结构关系挖掘及其在生物信息中的应用.pdf

2023年/第12期 物联网技术智能处理与应用Intelligent Processing and Application1150 引 言结构关系挖掘是数据挖掘领域一个全新的分支，是基于序列模式挖掘提出的一种寻找序列模式之间内在结构关系的挖掘方法。该方法将序列模式之间的关系进一步细分，整合成一种由并发、互斥、重复及串行关系组成的复合关系1-3。随着人类基因组计划的启动和高通量测序技术的快速发展，生物医学数据呈现指数增长趋势，面对海量的生物数据，生物信息学的重要性日益凸显4。生物信息学的研究内容主要包括发展新的数理信息技术以用于开发生物数据的算法和运用数据挖掘等计算机技术以用于分析解释生物基因信息。如今，应用和开发数据挖掘技术来探索生物系统规律是生物信息学领域最受关注的方向之一，其中包括基因序列分析、蛋白质功能预测、生物进化分析、表达图谱分析等5-6。在生物信息领域，结构关系挖掘方法也有重要应用。王翠青等人提出使用支持向量作为提取蛋白质序列中新模式的算法ConSP7并进行了并发挖掘。Jing Lu 等人使用真实蛋白质数据集的实验突显了 ConSP 方法在蛋白质这种数据中的适用性8。现有的结构关系挖掘方法关注的是序列模式间的结构关系，忽略了那些并不是很频繁但却可能有意义的序列，而且在挖掘过程中，主要分析的是序列模式之间而非序列内部的关系，这在面向生物信息挖掘时可能会导致分析得到的结果过于冗余，实际意义不大。因此，本文对现有的结构关系挖掘知识体系做了进一步改进，在原有结构关系挖掘的基础上，改进了并发度、互斥度以及并发关系和互斥关系的概念，基于此提出了面向生物基因信息的结构关系挖掘算法框架。改进后的结构关系挖掘方法将序列之间的结构关系进一步细化到项集之间，并且关注了那些并不频繁但可能存在意义的序列。这样的改动使得在面向生物基因信息挖掘时能够得到更加科学客观的结果，从而确保在研究生物结构、分析生物进化变异等问题时能够快速准确地挖掘到有效的知识。1 相关问题描述1.1 有关序列模式和结构关系模式的知识I=i1,i2,.,im 是项目的集合，项集是 I 的非空子集，记为（x1,x2,.,xk），其中 xj I，（1 j k m）。序列 S 是项集的有序集合，记为 s1,s2,.,sn，其中每个元素 si是一个项集。在事务数据库中，包含 S 的序列数与事务数据库中的序列总数之比称为序列 S 的支持度，记为 sup(S)。用户指定的最小支持度记为 minsup。当序列 S 的支持度大于等于用户指定的最小支持度，即 sup(S)minsup 时，则称序列 S 为频繁序列或序列模式9。事务数据库中所有的序列模式构成该数据库的序列模式集，记为 SPDB。对于序列S=I1I2.In 和序列 S=I1I2.In，mn，如果存在 m 个正整数 1 j1 j2.jm n，使得 Ij1Ij1，Ij2Ij2,.,IjmIjm，则称序列 S 包含于序列 S，记为 SS，也称 S 为 S的子序列或 S为 S 的超序列10。结构关系模式挖掘是一种基于序列模式挖掘所提出的挖掘任务，旨在寻找隐藏在序列模式间的结构关系，如并发关结构关系挖掘及其在生物信息中的应用陈章昭1,2，陈未如1,2，张 雪1,2，高胜召1,2，韩 静1,2（1.沈阳化工大学 计算机科学与技术学院，辽宁 沈阳 110142；2.辽宁省化工过程工业智能化技术重点实验室，辽宁 沈阳 110142）摘 要：针对现有结构关系挖掘方法在挖掘时主要关注的是序列之间而没有分析序列内部的关系且忽略了那些非频繁但可能有意义的序列等问题，对现有结构关系挖掘体系做了进一步改进，并基于改进后的并发、互斥、关联等关系提出了面向生物基因信息的并发关系挖掘算法 conApriori 和 conPrefix，以及互斥关系挖掘算法 excApriori。实验选取新冠病毒序列作为数据集，运用结构关系挖掘算法进行挖掘。