重金属暴露与妊娠期糖尿病发病关系的研究进展.pdf
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1、综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024作者简介:霍志慧(1989.11-),女,内蒙古呼和浩特人,硕士,住院医师,主要从事妊娠期糖尿病相关研究通讯作者:邢军(1966.5-),女,河北唐山人,博士,主任医师,教授,硕士生导师,主要从事围产医学相关研究重金属暴露与妊娠期糖尿病发病关系的研究进展霍志慧袁白 洁袁邢 军渊华北理工大学附属医院妇产科袁河北 唐山063000冤摘要院妊娠期糖尿病渊GDM冤是一种常见的妊娠并发症袁其发病机制受多种因素影响遥目前,越来越多的证据表明环境因素可能会
2、增加患GDM的风险袁重金属镉和砷是两种有毒重金属袁被认为是内分泌干扰物袁与GDM发病相关遥环境污染物暴露和妊娠期糖尿病发生的相关性亟待解决遥本文重点从重金属来源袁重金属与GDM之间关系袁重金属导致GDM的作用机制等方面论述重金属与GDM发病之间的相关性袁以期为临床妊娠期糖尿病的研究提供新的思路遥关键词院妊娠期糖尿病曰危险因素曰环境污染物曰重金属曰镉曰砷中图分类号院R587.2文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.06.034文章编号院1006-1959渊2024冤06-0180-05Research Progress on the Relations
3、hip Between Heavy Metal Exposureand Gestational Diabetes MellitusHUO Zhi-hui,BAI Jie,XING Jun(Department of Obstetrics and Gynecology,Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology,Tangshan 063000,Hebei,China)Abstract:Gestational diabetes mellitus(GDM)is a common pregnancy c
4、omplication,and its pathogenesis is affected by many factors.At present,moreand more evidence shows that environmental factors may increase the risk of GDM.Heavy metals cadmium and arsenic are two toxic heavy metals,which are considered to be endocrine disruptors and associated with GDM.The correlat
5、ion between environmental pollutant exposure and gestationaldiabetes mellitus needs to be solved urgently.This article focuses on the correlation between heavy metals and GDM from the sources of heavy metals,the relationship between heavy metals and GDM,and the mechanism of heavy metals leading to G
6、DM,in order to provide new ideas for the study ofclinical gestational diabetes.Key words:Gestational diabetes mellitus;Risk factors;Environmental pollutants;Heavy metals;Cadmium;Arsenic妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是一种妊娠常见的并发症,定义为妊娠期首次发现的葡萄糖耐受不良,在短期及长期内与母亲及其后代不良妊娠结局的风险增加相关。自 20 世纪 80 年代以来
