中医药治疗膜性肾病的研究进展.pdf

中中医医中中药药中医药治疗膜性肾病的研究进展盘贝芬康佳莉郑容镡支勇(.国家中医针灸临床医学研究中心 天津中医药大学第一附属医院肾病科天津 .天津中医药大学天津):/基金项目:国家自然科学基金()通信作者:支勇:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:膜性肾病()是成人肾病综合征常见的病理类型之一病情迁延难愈 传统医学认为 的主要病位在肾与肺脾相关病性为本虚标实病机多为脾肾亏虚、邪实内阻 现代医学认为 的发病机制与足细胞损伤和抗原沉积有关具体机制仍在探究 近年来临床上多采用中西医结合方法治疗 并取得了较好的临床效果 中医药可通过调控相关信号通路修复受损足细胞、延缓肾纤维化进而延缓 进展并减轻免疫抑制剂和激素等引发的不良反应 因此未来仍应进一步探索中医药治疗 的机制以为 的临床诊疗提供新思路关键词:膜性肾病单味中药中药复方中药制剂 ./.:.:().().:膜性肾病()是成人肾病综合征的主要原因其特征性病理改变为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚主要临床表现为大量蛋白尿、高度水肿、高脂血症和低蛋白血症 按病因分为继发性()和特发性()病因明确者称为 常继发于肿瘤、乙型病毒性肝炎、自身免疫性疾病、药物及毒物暴露等病因尚不明确的 称为 有研究显示 的发病率和患病率呈逐年增加医学综述 年 月第 卷第 期 趋势 或将成为我国肾病的主要类型且约的 患者可能在发病后最终演变为终末期肾病 呈慢性进行性发展现代医学治疗 有多种措施但生物制剂、免疫抑制剂均存在不良反应多、复发率高等问题 中医药治疗 具有不良反应小、耐受性好、安全性高等独特优势且可通过调控相关信号通路有效防治 并改善患者预后因此完善治疗策略可为防治 提供更优的临床治疗方案 现就近年中医药治疗 的研究进展予以综述旨在拓展 的临床诊疗思路并为临床运用中医药防治 提供理论依据 传统医学对 的认识传统医学中未出现 的相关病名现代医家根据其水肿、蛋白尿等临床表现将其归为“水肿”“膏淋”“尿浊”等范畴 大多数医家认为 的病位主要在肾且与脾肺的关系密切其病性为本虚标实病机多为脾肾亏虚、邪实内阻其中邪实主要包括风邪、湿邪、瘀血等治疗应当攻补兼施有研究认为 的主要病机为肾络受损虚、瘀、风、湿等病理因素均可导致络伤、络瘀、络积、络闭当以通络为第一要务 聂莉芳则认为 的病位在脾肾病机为本虚标实本虚为脾肾气阴两虚标实以气滞、湿热(浊)、水停、血瘀为主 邹燕勤认为环境毒邪伤肾肺卫不固为 的诱因肾气不足为 发病之本瘀、湿、热等病理产物积阻于内导致疾病缠绵难愈 吕仁和认为 的核心病机为正气亏虚、湿热毒瘀等邪气瘀阻肾络应在扶正祛邪、通络益肾治疗原则下辨证论治 综上各医家对 的病机和治疗的认识略有差异但多数医家认为 病性为本虚标实病机多为脾肾亏虚、邪实内阻 现代医学对 的认识肾小球足细胞、基底膜和内皮细胞三者相互协同共同构成肾小球滤过屏障而滤过屏障完整性是肾小球实现滤过功能的前提条件 现代医学研究表明足细胞损伤在 发病机制中具有核心作用其潜在机制与氧化应激、炎症、足细胞标志蛋白表达异常和自噬失调等生理变化有关 另有研究发现在 