实验结果表明，在不同的并发度和互斥度下，病毒序列间均存在并发、互斥等结构关系，结合现有的新冠病毒相关文献进行分析，病毒的部分并发突变可能会影响 SARS-CoV-2 的复制、感染性和抗原性，通过并发关系构建新冠病毒序列的系统发育关系可适用于新冠病毒的进化传播等研究，也进一步验证了挖掘结果的意义。关键词：结构关系；生物信息结构关系；新冠病毒；基因序列；conApriori；conPrefix中图分类号：TP301 文献标识码：A 文章编号：2095-1302（2023）12-0115-06DOI：10.16667/j.issn.2095-1302.2023.12.031收稿日期：2023-01-13 修回日期：2023-03-01物联网技术 2023年/第12期 智能处理与应用Intelligent Processing and Application116系模式、互斥关系模式以及重复关系模式等1-3。现有结构关系模式挖掘的研究给出了并发度、互斥度、并发序列模式以及互斥序列模式等定义，并在此基础上提出了几种结构关系模式挖掘算法。1.2 结构关系的相关概念基因项：基因项 ij=由两部分组成,其中 base为生物碱基 A,G,C,T 或蛋白质 G,A,V,L,I,F,W,Y,D,N,E,K,Q,M,S,T,C,P,H,R，loc 为该碱基或蛋白质在所对应序列的绝对位置。基因序列：由若干个基因项构成的集合称为基因序列，记为 i1,i2,.,in，其中每个元素 ij为一个基因项。如序列 S：,.,.,是由 29 562 个基因项构成的新冠病毒基因序列。并发度：对于序列 A=1,2,.,n，序列数据库 SDB中包含 A 的序列个数与包含 A 中任意项集的序列个数之比，称为序列 A 的并发度，记作 con(1,2,.,n)，或 con(A)。conSDBSDB(,)|,|(),121 2=niiS AS SSS Si,|n（1）并发关系：对于序列 A=1,2,.,n，给定客户指定的最小并发度 mincon，当 con(A)mincon 时，称 A 存在并发关系，表示为 A=1+2+.+n。1,2,.,n构成一组并发集。特别的，若 A 为基因序列且并发集中包含 n 个基因项，则称该并发集为 n-基因并发集。表 1 为包含了 4 条新冠序列的基因序列数据库 GSDB。表 1 基因序列数据库 GSDB编 号新冠病毒基因序列1,.,.,2,.,.,3,.,.,4,.,.,若给定最小并发度 mincon=70%,根据并发度的定义可以得出序列 S=,的并发度 con(,)=3/4 mincon,则称序列 S 存在并发关系。表示为 S=+。,构成一组 3-基因并发集。并发关系具有反单调性：对于给定的序列数据库 GSDB，如果序列 A=1,2,.,n 存在并发关系 1+2+.+n，则 A的任意一个子序列也存在并发关系。证 明：假 设 序 列 A=1,2,.,n 且 存 在 并 发 关 系1+2+.+n，即 con(1,2,.,n)mincon，A 为序列 A 的一个 n-1 子序列。在序列库 SDB 中，包含 A 的序列肯定也包含 A，即 con(A)的分子要大于等于 con(A)的分子；由于序列 A 较 A 相比少了一个元素，因此，con(A)的分母要小于等于 con(A)的分母。综上可得，con(A)con(A)mincon，即序列 A 的任意一个 n-1 序列也存在并发关系。以此类推，序列 A 的任意一个子序列都存在并发关系。完 全 并 发 集：对 于 并 发 关 系 C1=1+2+.+m 和C2=1+2+.+n，mn。若对 i（1 I m）都存在 ij（1 j n），则称并发关系 C2 包含并发关系 C1。若基因序列 S 存在并发关系且不被任意一个并发关系所包含，则称并发关系 S 为完全并发关系，该并发关系的所有基因项构成一组完全并发集。