金纳多治疗血管性认知障碍的回顾性研究.pdf

1154 Chin J Stroke,Oct 2023,Vol 18,No.10开放获取（Open Access）金纳多治疗血管性认知障碍的回顾性研究孙晓伟1，景允南2论著【摘要】目的评价金纳多改善血管性认知障碍的疗效。方法 回顾性分析黑龙江中医药大学附属第一医院2018年1月2020年5月因血管性认知障碍住院患者的临床及随访资料。按随访期间是否连续服用金纳多进行分组，使用倾向性评分法进行匹配，观察随访2年后MoCA和功能活动问卷（functional activites questionnaire，FAQ）评分，评估金纳多的疗效。结果 共纳入233例患者，金纳多组59例，对照组174例。无放回倾向性评分匹配后，金纳多组和对照组各匹配56例，两组基线差异无统计学意义。2年随访结束时，两组MoCA评分均较治疗前降低（P0.001），金纳多组MoCA评分优于对照组，差异有统计学意义（P=0.029）；金纳多组FAQ评分较治疗前无明显改变（P=0.059），对照组FAQ评分明显增高，差异有统计学意义（P0.001），两组2年随访FAQ评分差异无统计学意义（P=0.136）。结论 金纳多有助于缓解血管性认知障碍患者认知功能下降，维持患者日常生活能力。【关键词】金纳多；血管性认知障碍；真实世界研究；倾向评分匹配【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2023.10.008Retrospective Study of Ginaton in the Treatment of Vascular Cognitive ImpairmentSUN Xiaowei1,JING Yunnan2.1The Second Rehabilitation Department,First Affilliated Hospital,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China;2College of Acupuncture and Moxibustion,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,ChinaCorresponding Author:SUN Xiaowei,E-mail:【Abstract】Objective To evaluate the effect of Ginaton on vascular cognitive impairment.Methods A retrospective analysis was conducted on clinical and follow-up data of patients with vascular cognitive impairment from the First Affiliated Hospital,Heilongjiang University of Chinese Medicine from January 2018 to May 2020.Patients were grouped according to whether or not they received continuous Ginaton during the follow-up period,and then matched using a propensity score.After 2 years of follow-up,the MoCA and functional activities questionnaire(FAQ)scores were observed to evaluate the efficacy of Ginaton.Results A total of 233 patients were included,59 in the Ginaton group and 174 in the control group.Noreplacement propensity score matching was performed,56 cases were matched in the Ginaton group and control group respectively,and there was no significant difference between the two groups at baseline.At the end of follow-up,the MoCA scores of both groups decreased(P0.001),and the MoCA score of the Ginaton group was better than control group,with statistical difference(P=0.029).At the same time,the FAQ score of the Ginaton group had no significant change(P=0.059),while the FAQ score of the control group had a significant increase(P0.001).There was no significant difference in FAQ scores between the two groups during 2-year follow-up(P=0.136).Conclusions Ginaton can alleviate the cognitive decline of patients with vascular cognitive impairment and maintain the ability of daily living.【Key Words】Ginaton;Vascular cognitive impairment;Real world study;Propensity score matching作者单位1哈尔滨 150040黑龙江中医药大学附属 第一医院康复二科2黑龙江中医药大学针灸推拿学院通信作者孙晓伟1155中国卒中杂志 2023年10月 第18卷 第10期开放获取（Open Access）中国是世界上痴呆患者人数最多的国家，但痴呆的诊断和管理不足仍然较为常见1。