进展过程中免疫复合物激活补体级联反应导致足细胞受损而补体系统的激活和末端补体 成分是引起足细胞损伤的必要条件另有研究表明 的共同特点是含有抗原和免疫球蛋白的离散沉积物在足细胞基底膜下累积其中经典抗原包括中性内肽酶、型磷脂酶 受体()和型血小板反应蛋白结构域 新近发现的 的潜在抗原有神经表皮生长因子样蛋白、原钙黏蛋白、信号素、丝氨酸蛋白酶高温重组蛋白、外分泌素 和外分泌素 等但主要抗原仍是 目前现代医学对于 发生发展的机制尚未达成明确共识其具体机制仍有待探究 中自身抗原暴露的原因仍在探索中 有学者认为 中自身抗原暴露可能与肿瘤和空气污染有关由肾脏外部器官及组织形成的自身抗原暴露可导致自身免疫应答的发生通过增加自身抗体的数量使自身抗体与足细胞自身抗原在肾脏处结合而致病 治疗 的常用中药中医在临床上大多采用单味中药及其单体成分、中药复方、中药制剂治疗 并取得良好的效果现从基础实验和临床研究方面分别介绍如下.常用单味中药 临床治疗 的单味中药(黄芪、雷公藤、丹参等)及其单体成分可以有效缓解 患者的临床症状保护患者肾功能进而延缓 进展.黄芪 黄芪是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪根其性味甘温具有补气健脾、利水消肿等功效现代药理研究表明黄芪的主要活性成分为黄芪甲苷其具有调节血脂水平、降低尿蛋白水平、保护肾功能等作用可用于治疗肾病 研究显示黄芪甲苷高剂量组蛋白激酶 样内质网激酶、磷酸化真核细胞翻译起始因子 蛋白表达明显下调 小鼠的病理损伤明显减轻提示黄芪甲苷可通过干预蛋白激酶 样内质网激酶/真核细胞翻译起始因子 信号通路减少内质网应激研究发现黄芪甲苷是一种 联蛋白抑制剂其通过调控/联蛋白信号通路抑制肾素血管紧张素系统的激活从而减轻足细胞的损伤延缓 的病理进程 临床应用方面王耀光根据患者体质及耐受情况重用黄芪以治疗 黄芪的最大使用剂量可达 临床疗效较好 由此可见黄芪可以通过干预蛋白激酶 样内质网激酶/真核细胞翻译起始因子 和/联蛋白医学综述 年 月第 卷第 期 信号通路等治疗 这为未来临床运用黄芪治疗 提供了新的方向.雷公藤雷公藤是卫矛科雷公藤属木质藤本植物的根具有清热活血、祛风通络等功效 现代研究表明雷公藤中的主要有效成分为雷公藤总苷具有抗炎、抗纤维化、免疫抑制以及肾脏保护作用 雷公藤内酯醇作为雷公藤总苷的活性成分之一可抑制淋巴细胞增殖、阻断核因子()活化、调节 样受体介导的炎症反应从而改善 足细胞的病变 研究显示雷公藤内酯醇亦可通过抑制 信号通路预防.诱导的足细胞损伤进而预防 的发生一项网络药理学研究对雷公藤内酯醇和 的交叉靶点进行综合分析认为雷公藤内酯醇的抗蛋白尿以及对 肾脏的保护作用与雷公藤内酯醇可以直接抑制磷脂酰肌醇激酶()/蛋白激酶(/)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白()信号通路有关 在临床应用方面雷公藤总苷能有效减少 患者蛋白尿延缓疾病进展给患者带来良好的临床获益 总之雷公藤可通过调控、/信号通路有效修复足细胞损伤这为治疗和预防 提供了有意义的诊疗方案.