7、,GDM 的患病率一直在上升1-4。GDM 的危险因素很多,比如年龄、妊娠前超重或肥胖、糖耐量异常史、多囊卵巢综合征、糖尿病家族史、吸烟、既往不良妊娠史,如 GDM 史、妊娠期高血压、生过巨大儿、多胎、胎儿死亡史等5,6。目前已确定环境污染物暴露可导致 GDM 发病率的增加。镉(Cd)和砷(As)是两种有毒的重金属,被认为是两种内分泌干扰物,有证据表明与 GDM 发病相关7,8。其他与GDM 发病相关的重金属还包括锑(Sb)、砣(Tl)、镍(Ni)等。本文综述了环境中重金属对 GDM 发病的影响,希望能够为预防重金属污染对人体的危害提供信息,为妊娠期糖尿病防治提供新的思路。1重金属镉与GDM1
8、.1 重金属镉的来源 镉是一种普遍存在的环境污染物,对人类的健康构成威胁,镉中毒有急性、慢性中毒之分。肝脏和肾脏是体内贮存镉的两大器官,两者所含的镉约占体内镉总量的 60%。镉中毒的损害包括肾脏损害9、心血管疾病、骨质疏松和癌症等10,其半衰期估计为 2030 年11。镉不是人体的必需元素,人体内的镉是出生后从外界环境中吸取的,主要通过食物、水和空气而进入体内蓄积下来。镉的吸收可通过多种途径。肺内镉的吸收量占总进入量的 25%40%。每天吸 20 支香烟,可吸入镉 24 滋g。镉经消化道的吸收率,与镉化合物的种类、摄入量及是否共同摄入其它金属有关。例如钙、铁摄入量低时,镉吸收可明显增加,而摄入
9、锌时,镉的吸收可被抑制。吸收入血液的镉,主要与红细胞结合。进入体内的镉主要通过肾脏经尿排出,但也有相当数量由肝脏经胆汁随粪便排出。镉还被广泛用于商业产品,包括电池、电镀钢、高级油漆和绘画染料、塑料稳定180综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024剂、有色金属和光伏器件等。镉通过采矿、工业加工、磷肥的生产和应用、矿物燃料燃烧和垃圾焚化处置通过空气使得镉的废气进入人体。研究发现食品和烟草是人群中的镉中毒的主要原因12,13。1.2 重金属镉与 GDM 的关系越来越多的实验和流行病学研究
10、证明了镉在 GDM 发病过程所扮演的角色。Schwartz GG 等14首次发现镉以剂量依赖的形式导致空腹血糖受损。研究发现体内尿镉浓度越高,患妊娠期糖尿病的风险越大15,表明镉可能是导致GDM 发病一个重要的环境暴露因素。在一项前瞻性研究中发现胎儿性别和母体镉水平对 GDM 发病风险有显著的交互作用16。而镉作为一种“内分泌干扰物”,其在体内对脂肪代谢产生重要影响。Li X 等17研究发现,镉浓度与二十碳二烯酸、花生四烯酸/二十碳五烯酸水平呈正相关,而与硬脂酸、二十碳五烯酸、总奇链饱和脂肪酸、总 n-3 多不饱和脂肪酸(PUFAs)、n-3 多不饱和脂肪酸/n-6 PUFAs 水平呈负相关,
11、表明镉会影响脂肪代谢的变化。但是结果发现,镉暴露和 GDM 风险之间的关系并不是通过FAs(循环脂肪酸)介导的。未来还需更多的高质量前瞻性研究来验证该结论。目前,Cd 的促糖尿病作用已在动物实验研究中得到证实。研究表明18-21,镉具有致糖尿病作用,主要通过对机体造成不同程度的损害,包括损害胰腺茁 细胞并阻碍胰岛素的分泌以及加重对肾小管功能的损害等。而其潜在的作用机制可能是通过线粒体依赖途径损害胰岛 茁 细胞等22。另外,Yi SJ 等23通过建立小鼠模型来观察孕期坏境镉暴露对子代不同生命阶段糖代谢的影响,结果显示孕期母体镉暴露导致小鼠青春期高血糖及成年期糖耐量受损,并在进一步的机制探究中发现
12、镉暴露上调了青春期和成年子代肝脏糖异生关键蛋白 p-CREB、PGC-1琢 和 G6PC的表达。因此,镉在 GDM 的发生发展中发挥着重要作用,但仍需要开展机制层面的探索。2重金属砷与GDM2.1 重金属砷的来源 砷是一种广泛分布的元素,存在于整个地壳的各种化合物中。分为无机砷和有机砷,无机砷占主导地位,无机砷的毒性要比有机砷大的多。国际癌症研究机构在 1987 年将无机砷归类为人类致癌物质24。长期暴露于无机砷(iAs)与皮肤损伤、心血管疾病、癌症、代谢紊乱、内分泌系统功能障碍以及不良妊娠结局等相关25-28。从事金属矿石加工、燃料中砷的使用、农用杀虫剂的生产和使用、玻璃和各种医药物质的制造
13、的工人可能会接触到高砷。然而,对于普通人群来说,接触无机砷的主要途径是饮用高砷饮用水。受砷污染的食物和颗粒物可能是一般人群暴露的其他来源29。世界卫生组织调查显示已发现饮用水中砷含量超过世界卫生组织标准 10 滋g/L 的国家包括中国、孟加拉国、阿根廷、澳大利亚、智利、匈牙利、印度、墨西哥、秘鲁和美国。2.2 重金属砷与 GDM 的关系 目前,大量研究发现重金属砷及其代谢产物与妊娠期糖尿病发病相关。研究表明通过饮用水长期暴露于高浓度砷的人群患糖尿病的风险更高30-32。之前的美国研究已经观察到33,与低水平砷暴露相关的 2 型糖尿病患病率增加。在美国印第安人的前瞻性队列研究中发现34,较低的单
