中性粒细胞胞外诱捕网在缺血性脑卒中中的研究进展.pdf
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1、分分子子生生物物医医学学中性粒细胞胞外诱捕网在缺血性脑卒中中的研究进展汤亚宾陆新宇(江苏大学附属人民医院 镇江市第一人民医院神经外科江苏 镇江):/通信作者:陆新宇:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:缺血性脑卒中的发病率和病死率均较高严重威胁高龄人群的身体健康 中性粒细胞胞外诱捕网()是由中性粒细胞分泌的一种胞外网状结构在急性脑卒中的病理过程中发挥重要作用 通过与中性粒细胞和血小板相互作用促进凝血级联反应增强血小板的聚集作用和促凝活性促进血小板黏附和血栓形成 还可促进纤维蛋白变性和结构改变提高血栓的稳定性和刚性导致取栓抵抗此外 可与中性粒细胞共同介导炎症破坏血管生成和血脑屏障从而
2、加重脑卒中后神经损伤 因此 可作为缺血性脑卒中的潜在治疗靶点抑制 的形成或促进 的降解可有效改善患者预后关键词:缺血性脑卒中中性粒细胞胞外诱捕网中性粒细胞血栓形成 /:.:.().:心血管疾病是全球死亡的主要原因之一近年我国居民心血管疾病的病死率也逐渐升高 目前关于缺血性脑卒中主要采用机械取栓和静脉溶栓治疗但这两种治疗方式均会受多种因素影响疗效欠佳 因此深入研究缺血性脑卒中的发病机制对减轻脑卒中后神经损伤、改善患者预后均具有重要意义 中性粒细胞是免疫系统的重要组成部分中性粒细胞胞外诱捕网()则是一种由中性粒细胞释放的大型胞外网状结构 研究证实 与自身免疫性疾病、心血管疾病、肿瘤等非传染性疾病的
3、发生发展密切相关 等在小鼠永久性大脑中动脉阻塞模型中首次发现了脑卒中后脑缺血损伤灶 随后 等研究证实缺血性脑卒中的血栓中存在 等通过血栓组织学分析发现 在急性缺血性脑卒中()血栓组成中占有重要地位血栓 含量对血管内治疗具有重要影响 近年越来越多的研究关注中性粒细胞和 在血栓发生医学综述 年 月第 卷第 期 中的重要作用 现就 在缺血性脑卒中中的研究进展予以综述 概述 是 等发现的一种以去聚化染色质 为骨架的胞外网状结构 主要由核 骨架和被骨架包裹其中的多种蛋白和酶组成包括组蛋白、髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶()、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶、明胶酶等这些蛋白和酶广泛聚集于网状结构中中性粒细
4、胞产生并释放 的过程被称为根据不同信号通路产生的形态变化可分为 种类型:自杀式 细胞核 释放式 线粒体 释放式 目前实验常用()、钙离子诱导剂(如 或离子霉素)和过氧化氢作为 的诱导剂目前中性粒细胞 的信号通路尚未完全阐明自杀式 作为研究较为详细的 类型其激活过程依赖还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依赖性活性氧途径 中性粒细胞受、钙离子诱导剂或过氧化氢等刺激后发生活化并通过/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号通路激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物产生活性氧进而激活肽基精氨酸脱亚胺酶()而 可将组蛋白 和 的精氨酸转化为瓜氨酸从而形成瓜氨酸化的组蛋白并丢失大量阳离子导致染
5、色质凝集进而诱导 形成 同时活性氧的形成可促进髓过氧化物酶和 转位到细胞核中髓过氧化物酶可将过氧化氢转化为次氯酸并激活 从而降解细胞骨架并破坏核膜使 得以排出 与自杀式 相比细胞核 释放式 的形成过程明显缩短且不依赖/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号通路的激活和活性氧的产生而线粒体 释放式 则仍需要依赖于活性氧的产生 与缺血性脑卒中.与缺血性脑卒中血栓形成.中性粒细胞启动 血栓形成一般由异常的血液凝固和血小板活化引发但研究认为血栓形成还涉及血液循环中的其他成分如单核细胞、中性粒细胞 在凝血过程中中性粒细胞是第一个到达内皮损伤部位的细胞在血栓形成过程中发挥重要作用 患者动脉粥样硬
6、化性血栓形成的病理基础是不稳定大动脉内膜粥样硬化斑块导致斑块局部免疫炎症反应产生、释放氧化型低密度脂蛋白和胆固醇结晶等炎症物质、诱导中性粒细胞趋化、启动斑块中的免疫细胞募集和中性粒细胞 过程 在血栓形成的始动环节血小板激活后其表面的 选择素表达上调并与白细胞表面的黏附分子 选择素糖蛋白配体 结合选择素与 选择素糖蛋白配体 相互作用使血小板糖蛋白 诱导中性粒细胞产生细胞外囊泡促使花生四烯酸进入血小板而血小板可将花生四烯酸转化为血栓素 使中性粒细胞进一步活化进而刺激 释放 活化的血小板还会释放一种生物活性磷脂 溶血磷脂酸()可通过 依赖性途径诱导人中性粒细胞快速释放 而 可通过激活血小板释放 从而
7、形成正反馈循环 总之中性粒细胞在血栓形成的始动环节发挥重要作用这也为通过靶向预防和治疗血栓栓塞性疾病提供了新思路.与血栓形成 在 血栓形成中具有重要作用在几乎所有血栓中均可检测出中性粒细胞及 的生物标志物瓜氨酸组蛋白 的存在 本身的网状物理结构可作为一个黏附结合血小板、红细胞、纤维蛋白和凝血因子的特殊支架以诱导血栓的形成同时 中带有功能性磷脂酰丝氨酸位点可作为血小板衍生微粒和凝血因子沉积的功能平台促进凝血酶和纤维蛋白形成血管内皮损伤是血管内血栓形成的始动原因一方面 可破坏内皮细胞间的连接蛋白和内皮的完整性另一方面 可诱导内皮细胞上磷脂酰丝氨酸位点暴露和组织因子增殖从而产生极强的细胞毒性作用诱导
8、内皮细胞凋亡或死亡使内皮细胞转化为促凝表型促进血栓形成 不仅可诱导内皮细胞上的磷脂酰丝氨酸位点暴露还可作用于血小板膜的磷脂酰丝氨酸位点增强血小板的促凝血活性 在凝血级联反应激活中起关键作用 在医学综述 年 月第 卷第 期 内源性凝血通路中 中的 和组织蛋白酶 通过降解组织因子途径抑制物激活内源性凝血因子诱导凝血因子 依赖性凝血促进血液的高凝状态发挥促凝作用 可通过与血小板相互作用诱导血小板聚集和表型改变将其转化为促凝表型促进血小板黏附和血栓形成 缺血性血管损伤后中性粒细胞和血小板在血栓形成部位的血流剪切应力下发生聚集活化的中性粒细胞与血小板可接近或直接接触结合在中性粒细胞胞膜外的组织蛋白酶 可
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