结核疫苗及免疫策略研究进展.pdf
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1、659中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5结核疫苗及免疫策略研究进展徐海丽,毛俊杰*,刘红梅*,秦 刚关键词:结核疫苗;治疗;预防;结核病中图分类号:R378.911 文献标识码:A 文章编号:1009-7708 (2023)05-0659-08DOI:10.16718/j.1009-7708.2023.05.022Research advances of tuberculosis vaccine and immunization strategyXU Ha
2、ili,MAO Junjie,LIU Hongmei,QIN Gang(Department of Infectious Diseases,Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong Jiangsu 226001,China)综述 基金项目:中国学位与研究生教育学会研究课题(2020ZDB55)。作者单位:南通大学附属医院感染科,江苏南通 226001;*公共卫生学院;*研究生院。第一作者简介:徐海丽(1997),女,硕士研究生,住院医师,主要从事传染病基础和临床研究。通信作者:秦刚,E-mail:。世界卫生组织(WHO)发布的2022
3、年全球结核病报告,预计 2021 年全球约 1 060 万人感染结核病;我国新发结核病患者为 78 万,发病率为 55/10 万,在 30 个结核病高负担国家中,我国位居第三 1。作为高发病率国家,我国应充分做好结核病防治工作。但多重耐药、广泛耐药和全耐药菌株的出现,大大增加了我国结核病负担。为早日根除结核病,研发多效的疫苗包括预防感染(POI)、预防疾病(POD)、预防复发(POR)、缩短治疗时间的治疗疫苗2至关重要。1 疫苗抗原靶点由 T 细胞介导的细胞免疫(CMI)对结核病的发病、演变及转归有着决定性的影响,因此疫苗设计的靶点应集中在激活结核分枝杆菌(Mtb)特异性 CMI。巨噬细胞与树
4、突状细胞吞噬 Mtb 后通过主要组织相容复合体和呈递抗原,产生不同类型的细胞因子以激活 CMI。Mtb 输出不同毒性因子破坏细胞的抗菌反应,其分泌蛋白如早期分泌性抗原靶 6(ESAT-6)、MPT64、CFP-10、TB10.4、Mtb8.4、Hsp 复合体等起着重要作用。可诱导宿主特异性 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、细胞毒性 T 细胞的增殖及大量 IFN-、TFN-等细胞因子在 CMI 中发挥作用,能介导持久的免疫反应。抗原 Ag85 复合物由 3 种相对分子质量十分接近、抗原性有交叉的蛋白质 Ag85A、Ag85B 和 Ag85C组成,在 Mtb 细胞壁合成过程中发挥重要作用,还能
5、黏附于 T 细胞表面,可作为细胞毒作用的靶抗原。PE/PPE 家族蛋白与 Mtb 的毒力相关,影响抗原呈递和宿主细胞凋亡,如 Rv1813、Rv2608、Rv3619 等;Mtb 感染在缺乏必需营养物质时,转变到无复制的“休眠”状态,在休眠操纵子(DosR)的调节下表达 DosR 家族蛋白以维持潜伏感染(LTBI),如 Rv2660、Rv1913 等。抗原是疫苗中的重要组分,也是疫苗开发成功的重要因素 3-6。2 疫苗2.1 减毒活疫苗减毒活疫苗是指病原体经过一系列处理之后,失去或明显降低毒力,但保留免疫原性。目前临床阶段的有卡介苗(BCG)、rBCGVPM1002 及MTBVAC,后两者已进
6、入了期临床试验,其中VPM1002 表现出与 BCG 相同的免疫原性,是最有希望取代 BCG 的疫苗。BCG 由牛分枝杆菌连续传代培养,是最经典的结核疫苗。过去第 9 版传染病学描述 BCG 尚不足以预防感染7,但一项660中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5研究发现在 1 011 名 BCG 初免儿童中有 123 名、393 名未接种 BCG 组中有 116 名发展为 LTBI,估计 BCG 预防 LTBI 的有效率(VE)为 59%(P 0.000 1)