14、甲基砷酸(MMA%)也与胰岛素抵抗的增加有关,这表明接触无机砷的代谢中间产物可能与糖尿病的发生有关。多项研究评估了孕妇血液、尿液、胎粪、头发以及指甲中砷水平与 GDM 的发病关系。在加拿大的研究中发现8,35,血砷水平升高与 GDM和 IGT 之间存在显著相关性以及尿中较高的 DMA(二甲基砷酸)可能是 GDM 的一个风险因素。然而,在低到中等暴露水平的女性中,妊娠期糖尿病与尿总砷或尿无机砷升高没有关联36,37。也有研究表明38,孕妇胎粪中总砷水平高与妊娠期糖尿病风险增加有关。一项对中国妇女的调查发现尿 As3+与 GDM 呈正相关,尿 As5+与 GDM 呈负相关39。据报道36,头发中的
15、砷与葡萄糖不耐受之间没有显著关联。Farzan SF等40评估了水中的砷和指甲中的砷与糖耐量受损和妊娠期糖尿病的风险之间的关系,发现指甲中的砷和妊娠期糖尿病之间存在显著的关联。与此同时,法国的一项研究表明41,暴露于水中砷逸10 滋g/L 的孕妇患妊娠期糖尿病的几率更高,根据孕前体重指数分层,体重指数逸25 kg/m2的妇女也存在正相关。动物实验研究表明42,砷可能引发糖尿病。给断奶的雄性 C57BL/6 小鼠饮用去离子水,并添加亚砷酸盐(25/50 ppm As)连续 8 周,腹膜糖耐量试验显示暴露于 50 ppm 砷的小鼠的葡萄糖耐量受损,但25 ppm 的砷不影响小鼠的糖耐量。暴露在饮用
16、水中的 25 ppm 和 50 ppm 可导致肝脏及其代谢物在肝脏和 2 型糖尿病靶器官(包括胰腺、骨骼肌和脂肪组织)中的 IAS 浓度成比例增加。体外研究支持的结果是,亚砷酸盐暴露导致胰岛素信号转导相关的胰181综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024岛素 mRNA 表达减少或诱导胰腺 茁 细胞凋亡,随后胰岛素分泌减少。在 Bonaventura MM 等43的一项研究中发现从怀孕第 1 天到产后在饮用水中摄入 50 mg/L 亚砷酸钠的怀孕大鼠在怀孕第 16 天和第 17 天出
17、现葡萄糖耐量异常和胰岛素分泌减少;相反,空腹血糖、胰岛素和 HOMA-IR 在治疗组和对照组之间不存在差异,表明砷可能改变胰岛 茁 细胞功能,导致葡萄糖失衡,增加患妊娠期糖尿病的风险。3其他重金属与GDM的关系有研究评估了 GDM 与其他金属暴露之间的关系,例如,同济妇幼保健队列(TMCHC)报告了锑与妊娠期糖尿病的风险呈正相关44。Zhang QQ 等45在一项 PEOH 出生队列研究中发现砣与妊娠期糖尿病发病有关,该研究表明妊娠期妇女尿液中中到高度 TI 暴露与妊娠期糖尿病风险升高之间存在正相关关系,在调整了潜在混杂因素后,这种关联仍然持续存在。对于其他几种金属,包括汞(Hg)、镍、钴(C
18、o)和钒(V),没有关于它们与妊娠期糖尿病发病的潜在关系的流行病学数据,有少量研究证实了它们在 2 型糖尿病和在血糖中的作用32,46,47。其机制可能是重金属暴露破坏了胰岛 B 细胞功能,肝脏肌肉脂肪的糖酵解增加,引起机体高血糖,Tinkov AA等48发现重金属汞可能通过炎症和氧化应激在糖尿病的发展中发挥作用。一项来自老龄人口营养与健康(NHAPC)研究的横断面分析显示47,尿镍水平升高与 2 型糖尿病患病率升高相关。此外,在金昌队列的横断面分析中,还观察到尿钴与高空腹血糖(High-FPG)或血糖紊乱的风险之间存在负相关46。在我国武汉同济医院的一项病例对照研究中发现49,在我国人群中,
19、血浆钒浓度与 2 型糖尿病呈负相关。因此在有关重金属暴露的检测或实验中,应该全面考虑重金属类型,通过相关流行病学调查,找出患者的病因。4 GDM暴露导致的妊娠期糖尿病的预防及治疗GDM 对母亲及其后代都有严重的不良影响,早期识别高危个体,有助于采取预防和干预措施,降低GDM 和围产儿不良结局的发生风险。生活方式干预,包括饮食控制和运动管理,是 GDM 预防和干预的有效和一线预防策略50。4.1 饮食控制 有研究报道51,妊娠早期开始饮食干预,可显著降低 GDM 的发生率。与 GDM 相关的不健康饮食模式包括大量食用含糖量高的饮料、油炸食品、动物脂肪、糖果、薯条和披萨等;相反,健康饮食模式包括绿