互斥度：对于序列 A=1,2,.,n，序列数据库 SDB中包含且仅包含 A 中一个项集的序列个数与包含 A 中任意项集的序列个数之比称为序列 A 的互斥度，记作 xcl(1,2,.,n)或 xcl(A)。xcl(,)|(!),SDB,|()121 2=niiiSS SinS iS Sin=,SDB,|1 2（2）互斥关系：对于序列 A=1,2,.,n，给定客户指定的最小并发度 minxcl，当 xcl(A)minxcl 时，称 A 存在互斥关系，表示为A=12.n。1,2,.,n构成一组互斥集。特别的，若 A 为基因序列且互斥集中包含 n 个基因项，则称该互斥集为 n-基因互斥集。对于给出的 GSDB，若给定最小互斥度 minxcl=60%，根 据 互 斥 度 的 定 义 可 以 得 出 基 因 序 列 S=,的 互 斥 度 为：xcl(,)=2/3 minxcl，称序列 S 存在互斥关系，表示为 S=。根据互斥度与并发度关系，以及并发关系的反单调性质可知，任何一个存在互斥关系的序列 A 的超序列（包含该 A的序列）很容易满足互斥关系，满足这一条件的互斥关系称为平凡互斥关系，这样的互斥关系不是我们关心的，只有那些任意子序列间都存在互斥关系的序列才有意义。非凡互斥关系：序列A=1,2,.,n存在非凡互斥关系，当且仅当 A 及其所有子序列都满足互斥关系。显然，非凡互斥关系满足反单调性。关联度：同时包含序列 A 和 B 的序列占包含序列 A 的序列的比例，称为序列A关联B的关联度，记作association(A,B)。association(,)=A BS AS BS SS AS S|,GSDB|,GSDB|（3）关联关系：对于序列 A 与 B，当 A 在某一序列中出现时2023年/第12期 物联网技术智能处理与应用Intelligent Processing and Application117B 也有很大概率出现，即 A 与 B 的关联度 ass(A,B)minass（minass 为客户指定的最小关联度），则称序列 A 与 B 存在关联关系，表示为 A B。对于给出的 GSDB，若给定最小关联度 minass=90%，根据关联度的定义可以得出基因序列 A=,与 B=,的关联度为：association(A,B)=1.0 minass，称 存 在 关 联 关 系,。2 结构关系挖掘具体过程描述获取数据集：数据集一般是通过访问资料库、网页抓取和问卷调查手动收集等方式获得。特别的，对于生物基因数据而言，可以从生物基因数据库下载进行研究，如 NCBI（https：/www.ncbi.nlm.nih.gov/）为美国国家生物技术信息中心，该数据库包含人类基因组、病毒、微生物和新冠病毒等生物基因信息；GISAID（https：/gb.org/gisaid/）是全球最大的流感及新型冠状病毒数据平台，该数据库不仅具有最完整的新冠病毒基因组序列数据以及相关临床和流行病学数据，更汇聚了全球诸多科研团队对 COVID-19 的研究成果。预处理：数据预处理是为了提高数据的质量，保证数据的准确性、完整性和一致性。对于生物基因序列而言，从基因数据库下载的基因序列可能存在基因缺失或未知碱基数过多的情况，所以需要将下载的序列进行预处理，去除重复和低质量的序列。其次，虽然同类生物基因序列相似度很高，但序列长度会存在略微偏差，在预处理阶段还需要进行序列对齐操作。获取变异基因序列组：生物进化的实质是遗传物质的变异。在面向生物信息的研究过程中，由于生物序列和事务序列的特征存在很大差异，如生物序列是由有限个体（碱基或蛋白质）组成的超长序列，且同类生物基因序列的相似性很高11，因此可以对基因序列的变异点进行针对性研究，这不仅可以很大程度提高挖掘效率，更使得分析生物变异进化过程更加科学、客观。已有研究表明，病毒基因组间的共突变是研究病毒进化的重要标志。例如，Deng Lizong 等人利用氨基酸序列的共突变网络来预测埃博拉病毒的致命性12。