治疗前NLR对ICIs治疗非小细胞肺癌患者的预后预测价值的Meta分析.pdf

医学数据科学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024基金项目：河南省 2022 年科技发展计划（编号：222102310503）作者简介：张冠卿（1996.12-），男，河南南阳人，硕士研究生，主要从事胸部疾病的基础研究通讯作者：苏彦河（1971.7-），男，河南郑州人，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事肺癌、食管癌、纵膈肿瘤的治疗研究治疗前 NLR 对 ICIs 治疗非小细胞肺癌患者的预后预测价值的 Meta 分析张冠卿1袁龙 勇1袁余海彬2袁赵 冲1袁曹宗宇1袁苏彦河1渊郑州大学第二附属医院胸外科1袁介入科2袁河南 郑州471000冤摘要院目的通过Meta分析探讨治疗前NLR在接受ICIs治疗的NSCLC患者中的预后预测价值遥方法系统检索中文数据库渊中国知网尧维普尧万方冤和英文数据库渊EMbase尧PubMed尧The Cochrane Library冤中自建库至2022年6月发表的关于治疗前NLR与接受ICIs治疗的NSCLC患者预后关系的文献袁使用NOS评分量表评价文献质量袁采用STATA 15.0统计软件进行Meta分析遥结果最终纳入24篇中英文文献袁共2471位患者遥接受ICIs治疗的患者中高NLR与较短的PFS渊院1.82袁95%院1.612.05冤和较差的OS渊院2.52袁95%院2.182.90冤有关袁亚组分析结果与合并结果一致渊 约0.001冤遥结论治疗前NLR可作为接受ICIs治疗的NSCLC患者的潜在预后生物学标志物遥关键词院非小细胞肺癌曰中性粒细胞与淋巴细胞比值曰免疫检查点抑制剂中图分类号院R734.2文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.005文章编号院1006-1959渊2024冤07-0030-06Meta-analysis of the Prognostic Value of Pre-treatment NLR in Patientswith Non-small Cell Lung Cancer Treated with ICIsZHANG Guan-qing1,LONG Yong1,YU Hai-bin2,ZHAO Chong1,CAO Zong-yu1,SU Yan-he1(Department of Thoracic Surgery1,Department of Interventional2,the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 471000,Henan,China)Abstract：ObjectiveTo explore the prognostic value of pre-treatment NLR in NSCLC patients treated with ICIs by Meta-analysis.MethodsAsystematic search of Chinese databases(CNKI,VIP,Wanfang)and English databases(EMbase,PubMed,The Cochrane Library)from theestablishment of the database to June 2022 was conducted to retrieve the literature on the relationship between pre-treatment NLR and the prognosisof NSCLC patients treated with ICIs.The NOS score scale was used to evaluate the quality of the literature.STATA 15.0 statistical software was usedfor meta-analysis.Results Finally,24 Chinese and English literatures were included,with a total of 2471 patients.High NLR was associated withshorter PFS(:1.82,95%:1.61-2.05)and poorer OS(:2.52,95%:2.18-2.90)in patients treated with ICIs,the results of subgroup analysis wereconsistent with the combined results(0.001).Conclusion NLR before treatment can be used as a potential prognostic biomarker for NSCLC patientstreated with ICIs.Key words：Non-small cell lung cancer;Neutrophil to lymphocyte ratio;Immune checkpoint inhibitors肺癌（lung cancer）是最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的主要原因，约占全球每年癌症死亡人数的 1/5。