7、,证明可以预防 Mtb 感染 8,一项荟萃分析指出 BCG 对所有结核病的总 VE 为 18%(aOR 0.82,95%CI 0.740.91)。在有死亡率数据的四项研究中,BCG 对死亡有显著保护作用(aOR 0.25,95%CI 0.130.49)9。1995 年,WHO 发布声明认为 BCG 再接种的效果无法得到证实,不予提倡,我国在 1997 年停止了 BCG 的再接种政策,只有南非和印度等国家还在实施。一项 BCG 再接种试验发现 H4:IC31 组的结核感染 T 细胞检测(QFT)持续转化率为 8.1%,BCG 组为 6.7%,而对照组为 11.6%。H4:IC31 疫苗和 BCG
8、 均未阻止初始 QFT 转化,有效点估计分别为 9.4%(P=0.63)和 20.1%(P=0.29)。但 BCG 降低了 QFT 的持续转化率,VE 为 45.4%(P=0.03)10;现还有一项试验进行中。近几年,BCG 不同接种方式的免疫原性研究是一个研究热点,一项动物实验表明静脉注射 BCG 显著提高全身和肺组织特异性 T 细胞,与未接种组相比,BCG 组的生存率显著提高而肺部病灶明显减少11。另一研究热点是 rBCGVPM1002 疫苗,由马克斯 普朗克(Max Planck)感染生物学研究所开发,在 BCG 的基础上,将可触发细胞自噬和凋亡,限制细菌生长的单核李斯特菌的溶血素 O
9、编码基因取代尿素酶 C 编码基 因12。一项试验发现 BCG 和 VPM1002 产生细胞因子的细胞谱相似,VPM1002 组的 IFN-水平中位数在第 6、12 周(112.284 ng/L 对 338.893 ng/L,P=0.000 5;48.226 ng/L 对 170.425 ng/L,P 0.000 1),第 6、12 月(14.135 ng/L 对 35.994 ng/L,P=0.0033;0 ng/L 对 29.970 ng/L,P=0.000 8)时低于 BCG 组,BCG 组在接种 6 周后所有时间点,IFN-水平较基线增加的幅度高于 VPM1002(P0.01);但两者都
10、具有良好的免疫原性与安全性,与其他几项实验结果相同13-14。目前两项评估 VPM1002 在不同人群中不同效应(POI、POR、治疗)的试验进行中。MTBVAC 疫苗由萨拉戈萨大学巴斯德研究所(University of Zaragoza,Pasteur Institute)研发,包含除毒力基因 phoP 和 fadD26之外 BCG 中的所有 Mtb 基因 15。作为 POI 疫苗,一项试验发现 MTBVAC 在婴儿中诱导了长达一年的特异性 CD4+T 细胞免疫,且在最高剂量组显著高于BCG组。第180天时,低剂量组有3名(38%),中剂量组有 6 名(75%),而 9 名高剂量组有 7
11、名(78%)出现 IGRA 转化,而 7 名 BCG 组中没有出现 IGRA 转化,说明 MTBVAC 具有可接受的反应原性,支持更大的安全性和有效性试验 16。2.2 灭活分枝杆菌疫苗包 括 VaccaeTM、Mycobacterium indicus pranii(MIP)、DAR-901 及 RUTI。其中我国研发的灭活母牛分枝杆菌 Vaccae 现已成为第二个在我国上市的结核疫苗。由美国达特茅斯希区柯克(Dartmouth-Hitchcock)医学中心研发的灭活非结核分枝杆菌 DAR-901,作为 POI 候选疫苗,停留在一项期临床试验,证实了 3 剂系列 DAR-901 的安全性和耐
12、受性,但发现 6.0%DAR-901组和 5.8%对照组出现为 IGRA 阳性,两组新发感染的主要终点没有差异(P=0.89),而后发现10 名 DAR-901 组与 5 名对照组 IGRA 持续性阳性。两组持续性感染时间的次要终点也没有差异(P=0.20),证明 DAR-901 不能阻止初始或持续的IGRA 转化,能否预防感染有待思考 17。由印度国家免疫研究所(National Institute of Immunology)开发的治疗疫苗 MIP 已完成期临床试验,发现MIP 与对照组相比,第 4 周痰培养转化率为 67.1%(P=0.000 2,95%CI 1.312.64),且后续访
