中医补肾疗法治疗肾阳虚型便秘的研究进展.pdf

94云南中医中药杂志2024年第45卷第2 期中医补肾疗法治疗肾阳虚型便秘的研究进展席雨婷，周建平，张萌萌，高恒清2 4（1.成都中医药大学，四川成都6 10 0 0；2 自贡市中医医院，四川自贡6 43 0 0 0）摘要：便秘是临床常见疾病及难治性疾病，其严重影响老年患者生活质量及心理状态。西医主要以聚乙二醇、酚酞片液等渗透性、刺激性泻剂治疗，只能暂时缓解便秘症状，无法长期使用，中医常以大黄、芒硝、芦荟、番泻叶等含有葱醒类的泻剂治疗，长期使用可产生大肠黑病变等并发症，只能治标不能治本。“补肾疗法”不但能“急则治其标”,还能“缓则治其本”,延长便秘症状缓解时间，疗效明显。对近年来“补肾疗法”治疗肾阳虚型便秘的文献综述如下。关键词：补肾疗法；便秘；肾阳虚型；综述中图分类号：R256.35文献标志码：A文章编号：10 0 7-2 3 49(2 0 2 4)0 2-0 0 9 4-0 4便秘以排便困难、粪质干结、排粪量少、排便次数减少或排便不尽感等症状为主 。流调指出在我国年龄大于6 0 岁人群便秘患病率居于15%20%，而8 0 岁及以上的老年人患病率高达37.3%2-3。老年性便秘复发率高，并发症多,可诱发其它系统疾病如肠梗阻、痔疮、增加心脑血管风险等 4。肾为先天之本，肾的生理活动是维持人体内环境平衡及各种代谢过程的物质基础和重要因素。罹患便秘的老年人中,以肾阳虚型最为常见。*基金项目：四川省中医药管理局科技项目（2 0 2 2 CP1745）第一作者简介：席雨婷（19 9 8）,女,在读硕士研究生,研究方向：中医外科肛肠学。通信作者：高恒清，E-mail:39刘志丹,吉晓雨，彭志永，等，梅花针、滚针、复方红花外涂对脱毛小鼠毛发再生长的影响 J.针灸临床杂志，2016,32(7):70 74+91.【40 汪科敏域发生发液联合米诺地尔酐治疗脂溢性脱发伴斑秃的研究J.实用中西医结合临床，2 0 2 1,2 1（2 4）：56-57+63.41 Almohanna H M,Ahmed A A,Tagatalis J P,et al.The Role ofVitamins and Minerals in Hair Loss:A Review J.Dermatol-ogy and therapy,2019,9(1):51-70.42 Ozturk P,Kurutas E,Ataseven A,et al.BMI and levels ofzinc,copper in hair,serum and urine of Turkish male patientswith androgenetic alopecia J.Journal of trace elements inmedicine and biology:organ of the Society for Minerals andTrace Elements(GMS),2014,28(3):266-270.43 Kondrakhina IN,Verbenko DA,Zatevalov AM,et al.Plasma人体进入老年后，肾阳虚衰、温煦脏腑的功能下降、津液不易布散、大肠传导失司、发为便闭。故祖国传统医学认为，治疗便秘应立足于肾阳，寓通于补，以补益肾阳为根本,改善便秘及其兼见症状,延长便秘缓解时间。鉴于此，笔者总结了通过补肾疗法治疗肾阳虚型便秘的理论研究及临床研究现况，以期为肾阳虚型便秘的临床诊疗提供参考。1补肾疗法治疗便秘的理论基础素问上古天真论篇日：“肾藏五脏六腑之精”。Zinc Levels in Males with Androgenetic Alopecia as PossiblePredictors of the Subsequent Conservative Therapys Effective-nessJ.Diagnostics(Basel).2020;10(5):336.44 张雪松，周冬梅祛湿健发汤联合梅花针扣刺治疗脾虚湿滞型脂溢性脱发的临床效果 J.中国医药导报,2 0 19,16(25):126 129.45陈东宇,杨晓雨,王红心，等何首乌治疗雄激素性脱发的分子机制：基于生物信息学和分子对接方法J皮肤性病诊疗学杂志,2 0 2 2,2 9(2）:10 1-10 8.46邢飞：中药活性成分黄芩苷促进毛发生长的相关机制研究 D.