长链非编码RNA DNM3OS在癌症中的研究进展 (1).pdf

肿肿瘤瘤医医学学长链非编码 在癌症中的研究进展宁理懂赵冠焱周志宇(广西壮族自治区民族医院神经外科南宁):/基金项目:广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题()崇左市科技计划项目(崇科)通信作者:周志宇:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:癌症是人类死亡的最主要原因之一 长链非编码()参与调节多种癌细胞的形成、侵袭以及迁移 其中 参与多种癌症的发生发展如呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤及其他恶性肿瘤 在上述癌细胞中差异表达与癌症患者的预后密切相关 同时 作为 可以与不同的微 结合通过参与磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路、血小板衍生生长因子/血小板衍生生长因子受体信号通路等发挥生物学作用提示 可能成为多种癌症新的潜在诊疗靶点 然而目前关于 的功能研究主要集中在细胞水平在实验动物中的研究报道较少未来仍需深入研究 在癌症中的机制关键词:癌症长链非编码 :.:.().()./.:据世界卫生组织统计 年死亡人数居前五位的癌症分别为肺癌(.万例)、结直肠癌(.万例)、肝癌(.万例)、乳腺癌(.万例)和胃癌(.万例)在过去几十年中尽管癌症的诊断方法和治疗方式取得了巨大进步但部分癌症患者的预后仍较差如肝癌、胃癌、卵巢癌及白血病 因此亟须深入研究肿瘤发生发展的机制以为癌症患者的综合治疗提供新方向 在人类基因组中只有约 的基因编码蛋白质 以上基因序列在高等真核细胞基因组中被转录成 如长链非编码()是其中一种 其通过转录后调控参与染色质重塑、衰变、表观遗传调控、染色质修饰和医学综述 年 月第 卷第 期 其他细胞功能 研究表明 在癌细胞的基因表达调控、染色质修饰、细胞周期调控、细胞分化及侵袭迁移方面发挥重要作用提示 是一种潜在的肿瘤治疗靶点 另有文献报道()也参与了肺鳞状细胞癌()、喉鳞状细胞癌()、胃癌、肝细胞癌()、食管鳞状细胞癌()等癌症的发生发展并与患者预后密切相关 现就 在癌症中的研究进展予以综述以为亟待解决的临床问题提供理论依据 的概述 是位于第 号染色体上长.的其序列中包含 个微(/):和 首次发现于 基因缺失的胚胎成纤维细胞中起初被认为是没有生物学功能 的前体分子但是 实验室发现敲除 小鼠的骨骼发育异常同时伴有脂肪发育异常 随着研究持续进展发现 在胃癌、直肠癌、肝癌、卵巢癌等恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用 可与多种信号通路和分子相互作用涉及癌症的发生、发展、侵袭、转移及预后等方面突显了其作为潜在治疗靶点的价值 与癌症.与呼吸系统肿瘤.肺癌作为全球健康的主要威胁长期以来一直是致死率最高的癌症之一 具有侵袭性强、易复发和转移的特性成为肺癌研究领域的重点 近年来虽然手术和靶向治疗等方法在治疗初期 中取得了显著进展但有效治疗复发和广泛转移 的手段仍十分有限给患者的生存预后带来严重影响 在寻求新的治疗策略过程中 引起研究者的极大关注多项研究揭示了 与 发生发展之间的密切联系 如 等通过定量反转录聚合酶链反应技术进行验证结果显示与癌旁组织相比 组织中 的表达水平更高且其表达水平增加与 患者预后较差密切相关提示 可能在 的发生发展中扮演重要角色进一步研究揭示 过表达能够通过调节上皮间充质转化()影响 细胞的迁移和侵袭能力 是肿瘤发展中的一个关键过程涉及肿瘤细胞从上皮细胞向间充质细胞的转变这一转变使得肿瘤细胞获得了更强的迁移和侵袭能力 可能通过激活磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路、激酶/信号转导及转录活化因子信号通路和缺氧诱导因子 信号通路等与肿瘤进展相关的信号通路促进肿瘤的发展 此外 还可能通过调节上皮钙黏素和神经钙黏素的表达(即经典的 标志物的表达)促进 过程 由此可见 可能通过调节 影响 患者的预后对其进行干预可能改善 患者的预后.