血管性痴呆是痴呆的第二大病因，卒中患者1/2以上有认知功能障碍，近1/3发生痴呆，如果考虑所有认知功能下降的患者，则认知功能障碍的发生率可达50%75%2。血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）指脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤，涉及至少一个认知域受损的临床综合征，涵盖了从轻度认知障碍到痴呆，包括混合性病理所致的不同程度的认知障碍3。在中国65岁以上老年人中，轻度认知障碍的总体患病率为20.8%，其中脑血管病和血管危险因素所致的轻度认知障碍占所有轻度认知障碍的42.0%4。脑血管病变和神经退行性病理过程存在相互作用，对认知损害有累加效应5。当前，由于痴呆治疗药物研发的失败，临床上更加重视对VCI的早期诊断和干预，这可能有助于延缓认知障碍向痴呆的发展进程6。金纳多的主要成分，如银杏黄酮苷和银杏内酯等，已在多项动物实验中被证实能够通过神经保护、抗氧化、抗炎、抗缺血和心血管保护活性等机制挽救神经元，积极改善痴呆的进程7-11。传统的随机对照试验筛选条件严格，干预措施单一，具有高可信度的同时也越来越脱离真实世界12；在真实世界中，研究受多种危险因素或药物因素共同影响的疾病时，随机对照试验暴露出样本难以匹配以及研究成本激增等问题。本研究对VCI患者进行回顾性分析，通过倾向评分匹配控制真实世界中影响疗效判断的混杂因素，探讨金纳多治疗血管性认知障碍的疗效。1 对象与方法1.1 研究对象 回顾性分析黑龙江中医药大学附属第一医院针灸五科2018年1月2020年 5月符合入组标准并完成随访的233例VCI患者。纳入标准：符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014）13、中国脑出血诊治指南（2014）14并经影像学诊断为卒中且处于恢复期；符合2011版 血管性认知障碍诊治指南15中VCI的诊断标准；年龄18岁，2周病程6个月；生命体征稳定。排除标准：既往有认知障碍；认知障碍由其他疾病引起（中毒、内分泌疾病、代谢疾病、药物滥用、全身系统疾病、颅脑外伤、神经系统肿瘤、神经系统感染性疾病、多发性硬化等）；临床资料不全；合并精神疾病或心理疾病；肝、肾等重要器官功能不全；因卒中致残而无法进行MoCA和功能活动问卷（functional activities questionary，FAQ）评分。1.2 研究方法 根据病历记录，收集患者的年龄、性别等人口学信息，VCI危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、心血管疾病、脑血管事件、年龄、教育程度等），住院和随访期间金纳多使用情况以及二级预防措施执行情况（抗血小板、控制血压、控制血糖、控制血脂异常）。按以上标准纳入患者，并根据是否在随访期内连续服用金纳多（每日服用80240 mg）且中途停药不超过1个月，将患者分为金纳多组和对照组。主要结局指标：随访2年，使用MoCA评估患者认知障碍程度16。次要指标：采用FAQ评估日常活动功能。1.3 统计学方法 采用Stata 16.0软件psmatch2程序包处理可能影响疗效的混杂因素（性别、年龄、危险因素、二级预防措施），通过logistic回归计算两组研究对象的倾向评分值，按1 1最近邻匹配法分别进行有放回匹配和无放回匹配，卡钳值为0.01。计量资料组间比较采用独立样本t检验，方差不齐时使用校正后的t检验。计数资料组间比较采用皮尔逊2检验。等级资料及非正态分布数据采用非参数检验。P0.05表示差异具有统计学意义。1156 Chin J Stroke,Oct 2023,Vol 18,No.10开放获取（Open Access）2 结果共纳入患者233例，金纳多组59例，对照组174例。有放回匹配获得金纳多组56例，对照组121例；无放回匹配获得金纳多组56例，对照组56例，提取无放回匹配两组患者资料，并对两组临床基线资料、MoCA评分和FAQ评分进行分析。2.1 倾向评分匹配结果 有放回匹配获得金纳多组56例，对照组121例，是否连续服用金纳多是MoCA评分分值改变的影响因素，具有统计学意义（1.96|t|2.58）；无放回匹配获得金纳多组56例，对照组56例，是否连续服用金纳多是MoCA评分分值改变的影响因素，具有显著的统计学意义（|t|2.58），见表1。2.2 无放回匹配基线资料 提取并分析无放回匹配患者临床基线资料，两组患者基线资料差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性（表2）。2.3 无放回匹配起止点MoCA评分 随访2年后，两组内前后的MoCA评分均下降，P0.001，具有统计学意义，两组患者认知水平均有下降；随访2年后，两组终点间MoCA评分存在差异，P=0.029，金纳多组认知水平下降水平较对照组更轻（表3）。2.4 无放回匹配起止点FAQ评分 随访2年时，金纳多组FAQ评分改变无统计学意义；对照组FAQ评分下降，P0.001；且两组终点间FAQ评分差异无统计学意义（表4）。3 讨论随着我国社会老龄化的发展，痴呆的发病率逐年提高，已经成为一项重大的公共卫生问题。VCI被认为是因脑区低灌注脑血管疾病引发的脑组织缺血缺氧或组织损伤等诱发的认知障碍综合征。与阿尔茨海默病不同，VCI是可以通过治疗血管疾病和控制VCI的危险因素（如高血压和糖尿病）来预防和延缓病情进展的17。VCI的早期具有一定的可表1 倾向评分匹配Table 1 Propensity score matching项目因变量允许放回 样本量 金纳多组 对照组差异标准差t值平均处理效应MoCA评分分值改变否56/56-1.73-2.050.320.103.10是56/121-1.69-1.980.290.142.13注：|t|2.58在1%水平上显著；1.96|t|2.58间，在5%水平上显著。