丹参 丹参是唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根和根茎神农本草经记载其具有活血化瘀、凉血等功效 现代研究表明丹参中主要的活性成分包括丹参酮和丹酚酸等化合物具有抗氧化、抗炎等作用 张尧等研究发现丹参多酚酸盐可以上调 活化的蛋白激酶/沉默信息调节因子 相关酶/过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活因子 信号通路上调自噬减少凋亡改善氧化应激和炎症状态延缓 进展 研究发现丹参多酚酸可以减少 系膜细胞的异常增殖和炎症最终改善 症状这与丹参多酚酸通过介导 诱导/通路进而激活自噬有关 另有动物实验显示丹参多酚酸盐可能抑制 中组织蛋白酶 和糜蛋白酶诱导的肾素血管紧张素系统的激活从而改善肾纤维化以及 大鼠临床症状 因此丹参可以调节自噬、减少凋亡、改善氧化应激和炎症状态等从而治疗 这为 的治疗提供了新的策略.车前子车前子是车前科植物车前子和平车前子的干燥成熟种子性味甘寒具有清热、利尿、通淋等功效 药理作用研究表明车前子的活性成分主要有车前子多糖等具有抗炎、肾脏保护等作用 王涛等研究发现车前子提取物可促进 细胞淋巴瘤/白血病 的信使 和蛋白表达以及抑制 细胞淋巴瘤/白血病 相关 蛋白和胱天蛋白酶 信使 和蛋白表达从而减少 大鼠组织细胞凋亡实现对肾脏的保护 赵宏等基于“肠肾轴”理论研究车前子提取物对 大鼠肾脏的保护作用及对肠道菌群的影响发现车前子多糖可以调控相关细胞因子降低肾脏细胞凋亡率调节免疫炎症及菌群结构改善菌群失调从而保护 大鼠肾功能 综上车前子对 和肠道菌群失调有治疗作用这为不同器官之间的关联性提供了理论基础.其他 此外还有许多中药对 有良好疗效 川芎嗪可通过抑制 信号通路的激活减轻 诱导的炎症反应以缓解 进展 穿心莲内酯可以抑制 样受体/信号通路介导的炎症反应间接抑制 大鼠肾纤维化 姜黄素可通过上调/信号通路、下调核转录因子红系 相关因子/血红素加氧酶 信号通路诱导自噬进而缓解肾脏氧化应激显著缓解 的发展 藏红花素可通过激活沉默信息调节因子 相关酶/核转录因子红系 相关因子/血红素加氧酶 通路缓解氧化应激损伤、免疫损伤和足细胞损伤进而改善 大鼠的肾功能 土茯苓总黄酮可通过抑制/胞外信号调节激酶促分裂原活化的蛋白激酶信号通路调控足细胞损伤及细胞凋亡同时抑制 大鼠足细胞上皮间充质转化进而有效改善 病理损伤 以上研究表明中药及其单体通过调控、/、沉默信息调节因子 相关酶/核转录因子红系 相关因子/血红素加氧酶 等信号通路减轻炎症反应、诱导自噬、降低凋亡以改善 的肾脏损伤这些是未来的研究重点 截至目前单味中药治疗 的相关研究较少且大多数研究聚焦于探究 机制且缺乏多中心、大样本的临床验证.常用中药复方各类中药复方在 的临床诊疗中发挥重要作用 临床针对 患者的复杂医学综述 年 月第 卷第 期 病情对中药复方进行辨证加减以充分发挥中医药整体观念和辨证论治的优势有效改善患者临床症状.益肾通络方 益肾通络方由黄芪、党参、炒白术、当归、莪术、地龙、水蛭、淫羊藿、绞股蓝等药组成具有补脾肾、舒肾络、散瘀邪的功效 实验研究发现益肾通络方可以有效调控肾病蛋白、平滑肌肌动蛋白表型转化延缓肾脏微结构病理变化并干预足细胞表型转化从而保存足细胞神经功能并减少 大鼠蛋白尿量、促进高脂代谢、预防肾纤维化从而延缓 发展 益肾通络方可通过降低 大鼠肾组织中解整合素金属蛋白酶 表达减少肝素结合性表皮生长因子受体、肿瘤坏死因子 的脱落活化从而减少表皮生长因子受体的激活以减少肾小管上皮细胞凋亡、延缓肾纤维化 在临床研究方面基础治疗联合益肾通络方可显著降低 患者血清 抗体水平减轻肾小管损伤进而保护肾脏有效改善患者临床症状 因此益肾通络方可通过保护足细胞神经功能和减轻肾小管损伤等改善 患者的临床症状这为治疗 提供了有效策略.