其中非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer,NSCLC）约占肺部恶性肿瘤的 85%，且大多数发现时已处于晚期，预后不佳1。近年来，免疫治疗发展迅速，并在当前肺癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。有研究报道显示 PD-L1 高表达的晚期NSCLC 患者接受免疫检查点抑制剂（immune check原point inhibitors,ICIs）比接受化疗的患者获得更长的PFS、0S 和较高的缓解率2。但是对于接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者，并非所有患者都能获益。因此，迫切需要找到可靠有效的预后生物标志物，以确定最有可能受益于 ICIs 的非小细胞肺癌患者。在肿瘤形成的背景下，多种证据表明免疫炎症细胞（中性粒细胞等）能够促进血管形成、癌症增殖及侵袭，宿主免疫炎症状态在患者的预后中起到重要作用，而中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lympho原cyte ratio,NLR）可反映患者免疫炎症反应水平3。相关研究已经证实 NLR 与泌尿系统癌症、乳腺癌等之间的预后相关4-6。但是关于治疗前 NLR 与接受 ICIs治疗的 NSCLC 患者预后关系的相关文献多为单中心、小样本研究7-9，同时研究结论也存在争议。因此，本研究希望通过对近年发表的关于治疗前 NLR30医学数据科学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024与接受 ICIs 治疗的非小细胞肺癌患者预后关系的文献近行 Meta 分析，以确定治疗前 NLR 与接受ICIs 治疗的 NSCLC 患者预后价值之间的关系。1资料与方法1.1 纳入与排除标准 纳入标准：淤研究类型为回顾性或前瞻性队列研究；于病理确诊为非小细胞肺癌患者；盂接受 ICIs 单药治疗；榆ICIs 治疗前测定NLR；虞可直接提取 PFS 或 OS 的风险比（HR）及95%可信区间（95%）相关数据。排除标准：淤重复发表、综述、会议摘要等；于同时接受其他治疗方案、低质量、与题意不符的文献；盂仅研究接受 ICIs 治疗后的 NLR。1.2 文献检索 检索在中国知网、维普、万方、EMbase、PubMed、The Cochrane Library 等数据库上发表的关于治疗前 NLR 与接受 ICIs 治疗的 NSCLC 患者预后关系的文献，检索时限为建库至 2022 年 6 月。为了检索得更加全面，不对检索条件设置过多限制，同时对所检索文献的参考文献进行查阅。中文检索词：中性粒细胞淋巴细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞/淋巴细胞比率、肺癌、肺恶性肿瘤、非小细胞肺癌等。英文检索词：NLR、neutrophil lymphocyte ratio、neutrophil to lymphocyte ratio、neutrophil-lymphocyteratio、lung cancer、lung tumor、NSCLC、non small-celllung cancer 等。1.3 质量评价及数据提取 由 2 名研究员分别通过阅读全文等方式对文章的质量各自做出判断。纳入的研究通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评分，主要包括研究人群选择、组间可比性、结果测量 3 个方面，得分 6 分以上为高质量。通过阅读全文对文章的关键信息进行提取，所提取的数据包括第一作者、发表时间、国家、平均随访时间、研究类型、样本量、平均年龄、治疗方案、NLR 截断值等。若同时报告单因素及多因素分析结果，则仅提取多因素分析结果。若文章质量评价、数据提取方面存在争议，则由其他研究人员进行分析，最终共同协商讨论解决。1.4 统计学方法利用 STATA 15.0 统计软件进行Meta 分析，对生存资料将效应量定为相对危险比（hazard ratio,HR）值及 95%来评估治疗前 NLR与接受 ICIs 治疗的 NSCLC 患者的预后关系。2值作为研究间异质性检验标准，若各研究间异质性较小（2臆50%），则采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型，通过敏感度分析来评价研究的可靠度。采用 Egger 法进行发表偏倚评价，约0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1 文献筛选结果、质量评价及基本特征 初步检索到 2622 篇文献，根据纳入及排除标准最终纳入24篇文献，共 2471 位患者，见图 1，其中 4 篇为前瞻性队列研究，其余均为回顾性队列研究。