在头颈部鳞状细胞癌中发病率居第 位占喉癌的 以上期和期 患者的 年生存率为 与 的关系复杂它们既可以作为肿瘤的促进因子也可以作为抑制因子具体作用取决于其在肿瘤发生发展过程中的功能及调控网络 主要参与调控 的侵袭性和转移能力 王晶田等发现 在 组织及细胞株(、及)中呈过表达并与 患者的淋巴结转移及不良预后有关体外细胞实验发现敲除 会抑制 细胞的增殖、迁移和侵袭同时可上调 细胞中上皮钙黏素的表达下调 细胞中神经钙黏素、波形蛋白、相关蛋白 和蜗牛同源物 的表达 目前已经证实是使细胞间黏附复合物松散、细胞失去其上皮特征并获得间质特征的生物学过程 发生时其相关的标志物水平也发生相应变化如上皮分子上皮钙黏素的表达水平降低而间充质基因神经钙黏素、波形蛋白及 相关转录因子 相关蛋白、和蜗牛同源物 等表达水平升高 表明 可能通过影响 进程促进 细胞的侵袭和迁移具有可能成为 免疫医学综述 年 月第 卷第 期 治疗潜在靶点的潜质.与消化系统肿瘤.胃癌 胃癌是全球第四常见的癌症死亡原因晚期胃癌患者的中位生存期短于 个月 胃癌通过淋巴系统或血液循环向其他器官转移是导致死亡的重要原因和治疗难点常见的转移部位包括肝脏、肺、骨骼和腹膜等控制其远处转移或可改善患者预后 在胃癌中的相关研究表明其可能与胃癌的转移密切相关 如刘莹等检测发现 在胃癌组织中的高表达与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、分期以及不良预后密切相关在胃癌细胞株水平沉默 后胃癌细胞活性明显降低、细胞凋亡明显增加其可能通过蛋白激酶/磷脂酰肌醇激酶/人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因信号通路调控胃癌的发生发展 等的研究也发现类似结果且体内及体外实验证实沉默 可抑制体外胃癌细胞的增殖和体内胃肿瘤的生长 过表达可以逆转 沉默对胃癌细胞株(和)细胞侵袭和迁移的抑制作用表明 表达缺失通过抑制 介导的 抑制胃癌细胞的迁移和侵袭 另有研究显示在胃癌腹膜转移患者中 的表达与胃癌腹膜转移的预后无相关性 由此可见 通过调节肿瘤的侵袭及转移而发挥生物学功能 然而对于已经存在远处转移的胃癌患者 的差异性表达与其预后无相关性原因可能与胃癌多发转移后各器官衰竭等因素相关.为了改善 患者的预后世界各中心的研究者们仍在不断探索新的治疗方法 目前关于 在 中的研究展示出新的探索前景 如 等的研究发现在 组织中 的表达显著上调高水平的 与 患者的 分期、血管侵袭情况及不良预后有关 细胞功能实验发现 过表达可增强 细胞的增殖、侵袭和迁移能力而在体外实验中下调 表达可抑制 细胞的增殖和侵袭并减少体内肿瘤的发生和转移 进一步的机制研究揭示 介导的 侵袭性依赖于 与赖氨酸特异性去甲基化酶 之间的相互作用 与赖氨酸特异性去甲基化酶 结合可降低 淋巴瘤侵袭转移诱导因子()启动子处的组蛋白 第 位赖氨酸的三甲基化修饰从而增加 基因的表达过表达 基因可以恢复 耗竭的 细胞的增殖和侵袭能力 因此推测间充质干细胞通过/赖氨酸特异性去甲基化酶/信号轴促进 的生长和转移 以上研究结果揭示了 在 中的重要作用表明 可能作为一个潜在的治疗靶点有助于改善 患者的预后.