表2 匹配后基线资料Table 2 Baseline data after matching项目对照组（56例）金纳多组（56例）P值年龄/岁76.024.3075.955.330.938男性/例（%）28（50.0）20（35.7）0.127高血压/例（%）31（55.4）35（62.5）0.519控制血压/例（%）15（48.4）17（48.6）0.988血糖异常/例（%）28（50.0）20（35.7）0.127控制血糖/例（%）12（42.9）7（35.0）0.583血脂异常/例（%）32（57.1）27（48.2）0.344控制血脂/例（%）14（43.8）13（48.1）0.649抗血小板/例（%）31（55.4）24（42.9）0.186心脏疾病/例（%）13（23.2）15（26.8）0.663脑血管事件/例（%）0（0）1（1.8）0.315胆碱酯酶抑制剂/例（%）16（28.6）14（25.0）0.670其他药物/例（%）23（41.1）20（35.7）0.560表3 起止点MoCA评分Table 3 MoCA scores at the starting and ending points项目起点MoCA评分终点MoCA评分t值P值金纳多组（56例）18.383.2716.913.7517.350.001对照组（56例）18.553.5115.294.0137.830.001t值-0.2782.213P值0.7810.029表4 起止点FAQ评分Table 4 FAQ scores at the starting and ending points项目起点FAQ评分终点FAQ评分t值P值金纳多组（56例）7（6.00,8.75）7（6.00,8.75）-1.890.059对照组（56例）7（6.00,9.00）8（6.00,10.00）-6.000.001t值-0.27-1.49P值0.9790.136注：FAQ功能活动问卷。逆可治性，早期诊断、控制危险因素、改善认知治疗和对症治疗可不同程度地改善患者的认知和记忆功能，减缓痴呆的加重，维持患者的正常社会功能18。在医学领域，倾向分数经常被用来比较治疗方法，或评估任何非随机因素之间的关系19-20；在真实世界中，患者个体的情况不尽相同，研究对象各自的混杂因素在组间分布并不均衡，导致了观察性研究分1157中国卒中杂志 2023年10月 第18卷 第10期开放获取（Open Access）组时出现选择偏倚，使用倾向分数调整后可消除抽样过程中组间不平衡现象20。本研究采用倾向性评分的方法进一步处理，放回和不放回匹配的平均处理效应均显示是否服用金纳多是MoCA评分分值改变的影响因素，且具有统计学意义（|t|1.96）。无放回匹配后两组患者起点的性别、年龄、危险因素、二级预防措施、MoCA评分、FAQ评分均具有可比性。研究前后，两组MoCA评分均降低（P0.01），金纳多组MoCA评分优于对照组，差异有统计学意义，说明服用金纳多能够减缓VCI患者认知功能下降。研究前后，金纳多组FAQ评分无明显改变，对照组FAQ评分明显增高（P0.01），但在终点，两组FAQ评分无明显差异，提示服用金纳多能够减缓VCI患者日常功能活动下降，但在2年的随访期内不显著。综上所述，金纳多因其不良反应少、口服生物利用度高、多靶点治疗的特点，逐渐成为VCI患者的常见用药，并展现出良好的治疗效果。多项研究表明，金纳多可以通过降低-淀粉样蛋白水平9，11，21、抗氧化8，10，21、促进神经细胞分化和抑制凋亡22-23、促进血管 再生24-25、抗炎23，26-27、提高神经递质水平28-29 和保护血脑屏障30等机制综合改善VCI患者 认知水平。本研究结果表明，VCI患者持续口服金纳多能够有效减缓认知水平下降的进程，维持患者正常的日常功能，是缓解血管性认知障碍的有效方法。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 JIA L，QUAN M，FU Y，et al.Group for the project of dementia situation in china.dementia in China：epidemiology，clinical management，and research advancesJ.Lancet Neurol，2020，19（1）：81-92.2 姜敏，刘斌.脑卒中患者认知障碍研究进展J.中国康复医学杂志，2010，25（03）：289-292.JIANG M，LIU B.Research progress of cognitive impairment in stroke patientsJ.Chinese Journal of Rehabilitation Medicine，2010，25（03）：289-292.3 中国医师协会神经内科分会认知障碍专业委员会，中国血管性认知障碍诊治指南 编写组.2019年中国血管性认知障碍诊治指南J.中华医学杂志，2019（35）：2737-2744.Cognitive Impairment Professional Committee of Neurology Branch of Chinese Medical Doctor Association，the Writing group of Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Vascular Cognitive Impairment in China.2019 Chinese guidelines for diagnosis and treatment of vascular cognitive impairmentJ.Natl Med China，2019（35）：2737-2744.4 JIA J，ZHOU A，WEI C，et al.The prevalence of mild cognitive impairment and its etiological subtypes in elderly ChineseJ.Alzheimers Dement，2014，10（4）：439-447.5 LIU W，WONG A，AU L，et al.Influence of amyloid-on cognitive decline after stroke/transient ischemic attack：three-year longitudinal studyJ.Stroke，2015，46（11）：3074-3080.6 ANDERSON N D.State of the science on mild cognitive impairment（MCI）J.CNS Spectr，2019，24（1）：78-87.7 