NLR 临界值范围为 36.4，中位数为 5；NOS 量表评分最低为 6分，最高分为 8 分。纳入文献的质量评价及基本资料见表 1。图1文献检索流程图第一作者及年份Takada K 20207Suh KJ 20188Takeda T 201810国家JapanKoreaJapan随访时间（月）NR26.2NRECOG 评分01（%）9210080从不吸烟（%）162813脑转移（%）NR17NR男/女184/4242/1219/11NLRCut-off6.0555中位年龄（岁）666871应用药物N、PN、PN结局PFS/OSPFS/OSPFSMv/UvUv/UvUv/UvMvNOS 评分（分）786表1纳入文献的基本特征注：NR：未报道；R：回顾性研究；P：前瞻性研究；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；N：纳武利尤单抗；P：帕博利珠单抗；S：信迪利单抗；T：特瑞普利单抗；A：阿替利珠单抗；Mv：Multivariate；Uv：Univariate。31医学数据科学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024第一作者及年份Song P 202011Shiroyama T 201812Russo A 202013Prelaj A 201914Peng L 202015Matsubar T 202016Liu J 201917Ksienski D 202118Katayama Y 202019Ichiki Y 201920HasegawaT 201921Fukui T 201922Facchineti F 201823Dusselier M 201924Dragomir R 202125Diem S 201726Chen S 202127Bagley SJ 201728Pavan A 201929Park W 201830M觟ller M 202031国家ChinaJapanltalyltalyChinaJapanChinaCanadaJapanJapanJapanJapanltalyFranceRomaniaAmericaChinaAmericaltalyAmericaGermany随访时间（月）NR12.4NR43.3NRNR6.99.2NR4.89.510.912.6NRNRNR25.7NR56.311.59.7ECOG 评分01（%）927696878788NR60797390947290NR69074NR79NR从不吸烟（%）NR2210224030349218214197NRNRNR4116NR1514脑转移（%）NRNRNR23NRNR514NR2020151314NR29NR31NRNRNR男/女53/10135/66137/50120/7387/1517/733/1199/12144/3738/640/1137/1545/944/1556/2429/2372/2980/95125/5982/7719/16NLRCut-off4454553.076.45NR4.56545354.55355.2中位年龄（岁）616867656264.56070717170696959.560.966.2646867.36865应用药物N、P、SNNNRN、P、S、TANPAN、PPNNNNNN、P、S、TNN、P、ANN、P结局PFSPFSOSPFSPFS/OSOSPFS/OSOSPFS/OSOSPFS/OSOSOSOSPFSPFS/OSPFS/OSPFS/OSPFS/OSPFS/OSOSMv/UvMvUvMvMvMv/MvUvMv/MvMvMv/MvMvMv/MvMvMvUvMvMv/MvMv/MvMv/MvMv/MvUv/UvUvNOS 评分（分）786866787788876886888表1渊续冤注：NR：未报道；R：回顾性研究；P：前瞻性研究；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；N：纳武利尤单抗；P：帕博利珠单抗；S：信迪利单抗；T：特瑞普利单抗；A：阿替利珠单抗；Mv：Multivariate；Uv：Univariate。2.2 Meta 分析结果2.2.1 NLR 对接受 ICIs 治疗患者的 PFS 和 OS 的影响 共 16 篇研究报道了 NLR 与 PFS 之间的关系，各研究间不存在明显异质性（2=0，=0.712），采用固定效应模型进行分析，发现治疗前高 NLR 与较短的PFS 有关（：1.82，95%：1.612.05，约0.001），见图 2A。共 19 篇研究报道了 NLR 与 OS 之间的关系，各研究间不存在明显异质性（2=9.6%，=0.338），采用固定效应模型进行分析，发现治疗前高 NLR 与较差 的 OS 有 关（：2.52，95%：2.18 2.90，约0.001），见图 2B。