食管癌是全球范围内发病率及死亡率较高的恶性肿瘤之一其中 为主要的组织学类型 尽管医疗技术不断进步但晚期 患者的 年生存率仍较低为 这一现象主要是由于晚期 对传统化疗和放疗的耐药性较高导致治疗效果不理想、疾病易复发 因此探索影响 耐药性的分子机制有助于寻找新的治疗靶点对提高晚期 患者的生存率具有重要意义 有学者通过定量反转录聚合酶链反应检测发现 在 组织中的表达水平明显升高提示 可能在 的发病机制中发挥重要作用 进一步的细胞水平研究揭示了 调节 细胞 损伤反应的潜在机制当 被特异性干扰小 靶向沉默后 细胞株(和)的 修复能力在放疗后显著下降表明 可能通过参与调节 损伤反应影响 细胞对放疗的敏感性研究显示癌症相关成纤维细胞以血小板衍生生长因子/血小板衍生生长因子受体/叉头框转录因子 信号通路依赖的方式促进 的表达叉头框转录因子 是血小板衍生生长因子/血小板衍生生长因子受体信号通路下游的转录因子其通过结合 启动子启动 的转录 可见 可能与 的放疗耐受性相关未来进行深入研究可能为 的治疗提供新思路医学综述 年 月第 卷第 期 .胃肠道间质瘤()是一种起源于胃肠道壁的间质细胞的肿瘤 随着医学研究的深入靶向药物治疗特别是依美替尼的使用显著提高了 患者的生存率然而药物抵抗或耐药性的出现仍是 化疗过程中亟待解决的问题这不仅限制了治疗效果也增加了患者复发和疾病进展的风险 近年的研究揭示了 在 中的潜在作用为理解 的分子机制及寻找新的治疗靶点提供了新视角 在 患者样本中的表达显著升高且其表达水平与肿瘤大小、有丝分裂计数、美国国立卫生研究院风险分类以及突变状态呈正相关且 高表达与患者较短的无进展生存期和总生存期紧密相关提示 可能作为预测 患者预后的生物标志物 在功能层面上敲除 能够抑制 细胞的增殖和有丝分裂表明 在 细胞增殖和生长中发挥促进作用进一步的机制研究表明 可能通过调节多种信号通路发挥其功能 特别值得注意的是 通过促进葡萄糖转运蛋白 和脂肪酸转运蛋白()的表达影响叉头框转录因子、过氧化物酶体增殖物激活受体和 活化的蛋白激酶等信号通路这些信号通路在细胞代谢、增殖和存活中扮演重要角色.直肠癌直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一其预后与诊断时的疾病阶段密切相关早期发现的直肠癌通过手术治疗有很高的治愈率而晚期直肠癌患者的 年生存率相对较低通常为 因此探索新的治疗靶点和策略对于提高晚期直肠癌患者的生存率至关重要 刘明胜等的研究显示在直肠癌细胞株()中抑制 表达或过表达 后细胞增殖抑制率和凋亡率显著升高表明 可能作为一种促进肿瘤生长的因子而 则可能通过抑制 的表达发挥抗肿瘤作用 进一步研究发现干扰 的表达可以逆转抑制 表达对直肠癌细胞株()细胞增殖、凋亡及放射敏感性的影响 这一结果提示 和 之间存在着相互调节的关系且 在该过程中起关键作用 上述发现不仅揭示了 在直肠癌发展中的重要作用也表明 可能作为一种潜在的治疗靶点其可通过调节 的表达抑制肿瘤的生长和扩散.与泌尿生殖系统肿瘤.卵巢癌 在我国女性生殖系统肿瘤中卵巢癌的发病率居第 位而其病死率居首位 目前的研究显示 与卵巢癌细胞的增殖、侵袭和迁移密切联系且其在卵巢癌组织的高表达与患者预后不良相关 过表达可增强卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭能力并增加上皮钙黏素和神经钙黏素的表达 通过与 竞争性结合调节促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶 的表达而敲除 会导致 相关基因/途径的改变、以及细胞迁移和侵袭的减少 丝氨酸蛋白酶抑制剂 反义 在卵巢癌细胞中通过结合 的主要转录物 抑制 表达 丝氨酸蛋白酶抑制剂 反义 和 之间的相互作用抑制了()和 综合征危象区基因 与 的结合阻断 裂解进而抑制成熟 的生物发生 高继奎等的研究表明舒芬太尼通过下调 的表达抑制卵巢癌细胞株()细胞的迁移、侵袭和.