TCHANTCHOU F，LACOR P N，CAO Z，et al.Stimulation of neurogenesis and synaptogenesis by bilobalide and quercetin via common final pathway in hippocampal neuronsJ.J Alzheimers Dis，2009，18（4）：787-798.8 LI W Z，WU W Y，HUANG H，et al.Protective effect of bilobalide on learning and memory impairment in rats with vascular dementiaJ.Mol Med Rep，2013，8（3）：935-941.9 XIE H，WANG J R，YAU L F，et al.Quantitative analysis of the flavonoid glycosides and terpene trilactones in the extract of Ginkgo biloba and evaluation of their inhibitory activity towards fibril formation of-amyloid peptideJ.Molecules，2014，19（4）：4466-4478.10 LIU Q，JIN Z，XU Z，et al.Antioxidant effects of ginkgolides and bilobalide against cerebral ischemia injury by activating the Akt/Nrf2 pathway in vitro and in vivoJ.Cell Stress Chaperones，2019，24（2）：441-452.11 XIANG J，YANG F，ZHU W，et al.Bilobalide inhibits inflammation and promotes the expression of A degrading enzymes in astrocytes to rescue neuronal deficiency in AD modelsJ.Transl Psychiatry，2021，11（1）：542.12 张俊华，郑文科，张伯礼，等.真实世界研究J.世界中医药，2019，14（12）：3101-3105.ZHANG J H，ZHENG W K，ZHANG B L，et al.1158 Chin J Stroke,Oct 2023,Vol 18,No.10开放获取（Open Access）Real world studyJ.World Chinese Medicine，2019，14（12）：3101-3105.13 刘鸣，贺茂林.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014J.中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.LIU M，HE M L.Chinese guidelines for diagnosis and treatment of acute ischemic stroke 2014J.Chin J Neurol，2015，48（4）：246-257.14 张苏明，许予明，朱遂强.中国脑出血诊治指南（2014）J.中华神经科杂志，2015，48（6）：435-444.ZHANG S M，XU Y M，ZHU S Q.Chinese guidelines for diagnosis and treatment of cerebral hemorrhage（2014）J.Chin J Neurol，2015，48（6）：435-444.15 贾建平.血管性认知障碍诊治指南J.中华神经科杂志，2011，（2）：142-147.JIA J P.Guidelines for the diagnosis and treatment of vascular cognitive impairmentJ.Chin J Neurol，2011，（2）：142-147.16 PINTO T，MACHADO L，BULGACOV T，et al.Is the Montreal cognitive assessment（MoCA）screeningsuper ior to the mini-mental state examination（MMSE）in the detection of mild cognitive impairment（MCI）and Alzheimers disease（AD）in the elderly?J.Int Psychogeriatr，2019，31（4）：491-504.17 VAN DER FLIER W M，SKOOG I，SCHNEIDER J A，et al.Vascular cognitive impairmentJ/OL.Nat Rev Dis Primers，2018，4：180032023-03-15.https:/doi.org/10.1038/nrdp.2018.3.18 徐振伟，刘晓蕾，李新毅.银杏叶提取物治疗血管性痴呆的作用机制研究进展J.中国医药，2020，17（4）：623-626.XU Z W，LIU X L，LI X Y.Advances in therapeutic mechanisms of Ginkgo biloba extract against vascular dementiaJ.China Medicine，2020，17（4）：623-626.19 秦雪妮，陈维生，邵华，等.真实世界研究在医药领域的应用及研究方法J.