等对 项研究进行 分析总结发现血浆高 水平与患 风险增加有统计学意义 此外高 水平患者较低 水平更容易死于 还发现 水平在 患者中与全因死亡率有显著相关性 增加 个单位()与全因死亡风险增加 相关(:.)验证血浆中高 水平对 风险有预测价值可作为其危险因素 然而目前所进行的临床研究仅提供了 水平增高引起 的临床证据研究对象尚未涉及 患者 因此在 患者中口服左旋肉碱后造成 的直接联系还需更多临床研究进一步论证.预防 的干预措施鉴于口服左旋肉碱可升高血浆 水平造成 潜在风险因此通过降低血浆 水平或抑制 生成可作为 潜在的治疗靶点有学者针对降低血浆中 水平提出改善给药模式即通过左旋肉碱静脉给药或左旋肉碱口服时加用抗菌药物 等对 例健康受试者给予甲硝唑()和环丙沙星()持续 周后其血浆 和 水平显著降低但在停用抗菌药物 个月后 水平恢复正常 然而长期使用抗菌药物可导致耐药性及毒副作用对机体伤害较大 因此随着研究的不断深入希望找到对机体影响较小且能降低 水平的抗菌药物 另外陈艳等认为药物(二甲基丁醇)能通过抑制 裂解酶来降低血浆 水平可作为临床治疗冠心病的一条思路但目前仅有动物研究还未开展临床试验其安全性及有效性有待进一步证实另一方面血浆 水平与肠道微生物菌群有关 一项对益生菌干预降低血浆 水平的荟萃分析中发现益生菌对 的作用强烈依赖于菌株种类只有少数菌株可降低 水平唯一在人和动物实验中均可降低 水平的是鼠李糖乳杆菌导致微生物菌群组成发生显著变化来降低血浆 水平还有植物乳杆菌、淀粉乳杆菌、植物乳杆菌 和产气肠杆菌 等也可降低 水平但仅限于动物研究 随着肠道菌群与 的联系越来越密切益生菌作为一种干预手段可能有效且低成本发现可降低 水平且安全的益生菌菌株值得进一步研究由于 经 催化作用生成 阻断或降低 活性也是预防 的治疗手段 医药导报 年 月第 卷第 期等在高脂血症小鼠模型中对 基因进行敲除和过表达研究中发现将小鼠 基因敲除会使血浆 浓度明显下降同时减轻动脉粥样硬化负担也可以达到治疗作用 但目前其相关研究较少具体机制还有待进一步探讨 总结与展望综上所述多个临床随访证实长期口服左旋肉碱治疗 安全有效早期应用左旋肉碱是挽救 患者生命的关键可有效预防不可逆脏器损害的发生提高后期生活质量 尽管长期口服左旋肉碱会提高血浆 水平有增加 发生的风险但目前相关机制尚未完全阐明且研究对象尚未涉及到 患者 就目前随访研究来看 患者早期口服左旋肉碱后几乎很少出现严重并发症(包括)因此 患者早期口服左旋肉碱仍有必要同时也需更多临床研究来进一步探明口服左旋肉碱治疗 患者是否会造成 的潜在风险 此外为规避 患者中口服左旋肉碱后可能造成 的风险通过研究 造成 的病理机制作为其治疗靶点目前这一治疗思路已取得很大进展今后应在此基础上提出更优化治疗措施参考文献 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