Olabode E.Omotoso 等人分析发现，新冠病毒序列 S蛋白 D614G 与其他复发性蛋白共突变对病毒 ACE-2 宿主进入产生了影响13。Qin Luyao 等人根据 SARS-CoV-2 基因组发现了一些共突变模块来推测病毒的进化传播过程14。经过预处理后的基因序列长度一致，我们首先选取一条序列作为参考序列，然后将基因组中的序列和选取的参考序列进行序列比对，去除序列中具有一致核苷酸的保守位点，剩余部分则构成了变异基因序列。所有变异基因序列构成变异序列组vGSDB。挖掘序列间的结构关系：通过结构关系挖掘算法挖掘序列间的结构关系。本文给出了面向生物基因信息的结构关系挖掘算法。结果可视化表达：由挖掘序列间的结构关系步骤可以得到 SDB 结构关系，根据这些结构关系通过相关可视化方法可进一步分析序列库中的信息。如本文根据挖掘得到的新冠序列结构关系生成了 GSDB 系统发育框架，从而更好捕获生物基因的进化变异情况。3 结构关系挖掘算法由于实验对象选取的是新冠病毒 Sars-Cov-2 序列，因此本文在 Apriori、Prefixspan 等序列模式挖掘算法的基础上，结合结构关系定义给出了适用于生物信息领域的挖掘算法。3.1 基于 Apriori 的并发关系挖掘算法 conApriori输入：基因序列数据库 GSDB，最小并发度 mincon输出：所有的并发集 allConcurrentItemSets算法：（1）获取 GSDB 中所有的基因项 T，生成初始候选并发集 Lk=TT（k 为 2）；（2）令 Ck=null；allConcurrentItemSets=null；（3）dofor each s of Lkif（con（s）mincon）将 s 存入 k-并发集 Ck 中；将 Ck 存入 allConcurrentItemSets；Lk+1=CkCk；for each c of Lk+1if（c 存在 k-子序列不被 Ck 所包含）将 c 从 Lk+1 中删除；while（Lk+1 is not null）；3.2 基于 PrefixSpan 的并发关系挖掘算法 conPrefix输入：基因序列数据库 GSDB，最小并发度 mincon输出：所有的并发集 allConcurrentItemSets算法：（1）获取 GSDB 中所有的基因项 T；（2）令 pre=null，preDB=null，prefDBItem=null；（3）for each s of T（4）pre=s；（5）获取前缀 pre 对应的投影数据库 preDB；if（preDB is not null）物联网技术 2023年/第12期 智能处理与应用Intelligent Processing and Application118获取 preDB 中的所有基因项 preDBItem；for each c of preDBItempre=pre+c；if（con（pre）mincon）将 pre 存入 allConcurrentItemSets；执行步骤（5）；3.3 基于 Apriori 的互斥关系挖掘算法 excApriori输入：基因序列数据库 GSDB，最小互斥度 minxcl输出：所有非凡互斥集 allExclusionaryItemSets算法：（1）获取 GSDB 中所有的基因项 T，生成初始候选互斥集 Lk=TT（k 为 2）；（2）令 Ek=null；allExclusionaryItemSets=null；（3）dofor each s of Lkif（xcl（s）minxcl）将 s 存入 k-非凡互斥集 Ek 中；将 Ek 存入 allExclusionaryItemSets；Lk+1=EkEk；for each c of Lk+1if（c 存在 k-子序列不被 Ek 所包含）将 c 从 Lk+1 中删除；4 实验4.1 数据准备和处理GISAID 数据库按照 Pangolin 分类方法将 SARS-CoV-2基因组序列划分成了若干个分支。