药学进展，2021，45（7）：512-523.QIN X N，CHEN W S，SHAO H，et al.Application and research method of real world research in the medical fieldJ.Progress in Pharmaceutical Sciences，2021，45（7）：512-523.20 HAUKOOS J S，LEWIS R J.The propensity scoreJ.JAMA，2015，314（15）：1637-1638.21 SINGH S K，SRIVASTAV S，CASTELLANI R J，et al.Neuroprotective and antioxidant effect of Ginkgo biloba extract against AD and other neurological disordersJ.Neuro therapeutics，2019，16（3）：666-674.22 LI M Y，CHANG C T，HAN Y T，et al.Ginkgolide B promotes neuronal differentiation through the Wnt/-catenin pathway in neural stem cells of the postnatal mammalian subventricular zoneJ/OL.Sci Rep，2018，8（1）：149472023-01-15.https:/doi.org/10.1038/s41598-018-32960-8.23 孙微，王一帆，张佳月.金纳多对血管性痴呆大鼠认知功能、海马区细胞凋亡及炎性因子的影响J.中国老年学杂志，2021，41（16）：3532-3535.SUN W，WANG Y F，ZHANG J Y.Effects of Ginaton on cognitive function，hippocampal cell apoptosis and inflammatory factors in rats with vascular dementiaJ.Chinese Journal of Gerontology，2021，41（16）：3532-3535.24 徐睿，王雪鹏，周兵.银杏叶提取物对血管性痴呆大鼠记忆力及GAT1、CREB表达的影响J.中国实验诊断学，2020，24（2）：295-298.XU R，WANG X P，ZHOU B.Effects of Ginkgo biloba extract on memory and expression of GATI and CREB in rats with vascular dementiaJ.Chin J Lab Diagn，2020，24（2）：295-298.25 王淑英，王为光，高占群，等.银杏叶提取物对大鼠局灶性脑缺血再灌注组织中缺氧诱导因子-1表达的影响J.中国老年学杂志，2020，40（14）：3088-3090.WANG S Y，WANG W G，GAO Z Q，et al.Effect of Ginkgo biloba extract on the expression of hypoxia-inducible factor-1 in focal cerebral ischemia-reperfusion in ratsJ.Chinese Journal of Gerontology，2020，40（14）：3088-3090.26 GARGOURI B，CARSTENSEN J，BHATIA H S，et al.Anti-neuroinflammatory effects of Ginkgo biloba extract EGb761 in LPS-activated primary microglial cellsJ.Phytomedicine，2018（44）：45-55.27 DOGAN R，SJOSTRAND A P，YENGUN A，et al.Influence of Ginkgo Biloba extract（eGb 761）on expression of IL-1，Il-6，TNF-，HSP-70，HSF-1 and COX-2 after noise exposure in the rat cochleaJ.Auris Nasus Larynx，2018，45（4）：680-685.28 刘进，周杰，李王文，等.不同剂量银杏叶提取物对血管性认知功能障碍大鼠认知功能和神经递质水平的影响J.疑难病杂志，2021，20（2）：182-186.LIU J，ZHOU J，LI W W，et al.Effects of different doses of Ginkgo biloba extract on cognitive function and neurotransmitter level in rats with vascular cognitive impairmentJ.Chin J Diffic and Compl Cas，2021，20（2）：182-186.29 WHISSELL P D，BANG J Y，KHAN I，et al.Selective activation of cholecystokinin-expressing GABA（CCK-GABA）neurons enhances memory and cognitionJ/OL.eNeuro，2019，61159中国卒中杂志 2023年10月 第18卷 第10期开放获取（Open Access）（1）：e03602023-03-15.https:/doi.org/10.1523/ENEURO.0360-18.2019.30 徐悦，邓超，郑永强.银杏叶提取物对脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障的保护作用及ROCK、MLCK、MMP-2表达的影响J.四川中医，2019，37（7）：44-48.XU Y，DENG C，ZHENG Y Q.Protective Effects of Ginkgo Biloba Extract on Blood Brain Barrier and Expression of ROCK，MLCK and MMP-2 in Rats with Cerebral Ischemia-Reperfusion InjuryJ.Journal of Sichuan of Traditional Chinese Medicine，2019，37（7）：44-48.收稿日期：2023-05-01本文编辑：彭涵瑜，栾璟煜【点睛】本研究通过倾向评分匹配控制真实世界中的混杂因素，结合回顾性研究的方法证明了金纳多治疗血管性认知障碍的疗效，补充了传统临床试验结论的外推性。