AB图2 NLR与接受ICIs治疗患者PFS渊A冤和OS渊B冤关系的森林图32医学数据科学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.20242.2.2 亚组分析 按照国家、样本量、截断值、单因素及多因素分析进行亚组分析显示，治疗前高NLR 与较短的 PFS 和较差的 OS 相关的结论在亚洲国家、欧美国家、样本量臆100、样本量跃100、截断值逸5、截断值约5 以及单多因素分析亚组中仍然成立，见表 2。2.3 发表偏倚检测 采用 Egger 法对纳入指标进行发表偏倚检测，发现 ICIs 组中 NLR 与 PFS（=2.15，=0.049）可能存在发表偏倚，见图 3。同时运用减补法对 ICIs 组中 NLR 与 PFS 进行分析，合并后的效应量变化不大，提示发表偏倚的存在并未对结论产生太大影响，提示该结论稳定可靠。指标国家样本量截断值Mv/Uv亚组亚洲欧美臆100跃100逸5约5MvUv1068888124（95%）1.948（1.6512.299）1.688（1.4192.008）2.294（1.7812.954）1.702（1.4851.950）1.840（1.5562.177）1.799（1.5162.134）1.858（1.5942.165）1.761（1.4522.135）约0.001约0.001约0.001约0.001约0.001约0.001约0.001约0.0012（%）000000000.6680.7120.9700.5880.6880.8520.6680.712109118135136（95%）2.960（2.4043.646）2.182（1.7942.653）2.829（2.1643.698）2.403（2.0312.844）2.550（2.1573.015）2.341（1.7433.143）2.438（2.0522.897）2.400（1.5743.659）约0.001约0.001约0.001约0.001约0.001约0.001约0.001约0.0012（%）036.223.7020.47.3050.80.9650.1920.2170.5660.2370.3650.6740.071PFS Meta 分析结果PFS 异质性结果OS Meta 分析结果OS 异质性结果表2接受ICIs或EFGR-TKIs治疗患者的PFS和OS亚组分析图3发表偏倚检测3讨论某些生物标志物，如程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）、肿瘤突变负荷（TMB）、DNA 损伤应答（DDR）基因、基因表达谱（GEP）等，可反映肿瘤免疫微环境，目前研究显示这些生物指标可能与癌症患者预后存在相关性32。然而，这些生物标志物的检测在很大程度上取决于肿瘤组织的充足性，并且操作复杂、经济成本较高。因此临床工作中急需一种非侵入性、较为廉价、便捷的预后生物标志物。从理论上讲，中性粒细胞增多代表着全身炎性反应细胞和淋巴细胞浸润减少，淋巴细胞减少反映了细胞介导的免疫反应受损，NLR 不仅是炎性反应和肿瘤免疫反应的指标，也反映了局部中性粒细胞和淋巴细胞浸润的程度，因此推测 NLR 与肿瘤患者预后相关。本研究纳入 24 篇研究，共计 2471 例接受 ICIs治疗的患者，结果显示治疗前高 NLR 与较短的 PFS和较差的 OS 存在相关性。亚组分析显示，治疗前高NLR 在亚裔和欧美裔患者中仍存在预后价值，同时本研究仍无法确定 NLR 最佳临界值，NLR Cutoff 值亚组分析结果无区别。既往 Cao D 等33研究显示，对于接受 ICIs 治疗的肺癌患者，治疗前高 NLR 与较短的 PFS 和较差的 OS 有关，并将 5 作为 NLR 的推荐临界值，NLR逸5 与患者较差的 PFS 和 OS 更具相关性。同时，对于亚裔患者，治疗前 NLR 的高低与PFS 之间不存在相关性。经阅读全文发现，Cao D 等研究仅纳入 14 篇研究，纳入研究数量有限且部分质量较低，患者主要接受 Nivolumb 治疗，亚裔组仅含3 篇研究，推测以上可能为该研究偏倚产生的原因。目前关于 NLR 与癌症患者预后关系的生物学机制还不完全清楚。目前相关研究表示中性粒细胞分泌粒细胞集落刺激因子（G-CSF）激活癌细胞，同时癌细胞也可产生 G-CSF，作用于中性粒细胞促进其数量增加，并诱导中性粒细胞上 PD-L1 表达，中性粒细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 结合抑制 T33医学数据科学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024细胞增殖和细胞毒活性，这可能有利于肿瘤免疫逃逸和恶性生长，最终导致癌症患者生存率降低，因此中性粒细胞与肿瘤细胞存在相互增强的关系34。中性粒细胞会促进多种炎性因子的分泌，如中性粒弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、白介素 6、肿瘤坏死因子等，可以促进癌细胞增殖、释放和转移并抑制肿瘤细胞凋亡，同时也能使细胞外基质（ECM）分泌血管内皮生长因子（VEGF）驱动肿瘤血管生成35。