武汉：武汉大学,2 0 18.47邢楠楠,屈怀东,任伟超,等，五味子主要化学成分及现代药理作用研究进展J.中国实验方剂学杂志,2 0 2 1，27(15):210-218.(收稿日期:2 0 2 3 -0 5-3 1)2024年第45卷第2 期肾是全身性的综合状态和生命活力的基础保障,在五脏体系中居于主宰地位 5。内经言：“女子七岁，肾气盛七七任脉虚，太冲脉衰少丈夫八八天癸竭,精少,肾脏衰,形体皆极。”年事已高,肾脏功能渐减,老年性疾病的根源多由肾虚所致。祖国传统医学认为便秘不外乎虚实两端,但大多属虚,或因虚致实。肾阴亏虚，则失于养，可致肠道津液枯而见便秘；肾阳不足则失温煦而气化功能下降，不能推动糟粕,故而见便秘。通过补益肾中之精气阴阳，保持肾之藏精和元阴元阳的功能，进而治疗便秘。2温补肾阳，温煦推动常采用“塞因塞用”之法清代医家尤怡在其金匮翼中提出：“凡下焦阳虚,则阳气不行,阳气不行,则不能传送而阴凝于下”。六腑以通降为顺，肾阳亏虚则运化失常，肠腑无力通降,易致排便不通。故治疗当以温补肾阳，温煦推动为主。临床常运用“塞因塞用”之法，以补通塞。陈冰冰等 6 学者基于“塞因塞用”理论,运用金匮肾气丸治疗肾阳虚性便秘,结果显示金匮肾气丸可有效降低肠神经递质VIP水平，升高5-HT表达水平，促进肠道蠕动。李志等 7 发现运用“以补通塞”法治疗老年功能性便秘，发现其对于对血液肽类神经递质影响效果明显,患者临床症状及兼症都有好转。3基于补肾疗法治疗肾阳虚型便秘的常用中药复方对于肾阳虚所导致的阴结便秘，临床上常选用济川煎、右归丸、金匮肾气丸、大补元煎等中药复方 8-10 。大量研究发现温补肾阳复方具有改善肠道传输功能、增加粪便含水量、增加排便量等作用。蒋玲芳等 研究发现,济川煎作用于老年STC大鼠,能够上调THP1蛋白表达,对大鼠EC 细胞产生5-HT有促进作用,具有提高大鼠结肠转输能力效果。徐森 12 给予肾阳虚证老年功能性便秘患者金肾气丸配合左氏立极针治疗,结果发现观察组患者总有效率明显高于对照组（P0.05）,观察组患者中医症状积分及复发率均低于对照组（P0.05），提示采用金匮肾气丸配合左氏立极针治疗可明显改善患者的便秘症状,且复发率低。4补肾疗法对肾阳虚型便秘的调控作用4.1调控下丘脑垂体肾上腺轴(HPA轴）、甲状腺轴及性腺轴表达下丘脑垂体肾上腺（the hy-pothalamic-pituitaryadrenal,HPA）轴是人体重要的神云南中医中药杂志经内分泌轴之一。13 1在应激状态下,HPA轴作用于胃肠道，使肠道蠕动减缓、肠道通透性降低以及分泌减少,从而诱发便秘 14。此外,大量研究表明肾阳虚便秘多于 HPA 轴、甲状腺轴及性腺轴的紊乱密切相关 15。刘聪等 16 给予肾阳虚组大鼠济川煎后,其血清中cAMP含量明显升高，cGMP明显降低，cAMP/cGMP比值明显升高，表明济川煎可以改善机体环核苷酸系统失衡状态及肠道传输功能,增加排便量。4.2调整肠道菌群结构,维持肠微生物稳态肠道菌群或其代谢产物可通过改变数量和种类、影响肠道蠕动以及介导免疫调节等方面参与便秘的发病过程 17-18 。研究发现，补肾复方或单药具有双向调节作用,促进益生菌在肠道中生长,抑制潜在致病菌增殖与定植,从而改善与恢复肠道结构与功能，使肠道微生物群处于稳态,免疫功能达到平衡 19 ,从而达到治疗便秘的目的。张双喜等 2 0 1对59 例老年FC 病人服用琥珀酸普芦卡必利片,另有59 例患者在此基础上加服济川煎,2 组患者经过治疗,肠道厌氧菌群乳杆菌、治疗前双歧杆菌的数量与本组比较均有显着增加（P0.05），需氧菌群中的酵母菌、肠杆菌的数量与本组患者治疗前相比均有显着减少（P0.05）。何梦梦等 2 1 发现温补肾阳药肉蓉可显著提高小鼠粪中双岐杆菌和乳酸菌的B/E,对肠球菌和大肠杆菌的生长具有一定的抑制作用。4.3调节肠道水通道蛋白（AQPs）的分布AQPs在动植物及人体各组织及细胞内普遍存在,参与液体吸收的调控、分泌及细胞内外水平衡等水跨膜转运相关生理及病理过程。其中结肠AQPs（A Q P1、3、4、7、8、11)异常表达,与便秘的发生密切相关 2 。王璐等 2 3 发现助阳通便膏组小鼠CAMP、A QP3 蛋白的表达水平明显高于麻仁软胶囊组。