膀胱癌 根据世界癌症研究基金会的数据膀胱癌是全球第十大常见癌症 年新发病例超过.万 约有的膀胱癌患者在确诊时已处于晚期目前仍缺乏早期检测膀胱癌的灵敏指标 等通过检测发现 在膀胱癌组织中的表达水平高于癌旁膀胱组织且受试者工作特征曲线分析显示 转录物水平对膀胱癌的诊断效能为 提示 可能是膀胱癌候选生物标志物并可能为膀胱癌诊疗提供新的方法.与其他肿瘤除上述研究外关于 在其他恶性肿瘤中的研究结果也有类似发现 如 和 的实验证实 在视网膜母细胞瘤组织样本和细胞系中医学综述 年 月第 卷第 期 表达上调沉默 可抑制视网膜母细胞瘤细胞的增殖、迁移和 而 表达上调可正向调控 与 的竞争性相互作用通过 介导的方式促进视网膜母细胞瘤进展 等的研究显示敲除口腔癌细胞株(和)中 可抑制细胞的活力和迁移能力 可靶向抑制 表达增强口腔癌细胞的侵袭性上调 表达可靶向抑制亨廷顿相互作用蛋白 表达从而抑制口腔癌细胞的生存和迁移 因此推测、和亨廷顿相互作用蛋白 形成了调节口腔癌细胞生存和迁移的轴另有研究表明在急性髓系白血病中敲除 可通过/细胞因子 轴抑制白细胞细胞株()细胞增殖并诱导凋亡由此可见 还参与调节癌细胞的增殖和凋亡 小 结 在多种癌组织中呈高表达其与癌症的 分期、转移及不良预后有关或可成为肿瘤诊疗及预后评估的新靶标故探究其作为临床诊疗和预后的生物标志物具有重要意义 在机制研究方面 可以与不同的 结合参与多种信号通路从而调节癌细胞活力、侵袭及迁移且可能成为癌症免疫治疗的新靶点 然而目前关于 的功能研究仍有较大的局限性更具体的机制研究及动物实验研究有待开展 未来仍需继续深入研究 在癌症中的机制以更加全面地了解 在癌症中的作用使其成为新的诊疗靶点及生物标志物参考文献 ./.().:/./?.:.():.:.():.():.():.:.():.:.():.王晶田赵岩刘胜辉等.在喉鳞状细胞癌组织和细胞中的表达及其临床和生物学意义.中国肿瘤生物治疗杂志():.():./.:.():.():.():./.()():./.():./.():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 ():.():.张雅丽崔晓波.泛素特异性蛋白酶在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展.临床医学进展():.江永权戴利陈天宏等.不同术式治疗喉恶性肿瘤的效果及并发症分析.上海交通大学学报(医学版)():.李倩李晨曦方昌等.基于 数据库 例头颈部鳞状细胞癌患者的预后分析.口腔颌面外科杂志():.:.():.:.():.:.():.刘莹陈兴银谭婷等.长链非编码 在胃癌中的研究.医学研究杂志():.():.():./.():.:.():.():.中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组.中国结直肠癌早诊早治专家共识.中华医学杂志():.刘明胜陈文超蔡颖畅.下调 通过靶向 增强人直肠癌细胞系 的放疗敏感性.基础医学与临床():.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(年版).中国癌症杂志():./.():.高继奎刘璐王迎春.舒芬太尼通过下调 表达抑制卵巢癌细胞的迁移侵袭和 分子机制.中国优生与遗传杂志():.():.():.():.:.:.:.:./.():.严文英方伟张景华等.对急性髓系白血病细胞的进展影响研究.中国临床药理学杂志():.收稿日期:修回日期:编辑:黄晓芳医学综述 年 月第 卷第 期