本实验首先将 GenBank 中的 SARS-CoV-2 参考基因组作为参考序列，再从 B 分支，B.1分支以及 B.1.126 分支分别选取 15 条 SARS-CoV-2 基因组序列作为数据集。数据集经数据清洗和序列对齐等预处理操作生成新的基因序列集 GSDB。将基因序列集 GSDB 中的每条序列和选取的参考序列进行序列比对，去除序列中具有一致核苷酸的保守位点，剩余部分组成变异基因序列。处理得到45 条变异基因序列，构成变异基因序列集 vGSDB。4.2 实验过程及分析通过 conApriori，conPrefix 以及 excApriori 算法对变异基因序列集 vGSDB 进行结构关系挖掘。表 2 列举了变异基因序列集 vGSDB 在最小并发度mincon=0.9 下挖掘得到的部分并发集。由表 2 可知，多处核苷酸或氨基酸位点存在高并发变异的情况，如 ORF1ab 蛋白的 4517H 和 S 蛋白的 614G 之间满足高并发关系。已有研究表明，SARS-CoV-2 序列产生并发突变可能会对病毒的传播和感染能力产生一定影响，如 S 蛋白的 L452R 和 T478K 并发突变会使刺突蛋白以更高的亲和力附着在 ACE2 受体上，从而影响病毒的传 播感染性15。表 2 vGSDB 在 mincon=0.9 下挖掘得到的部分并发集核苷酸变异并发集氨基酸变异并发集2-并发集,、,、,、,、,、,、,、,、,3-并发集,、,、,4-并发集,、,图 1 表示数据集 GSDB 的系统发育情况。在 mincon=0.6时，vGSDB 通过算法挖掘得到了 15 个完全并发集。构建一个 nm 的矩阵，其中 n 代表选取的 45 条样本基因序列，m 代表挖掘得到的 15 个完全并发集。若基因序列中存在某完全并发集，则将该完全并发集对应位置的值记为1，否则记为 0。然后，先将具有相同完全并发集的基因序列放在同一组，再根据组中包含完全并发集的个数将基因序列分配到不同水平。若一个组包含 i 个完全并发集，则将该组分配到第 i 级。同时，如果第 i 级中的完全并发集都被第 i+1 级的完全并发集包含，则将第 i 级的组认定为第 i+1 级组的父级。根据该划分规则，样本基因序列集最终被划分为 15 个分支。现有一些对 SARS-CoV-2 进行分类的方法，如 Nextstrain 和 Pangoli16分别根据分离株和突变的数量以及时空分布的变化来构建系统发育树，从而实现对 SARS-CoV-2 的划分。本文提出的根据完全并发集的划分方法可以看作是一种更加精细的划分规则，属于同一分支下的序列亲缘性较高，该方法能够准确有效地识别 SARS-CoV-2 群体之间的层次关系，这为病毒追根溯源提供了相关依据。图 2 表示 conPrefix 和 conApriori 两种挖掘算法在不同相关度下的运行时间效率情况。由图 2 可知，随着最小并发度的不断增大，两种挖掘算法所消耗的时间也不断减少。此外，2023年/第12期 物联网技术智能处理与应用Intelligent Processing and Application119图 2 conPrefix 和 conApriori 算法在不同并发度下的运行时间变化曲线图 3 表示变异基因序列集 vGSDB 通过算法在不同minxcl 下挖掘得到的非凡互斥集个数变化情况。从图 3 可得知，在最小互斥度为 0.9 时，依然存在着大量的非凡互斥集，如,、,均满足非凡互斥关系，这表明病毒发生了进一步突变，部分序列出现了较新突变位点。图 3 vGSDB 在不同最小互斥度下的非凡互斥集变化曲线图 4 表示变异基因序列集 vGSDB 通过算法在不同minass 下挖掘得到的关联关系变化情况。从图 4 可得知，在不同的最小关联度下，挖掘得到的关联关系个数相差不大，说明变异序列间的关联性很强，如关联关系 ，当 ORF1ab 蛋 白 的 5951 号位氨基酸突变为 Y，E 蛋白的 73 号位氨基酸突变为 F 时，ORF1ab 蛋白的 4715 号位氨基酸突变为 H，S 蛋白的 614 号位氨基酸突变为 G 的可能性很大。