中性粒细胞导致癌症患者不良预后的另一个重要解释是，中性粒细胞可以调节细胞毒性 T细胞的抗肿瘤作用，抑制 T 细胞受体表达和抗原特异反应，帮助癌细胞逃逸，同时也可诱导 CD8+T 细胞凋亡，抑制抗肿瘤免疫。淋巴细胞在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用，细胞毒性 CD8+T 淋巴细胞和 CD4+T 细胞是抗肿瘤免疫反应的主要参与者，可以分泌肿瘤坏死因子（TNF）、穿孔素、IL10 等介导细胞免疫，杀死或促进癌细胞凋亡36。本研究存在一定的局限性：淤所纳入的研究大部分为回顾性研究，前瞻性研究较少；于部分结局指标存在发表偏倚，可能原因为阳性结果相较于阴性结果更容易发表；盂纳入研究中 NLR 的临界值不尽相同，仍无法确定 NLR 评估非小细胞肺癌患者预后的最佳值，下一步需要进行前瞻性的研究来统一NLR 的临界值；榆纳入研究的基线特征各不相同，这可能是部分结局指标异质性的来源。综上所述，治疗前 NLR 可作为接受 ICIs 治疗的非小细胞肺癌患者的潜在预后生物学标志物。NLR 作为一种便宜且容易获得的生物标志物，可能有助于在接受治疗之前对患者进行评估，为晚期非小细胞肺癌患者的个体化治疗提供指导，把能够从ICIs 治疗方案中获益的人群筛选出来。未来，治疗前NLR 能否作为接受 ICIs 治疗患者的分层因素，仍需大规模、多中心的前瞻性研究进一步评估。参考文献院1Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwidefor 36 Cancers in 185 Countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2ReckM,Rodr侏guez-AbreuD,RobinsonAG,etal.Pem鄄brolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung CancerJ.N Engl J Med,2016,375(19):1823-1833.3Hanahan D,Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next gen鄄erationJ.Cell,2011,144(5):646-674.4Mjaess G,Chebel R,Karam A,et al.Prognostic role of neu鄄trophil-to-lymphocyte ratio(NLR)in urological tumors:anumbrella review of evidence from systematic reviews and meta-analysesJ.Acta Oncol,2021,60(6):704-713.5Moldoveanu D,Pravongviengkham V,Best G,et al.DynamicNeutrophil-to-Lymphocyte Ratio:A Novel Prognosis Measurefor Triple-Negative Breast Cancer J.Ann Surg Oncol,2020,27(10):4028-4034.6Iwai N,Okuda T,Sakagami J,et al.Neutrophil to lymphocyteratio predicts prognosis in unresectable pancreatic cancerJ.SciRep,2020,10(1):18758.7Takada K,Takamori S,Yoneshima Y,et al.Serum markers as鄄sociated with treatment response and survival in non-small celllung cancer patients treated with anti-PD-1 therapyJ.LungCancer,2020,145:18-26.8Suh KJ,Kim SH,Kim YJ,et al.Post-treatment neutrophil-to-lymphocyte ratio at week 6 is prognostic in patients with ad鄄vanced non-small cell lung cancers treated with anti-PD-1 an鄄tibodyJ.Cancer Immunol Immunother,2018,67(3):459-470.9Zhao X,Zhang N,Zhang H,et al.High fibrinogen-albumin ra鄄tio index predicts poor prognosis for lung adenocarcinoma pa鄄tients undergoing epidermal growth factor receptor-tyrosine ki鄄nase inhibitor 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