13、视中发现有显著增加的趋势。第 39 周时 94.2%的患者出现痰培养转阴,而对照组为 89.17%。即使在校正 P 值后,这种差异仍有统计学意义(P=0.02,95%CI 1.063.75),提 示 MIP 可 持 续 清 除 细 菌 18。RUTI由缺氧或应激条件下生长的 Mtb 解毒片段与脂质体制成,是基于 Mtb 提取的多抗原疫苗,与短期抗结核化疗结合共同治疗结核病。一项试验纳入正在接受预防性治疗的 LTBI,伴和不伴 HIV 感染,证明了 RUTI的合理耐受性,不同的剂量组都具有良好的免疫原性,不影响 HIV病毒载量和 CD4+T 细胞计数变化趋势 19。目前探讨接种 RUTI与药物治
14、疗疗效的试验进行中。作为 POD 和治疗疫苗的 Vaccae 在促进吞噬、调节双向免疫反应和减少病理损伤方面发挥了重要作用。一项纳入 25 项研究涉及 2 281 例患者的荟萃分析表明痰涂片转阴率总 OR 为 3.84(95%CI 3.844.73),病 灶 吸 收 率 OR 为 4.08(95%CI 3.085.45),空 洞 闭 合 率 OR 为 3.42(95%CI 2.684.37)20。在纳入 10 000 名受试者的期临661中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol
15、.23,No.5床试验发现无论是初发、复治还是难治,试验组的痰涂片和痰培养转阴率均高于对照组,预防初发 VE 为 54.7%(95%CI 29.8%70.8%)。复治患者治疗结束后,试验组病灶完全吸收率为 18.9%、对照组为 5.4%。难治组治疗 9 个月后痰涂片和培养菌转阴率分别达到44.1%和41.2%。治疗结束后,试验组空洞闭合率、病灶吸收率及总有效率均高于对照组(P0.05),以上数据来自 Vaccae 的药品说明书。2.3 病毒载体疫苗病毒载体疫苗是通过基因工程技术将外源基因插入病毒基因组中,表达外源抗原以诱导机体产 生 特 异 性 CMI。包 括 AD5-Ag85A、TB/FLU
16、-04L、ChAdOx185A、RhCMV/TB、SeV85AB,除RhCMV/TB、SeV85AB 仍在开展动物实验外,其他疫苗正在进行期或期临床试验。由麦克马斯特大学(McMaster)研发的腺病毒血清型 5AD5-Ag85A,作为 POD 疫苗在动物实验中发现其可大幅提高 BCG 初免后肺部再感染 Mtb 的豚鼠长期存活率21。一项期临床试验表明其具有良好的安全性与耐受性22,但人体内往往存在大量抗 AdHu5 的抗体,疫苗接种后很快被清除,不足以产生所需的免疫记忆细胞,所以需更多的试验去评估免疫原性。TB/FLU-04L 由圣彼得堡(St Peters-burg)研发,是减毒流感病毒载
17、体疫苗。作为 POD 疫苗,动物实验表明其在小鼠体内可诱导长期 CMI,降低 LTBI 小鼠发生 Koch现象的风险 23。2015 年完成的期临床试验未公布结果。牛津大学研发的黑猩猩腺病毒载体疫苗 ChAdOx185A,现处于期临床试验,作为治疗性疫苗,有证据表明在抗生素治疗的基础上使用 ChAdOx185A 有可能加速疾病控制并缩短常规治疗的时间 24,一项期试验说明在整个观察期间 ChAdOx185A 单独给药或与 MVA85A 联合使用时耐受性良好,并且诱导有效的 Ag85A 特异性 CD4+和 CD8+T 细 胞 反 应,而 MVA85A 会 增强这些应答 25,目前还有一项试验正在
18、进行。此外,重组仙台病毒(SeV)载体疫苗 SeV85AB与 RhCMV/TB 是新研发疫苗,处于动物实验阶段。与呼吸道病原体相比,SeV 不会使人类致病,且人体血清抗体水平低26。使用小鼠模型验证了其针对 Mtb 的免疫原性和保护效力,通过皮下注射在黏膜组织中建立了高水平的 CMI 27。可以在感染早期建立抵抗 Mtb 侵袭的第一道防线。相反,BCG 接种通常仅在感染数周后才会产生反应 28。在恒河猴皮下接种 2 剂 RhCMV/TB 或BCG,1 年后用 Mtb 攻击,与未接种组相比,可降低 68%的总体感染程度,与 BCG 相比,在激发后 27 周,总体细菌负荷也显著降低(P0.05)。
19、其中 41%的动物通过影像学或尸检评估未显示结核病 29。但是,CMV 感染 PTB 和 LTBI 的一个重要风险因素,在免疫功能低下的个体中容易出现严重并发症和高死亡率 30,因此,需要进行更多试验去探讨 CMV 载体在结核疫苗中的作用,特别是 PTB 和 LTBI。目前 Vir 生物技术公司正在进行RhCMV/TB 前期研发31。2.4 亚单位、佐剂疫苗佐剂通过识别和结合病原体相关损伤分子模式的受体,如抗原呈递细胞(APC)表面的Toll 样受体(TLR)、C 型凝集素受体(CLR)和NOD 样受体(NLR),激活这些受体并诱导下游信号通路,进而激活 CMI。目前,临床阶段的亚单位、佐剂疫