图 4 vGSDB 在不同最小关联度下的关联关系变化曲线5 结 语在生物信息领域，结构关系是一种普遍存在的关系，如新冠病毒序列 S 蛋白 D614G 与其他复发性蛋白并发变异会对病毒 ACE-2 宿主进入产生影响；癌症患者的基因中，具有互斥关系的基因集合在患者群体中会表现出有且只有一个基因变异的现象；妊娠乳腺癌患者的基因存在关联关系，检测到其中一种修饰，则其它三种也极有可能存在。本文在现有结构关系挖掘方法的基础上做了进一步改进，给出了面向生物信息的结构关系挖掘算法，并将其应用到 SARS-CoV-2研究中，通过实验挖掘得到了隐藏在序列集中的并发、互斥和关联关系，由并发关系生成的系统进化树可用于新冠病毒序列间的进化传播关系研究，也进一步验证了挖掘方法的正确有效性。此外，结构关系挖掘还可以应用于诸多场景，合理的应用结构关系挖掘方法对生物基因信息研究具有一定意义。注：本文通讯作者为陈章昭。参考文献1 张洋，陈未如，陈珊珊.并发序列模式挖掘方法研究 J.计算机应用，2009，29（11）：3096-3099.G1,G1.1,G1.1.1,G1.1.2,G1.1.3,G1.1.4,G1.1.5,G1.1.6,G1.1.7,G1.2,G1.3,G1.3.1,G1.3.2,G1.3.3,G1.4,图 1 数据集 GSDB 的系统发育情况在同一最小并发度下，conPrefix 算法消耗的时间相对较短，效率优于 conApriori 算法。物联网技术 2023年/第12期 智能处理与应用Intelligent Processing and Application1202 张洋，陈未如，王翠青.互斥关系模式挖掘算法研究 J.沈阳化工学院学报，2009，23（2）：154-160.3 彭弗楠，陈未如，黄宁.结构关系模式挖掘中的重复序列模式挖掘 J.甘肃科技，2008，25（8）：20-22.4 王俊，郭丽，吴建盛，等.大数据背景下的生物信息学研究现状 J.南京邮电大学学报（自然科学版），2017，37（4）：62-67.5 FU Y Y，LING Z G，ARABNIA H，et al.Current trend and development in bioinformatics research J.BMC bioinformatics，2020，21（Suppl 9）.6 朱扬勇，熊赟.DNA 序列数据挖掘技术 J.软件学报，2007，18（11）：2766-2781.7 王翠青，杨晓彤，陈未如.基于支持量的并发序列模式挖掘方法 J.计算机工程与设计，2016，37（1）：156-162.8 LU J，WANG C Q，KEECH M.A novel approach to knowledge discovery and representation in biological databases J.Int.J.of bioinformatics research and applications，2017，13（4）.9 张雪，陈未如.面向生物信息的结构关系模式挖掘约束条件分析J.科技咨询导报，2007，13（5）：192-193.10 冯树凯.基于偏序的序列模式挖掘算法研究 D.成都：四川师范大学，2017.11 董萍.序列模式挖掘算法在生物序列的应用研究 J.长春师范学院学报（自然科学版），2008，27（2）：35-37.12 DENG L Z，LIU M，HUA S，et al.Network of co-mutations in Ebola virus genome predicts the disease lethality.J.Cell 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