加味升降散加味升降散由白僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄、黄芪、土茯苓等组成具有宣通三焦、健脾补肾、化浊解毒等功效 实验研究发现加味升降散可以下调肾组织线粒体活性氧水平抑制足细胞凋亡修复受损足细胞 进一步研究发现加味升降散可以抑制/和跨膜受体蛋白/缺氧诱导因子/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 等信号通路转导、激活肾脏自噬减少足细胞凋亡并通过调控自噬凋亡平衡进一步缓解氧化应激状态从而减轻 大鼠肾损伤此外加味升降散还可通过抑制 大鼠的 样受体/信号通路减少炎症因子的释放和表达进而抑制肾纤维化 临床研究方面加味升降散能够减轻肾脏损伤促进肾组织病理损伤修复逆转肾小球病变促进细胞新陈代谢临床疗效显著 因此加味升降散可减轻 大鼠细胞凋亡、逆转肾小球病变、缓解肾组织氧化应激等以保护 小鼠肾功能其在治疗 上具有很大的临床应用价值.扶正祛风方扶正祛风方由生黄芪、牛膝、穿山龙、豨莶草等药物组成具有扶正祛风、活血化瘀、清利湿热等功效 实验研究表明扶正祛风方可有效减少 大鼠肾小球上皮下免疫复合物沉积减轻基底膜增厚和足细胞足突融合程度明显降低 尿蛋白水平并有效升高血清白蛋白水平另有研究表明扶正祛风方可通过上调肾病蛋白 表达、下调转化生长因子表达并通过抑制转化生长因子/信号通路介导的足细胞上皮间充质转化减轻 足细胞损伤进而修复肾小球滤过屏障 临床研究方面扶正祛风方可以减少尿蛋白改善 患者肾脏微循环提高免疫功能具有良好的临床疗效 由此可见扶正祛风方在 的治疗上具有良好的临床应用前景.芪地固肾方芪地固肾方由黄芪、生地、芡实、荆芥、白花蛇舌草、丹参等中药组成具有健脾补肾、益气养阴、清利活血的功效 实验研究表明芪地固肾片可增加肾组织膜蛋白、肾病蛋白、肌动蛋白、蛋白和 相关蛋白等足细胞损伤标志物的表达降低白细胞介素、白细胞介素 和肿瘤坏死因子 信使 的表达修复裂孔隔膜蛋白减少足细胞损伤、维持足突细胞骨架改善肾小球的滤过功能延缓 大鼠肾脏损伤 芪地固肾方组方严谨研究表明芪地固肾方及其拆方对 有良好的治疗效果 临床研究方面芪地固肾片可以有效缓解 患者的临床症状提高中医证候疗效、降低复发率具有良好的远期疗效和安全性 由此可见芪地固肾方全方及拆方对 有良好的治疗效果这为治疗 提供了新策略.三焦祛湿方三焦祛湿方以三焦同治达祛湿之功用淫羊藿、黄芪以补脾益肾再合丹参、红花、川芎、水蛭等活血通络在 治疗中具有应用潜力 对 小鼠的研究表明三焦祛湿方可通过上调血红素加氧酶、醌氧化还原酶 表达减少核转录因子红系 相关因子 的核转移进而明显减少尿蛋白、降低血脂和活性氧水平并提高血清白蛋白水平 三焦祛湿方可减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 表达降低活性氧和 磷酸化水平改善氧化应激程度缓解 对肾组织的损伤 此外三焦祛湿方也可以通过增加闭锁连接蛋白、蛋白、辅肌动蛋白、足萼糖蛋白 等蛋白的表达促进肾组织损伤医学综述 年 月第 卷第 期 修复进而减少蛋白的漏出从而延缓肾脏病进展 综上三焦袪湿方在治疗 上具有良好的临床应用潜力.