20、苗主要有 M72+AS01E、H56:IC31、ID93+GLA-SE、GamTBVac、AEC/BC02 32。其 中 M72+AS01E、H56:IC31 是 POD 疫 苗;ID93+GLA-SE 与 H56:IC31 是 POR 和治疗疫苗;AEC/BC02 是 POR 疫苗;GamTBVac 是进入期临床试验的 POI 疫苗,其他都在或期。M72+AS01E 由 英 国 葛 兰 素 史 克 生 物 公 司(Glaxo-SmithKline Biologicals)研发33。一项期临床试验 36 个月随访后评估 M72+AS01E 预防 PTB 的 VE 为 54%(90%CI 2.9
21、%78.2%,P=0.04),特异性抗体和 CD4+T 细胞计数在第一次给药后增加,并在整个随访期间持续存在,证实了 M72+AS01E 的有效性34。目前,还有一项期临床试验正在进行。H56:IC31 可诱导多功能的 Th1 细胞免疫,以对抗复制活跃和休眠的杆菌,已被证明可以抑制 Mtb 在猕猴体内的重新激活35。一项试验发现 LTBI 受试者接种后 CD4+T 细胞计数迅速增加,第 14 天达到峰值;对照组需第 70 天第二次接种后才能达到峰值,表明该疫苗具有良好免疫原性且预先存在的 Mtb 特异性 T 细胞反应较强,与其他试验结果相同36-37。还发现低剂量诱导的 CMI 水平更高,但样
22、本量少,需进行更大规模的试验去测试 H56:IC31 的安全性,一项纳入 900 名受试者的试验正在进行。ID93+GLA-SE662中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5由美国传染病研究所(American Infectious Disease Research Institut)研发,在动物模型中,通过肌注 ID93+GLA-SE 显著减少了肺部细菌负荷、病灶和提高生存率 38。一项期临床试验发现不同剂量 ID93+GLA-SE 诱导了持久的抗体反应相似,
23、第二次注射后 2 周,所有疫苗组的 VE 为 100%,并在 6 个月后仍然保持在 100%,而对照组为 0%(P0.000 1);2 g ID93+5 g GLA-SE 组诱导的抗原特异性 IgG 和 CD4+T 细胞应答明显高于对照组(P=0.025),具有良好的安全性和免疫原性,与其他试验结果相同 39-40。目前还有一项期临床试验正在进行。GamTBVac 由俄罗斯伽马莱亚流行病学和微生物学研究所(Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology)研发,一项试验比较 GamTBvac 组接种前后 IFN-水平、特异
24、性抗体与 T 细胞,证实了 GamTBvac 的免疫原性。在两次刺激后第 21 天检测到 INF-的最高中位水平,诱导了特异性和持久的 Th1 和体液免疫 41,为一项正在进行的期临床试验奠定基础。AEC/BC02 由中国智飞研发,一项动物实验在抗结核治疗 4 周后接种 AEC/BC02,并观察器官中的细菌负荷及病理变化。结果显示 AEC/BC02 组肺部细菌负荷明显低于对照组(P0.01),表明 AEC/BC02 免疫疗法可以有效保护化疗后 Mtb 感染小 鼠 42。目前,一项纳入 LTBI 与健康受试者的试验预防刚刚开始。3 总结与展望综上所述,共 16 种结核疫苗已进入不同的临床试验阶段
25、,4 种疫苗处于期临床试验,8 种处于期试验,4 种疫苗(VPM1002、MTBVAC、MIP、GamTBvac)进入期临床试验,有些疫苗不同作用处于不同阶段(见图 1)。VPM1002 在实验中证明与 BCG 一样具有良好的免疫原性,是最有希望取代 BCG 的疫苗;除此之外,BCG 不同接种途径的免疫原性研究是一个研究热点,期待早日进入临床试验。以前认为 BCG 预防 Mtb 感染的证据不足,但近几年研究发现 BCG 与 LTBI 之间存在相关性,预防 Mtb 感染的有效性高达 59%,提示 BCG 不仅可以预防疾病,还可以预防感染;图 1 结核病疫苗临床研发过程MTBVAC 在新生儿中的安
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