20、叶蔬菜、家禽、鱼类、地中海饮食以及坚果和膳食纤维。建议每日摄入水果 100300 g,蔬菜 400500 g、禽畜肉蛋 150200 g、脱脂奶或豆制品 300 g。在此基础上根据孕妇个人喜好更换食物种类,制定每周饮食计划52。4.2 运动管理 适当运动有利于消耗机体剩余热量、控制体重。孕妇是特殊人群,建议运动方式主要包括散步、骑车、健身操、瑜伽、游泳等有氧运动。在中国开展的前瞻性随机临床试验显示53,54,妊娠早期开始的每周 3 次、每次至少 30 min 的体育锻炼可使超重和肥胖孕妇 GDM 风险降低 45.8%。4.3 药物治疗推荐 GDM 孕妇的妊娠期血糖控制目标为餐前 FPG约5.3
21、 mmol/L、餐后 1 h 血糖约7.8 mmol/L 或餐后 2 h 血糖约6.7 mmol/L,避免夜间血糖约3.3 mmol/L。如达不到以上标准,首先推荐应用胰岛素控制血糖。目前,口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在 GDM 患者中应用的安全性和有效性不断得到证实,但尚缺乏确切证据。5总结GDM 是常见的妊娠期并发症,对母婴产生严重的不良影响,其病因有很多,环境危险因素是 GDM管理和预防中需要考虑的重要因素。本文综述了多种重金属对 GDM 发病的影响,其中重金属砷、镉是近年来研究最多的两种重金属。通过调整饮食、环境管理,可降低重金属的暴露及污染的概率,从而减少GDM 的发生。环境污染已
22、成为全球关注的问题,环境污染物对妊娠期糖尿病的具体作用机制仍需要研究去证实。期待环境污染物对妊娠期糖尿病发病的研究方面能有更大的进展,对预防及治疗妊娠期糖尿病做出贡献。参考文献院1Vince K,Perkovi糟 P,Matijevi糟 R.What is known and whatremainsunresolvedregardinggestationaldiabetesmellitus(GDM)J.J Perinat Med,2020,48(8):757-763.2Simmons D.GDM and Nutrition-Answered and UnansweredQuestions-Th
23、eres More Work to Do!J.Nutrients,2019,11(8):1940.3American Diabetes Association.2.Classification and Diagnosisof Diabetes:Standards of Medical Care in Diabetes-2020J.Di鄄abetes Care,2020,43(Suppl 1):S14-S31.4Vounzoulaki E,Khunti K,Abner SC,et al.Progression to type2 diabetes in women with a known his
24、tory of gestational dia鄄182综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024betes:systematic review and meta-analysis J.BMJ,2020,369:m1361.5Lee KW,Ching SM,Ramachandran V,et al.Prevalence andrisk factors of gestational diabetes mellitus in Asia:a systematicreview and meta
25、-analysisJ.BMC Pregnancy Childbirth,2018,18(1):494.6Giannakou K,Evangelou E,Yiallouros P,et al.Risk factors forgestational diabetes:An umbrella review of meta-analyses of ob鄄servational studiesJ.PLoS One,2019,14(4):e0215372.7Romano ME,Enquobahrie DA,Simpson CD,et al.A Case-Cohort Study of Cadmium Bo
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