其他许多其他中药复方在 的临床治疗中亦具有疗效好、不良反应小和安全性高等优点芪苓益肾通络方对老年 患者的疗效确切与常规治疗相比其在改善血脂、肾功能以及降低尿蛋白等方面的优势显著且用药安全性较高 芪地桃蛭二蝉方能改善 患者机体微循环和血脂代谢促进白蛋白合成显著提高疗效 膜肾方可通过抑制胞外信号调节激酶/胞液型磷脂酶 信号通路的激活减少肾脏细胞膜水解保护 小鼠肾小球和毛细血管的完整性减少蛋白尿改善肾功能此外膜肾方联合西药治疗可明显改善 患者水肿等临床证候临床疗效显著 麻黄附子肾著汤是经多靶点治疗 的中药复方其可通过抑制/联蛋白信号通路和自噬延缓 的病理过程 综上中药复方治疗 的疗效显著但目前关于中药复方治疗 的临床研究有限中药复方的拆方及组方的作用机制还有待进一步探究.常用中药制剂 临床应用的复方蛇龙胶囊、黄葵胶囊和百令胶囊等中药制剂可通过减轻炎症反应、减少细胞凋亡、上调自噬等防治 且临床疗效良好.复方蛇龙胶囊 复方蛇龙胶囊由穿山龙、白花蛇舌草、鬼箭羽 味中药组成其主要有效成分为穿山龙总皂苷、鬼箭羽总黄酮和白花蛇舌草总多糖 研究发现复方蛇龙胶囊可抑制 促分裂原活化的蛋白激酶信号通路进而减少炎症因子的表达减少蛋白尿延缓 大鼠的进程 复方蛇龙胶囊通过细胞表皮生长因子受体激活 蛋白以介导/信号通路的激活从而升高细胞自噬水平 该制剂能增强肾小球足细胞标志蛋白肾病蛋白 和膜蛋白 表达缓解和抑制大鼠肾组织细胞凋亡率促进受损足细胞的修复 另有研究发现复方蛇龙胶囊能抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白/胱天蛋白酶/白细胞介素 信号通路和足细胞焦亡从而减轻 炎症损伤 临床研究方面刘建芳将 例湿瘀阻络型 患者随机分为两组试验组采用基础治疗 复方蛇龙胶囊 复方肾炎片模拟剂对照组采用基础治疗 复方肾炎片 复方蛇龙胶囊模拟剂治疗 周结果显示试验组肝、肾等生化指标改善优于对照组西医标准:治疗 周、周后试验组愈显率均高于对照组愈显率中医标准:治疗 周、周后试验组愈显率均高于对照组愈显率表明复方蛇龙胶囊短期治疗(湿瘀阻络型)的临床疗效良好且安全性高 综上复方蛇龙胶囊通过调节 促分裂原活化的蛋白激酶等信号通路治疗且临床效果良好具有广阔的应用前景.黄葵胶囊黄葵胶囊的主要成分为黄蜀葵花其有效成分包括杨梅黄素、槲皮素杨槐金丝桃、槲皮素葡萄糖苷等 有研究显示黄葵胶囊能通过抑制胞外信号调节激酶/信号通路抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 炎症小体的激活、改善足细胞自噬/减轻足细胞损伤减少蛋白尿 黄霞云回顾性分析 例老年特发性 患者的临床资料其中 例采用常规治疗 黄葵胶囊 甲波尼龙治疗(观察组)例接受常规治疗 甲波尼龙治疗(对照组)共治疗 个月结果显示观察组肾功能指标和血脂指标改善优于对照组且无较多不良反应发生 楼妍等的 分析显示具有免疫抑制作用的中成药联合西药治疗膜性肾病的疗效及安全性较单纯西药治疗均有一定程度的改善 表明黄葵胶囊可有效改善患者肾功能治疗 的临床效果显著安全性高 因此从治疗效果和安全性考虑临床选用黄葵胶囊比仅用激素或免疫抑制剂更具合理性.其他 此外其他中药制剂对 具有良好疗效 百令胶囊具有减少蛋白排出、降低炎症因子表达等作用治疗 的疗效显著并可以减少感染并发症的发生提高患者远期生存率 在常规治疗基础上给予芪蛭通络胶囊治疗 可更有效地减少 患者(瘀血阻络型)尿蛋白降低血清抗 抗体水平改善凝血功能 降脂通络软胶囊可以上调肾组织磷酸化 活化的蛋白激酶的表达、下调磷酸化 的表达增强足细胞自噬活性上调肾组织沉默信息调节因子 相关酶、下调叉头框转录因子 抑制足细胞凋亡进而维护足细胞形态稳定减轻 的肾脏病理损伤肾炎康复片联合他克莫司可显著改善 患者的肾功能并明显升高血清蛋白水平、降低炎症因子医学综述 年 月第 卷第 期 水平 参芪胶囊可通过抑制/样激酶 信号通路的磷酸化水平上调 辅肌动蛋白 和 相关蛋白的信使 和蛋白水平进而缓解 的足细胞损伤 综上中药制剂可调节/样激酶 等信号通路治疗 的效果良好并在改善患者预后及生活质量方面具有一定优势但研究方法较单一且评判标准和治疗时间不等仍需进一步改进 小 结中药、中药复方和中药制剂可通过调控、/、促分裂原活化的蛋白激酶等信号通路抑制细胞凋亡、促进肾脏自噬、改善氧化应激和炎症状态等延缓 病理损害改善 患者的临床症状和预后以达到防治 的目的但上述各机制之间是否存在关联尚不清楚需进一步探索中医药治疗 具有作用靶点多、疗效确切、价格低廉等优势但目前相关研究较少且疗效的评价标准等尚未统一未来需要进行更多缜密规划、严格执行的大样本、多中心、大数据随机对照试验以更好地发挥中医药的优势从而更有效地防治 参考文献 王海燕.肾脏病学.版.北京:人民卫生出版社:.():.:.()():.?.:.:.():.刘先利李鹤赵凯维等.中医药诊治特发性膜性肾病研究述评.中国中医基础医学杂志():.于翔祝一叶孔薇等.国医大师邹燕勤治疗膜性肾病经验浅析.中华中医药杂志():.赵令富周恩超.周恩超教授治疗膜性肾病经验撷要.现代中西医结合杂志():.高飞王泽泽杨冰等.檀金川教授治疗膜性肾病的用药经验挖掘.天津中医药():.张李博王世民刘光珍.刘光珍教授论治膜性肾病的临床经验.四川中医():.殷佳珍朱彩凤包自阳等.朱彩凤教授加味补阳还五汤治疗特发性膜性肾病经验撷.中华中医药学刊():.韩东彦吉兆奕徐建龙.聂莉芳序贯疗法治疗膜性肾病临床经验及运用体会.中国中医基础医学杂志():.吴双傅强孙瑞茜等.吕仁和运用“六对论治”法治疗特发性膜性肾病经验.新中医():.刘志红.肾小球滤过屏障及相关疾病的再认识.肾脏病与透析肾移植杂志():.李鑫雷根平冯喆等.基于足细胞损伤探讨中医药干预膜性肾病研究进展.中国实验方剂学杂志():.():.():.():.:.:.:.于晓霞吴华边艳等.黄芪甲苷对局灶节段性肾小球硬化小鼠尿蛋白的影响 .重庆医学():.项协隆邵思思陈宇等.黄芪甲苷对被动型 肾炎大鼠 通路的影响.新中医():./.:.韩玉王耀光.王耀光治疗特发性膜性肾病用药特点分析.北京中医药():.赵隽永刘虹.雷公藤制剂治疗 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