隋楠等 2 4 运用助阳通便膏（肉蓉3 0 g，淫羊藿3 0%，积壳3 0 g，厚朴20g,桑葚子2 0 g，牛膝2 0 g,山药2 0 g，白术2 0 g,郁李仁2 0 g，肉桂15g）对便秘模型小鼠结肠黏膜蛋白2（M U C 2)及水通道蛋白3（AQP3）的影响进行观察,发现助阳通便膏组小鼠肠组织AQP3蛋白的相对表达水平明显高于助阳通便汤组（P0.05）。4.4调控血清肠神经递质水平表达肠神经系统（e n t e r i c n e r v o u s s y s t e m,E NS）包括消化道壁中黏膜下神经丛与肌间神经丛,被称为第二脑或肠脑 2 5-2 6 ,其9596功能异常会引起肠道神经递质的释放障碍,继而导致肠道运动时间的增加，由此引起便秘。研究发现，肾阳虚型便秘常伴结肠运动功能减弱，与肠神经递质如5-HT、V I P、SP、NO、n NO S等功能水平异常联系密切。陈凯旋等 2 7 运用温肾健脾通便汤治疗老年慢性功能性便秘,治疗后患者血清 nNOS、NO、VIP水平均显著降低。唐剑等 2 8 研究显示,对于阳虚型结肠慢传输型便秘,济川煎组结肠中肠神经递质VIP显著降低(P0.01),神经递质 SP、5-H T 显著升高(P0.01)。4.5减少 Cajal 间质细胞（interstitial cells of Cajal,ICC)的调亡和损伤ICC 作为胃肠道运动的起搏细胞，可自发性产生并传导慢波电位并传递给胃肠道平滑肌细胞,诱导胃肠道平滑肌产生舒缩。人体胃肠中Cajal 间质细胞随年龄的变化而减少,通过补益肾阳可延缓和减少ICC 的调亡与损伤,促进胃肠道蠕动，从而治疗便秘 2 9 。朱贞敏等 3 0 运用加味肾气丸组作用于大鼠STC模型,发现其电镜下ICC和神经细胞结构较清晰完整,指出加味肾气丸对大鼠STC模型的疗效可能与其恢复c-kit/SCF通路,从而提高ICC 的数量和功能密切相关，。高金龙 3 1 发现肉蓉治疗组大鼠炎性改变减少、C-kit 阳性面积增加（P0.05）、c-kit m RNA 表达增多,其很可能通过调节 SCF/c-kit信号系统影响ICC,达到治疗便秘目的。5五脏协同,以肾为本魄门的开阖有序,糟粕排泄有度皆取决于五脏生克制化过程中阴阳的对立统一和气机的升降进出。便秘除因肾脏虚衰之外,通常还兼有其他脏腑的虚损,如脾肾阳虚、心肾不交、肺肾阴虚、肝肾阴虚等 3 2-3 4。故肾阳虚型便秘治疗常以肾为本,兼顾心、肝、肺、脾等脏腑,疗效显著。范艺缤等 3 5 基于五脏同调理论，方选柏子仁、白芍、白术、肉蓉、瓜萎皮、瓜萎仁、麸炒积实、当归、甘草等共奏补调脏气，润肠之功。6讨论延长便秘症状缓解时间以及防止复发，是目前便秘防治领域面临的难题。中医针对老年肾阳虚型便秘温煦推动失常的病机,运用“以补通塞”的治法,临床组成了济川煎、右归丸、金匮肾气丸、大补元煎等系列复方,通过以补益肾脏类药物为主的不同配伍,达到“急则治标,缓则治本”之效。实验与临床研究均证实了这云南中医中药杂志些中药复方具体作用机制涉及调节肠神经系统结构及肠神经递质水平、调控HPA轴、甲状腺轴及性腺轴表达、减少ICC凋亡与损伤、调节水通道蛋白分布、维持肠道菌群平衡等多个关键环节,具有较好的临床转化应用前景。目前研究指出补肾疗法可能是通过介导与水液代谢相关的VIP-CAMP-PKA-AQP3通路,与脑肠轴相关的Wnt/Retromer信号通路，与细胞增殖分化相关的SCF/ck i t 信号通路，与平滑肌运动相关的Ca+-CaMEI信号通路等,从而治疗肾阳虚型便秘。但针对上述研究,皆以动物实验与细胞实验为主,确切疗效尚需临床研究进一步证实。目前通过补肾疗法干预肾阳虚型便秘的疗效及作用机制相关研究仍存在如下问题：（1)现阶段研究多以临床实验研究为主,通过分子生物学技术在细胞和动物层面阐释补肾疗法的疗效机制较少，还需进一步通过基础实验研究明确其靶点、通路以及机制。（2)现有临床研究多以小样本、单中心研究为主，缺乏随机对照的多中心、大规模临床研究或大样本真实世界研究,难以形成高级别的循证医学研究证据。（3）针对肾阳虚型便秘的临床观察,缺少体现证候要素的中医特色指标,且观察持续时间较短,无法准确统计样本便秘症状缓解的持续时间及复发率。因此,更深人研究补肾疗法治疗肾阳虚型便秘的作用机理及完整的信号通路、延长临床观察时间以及开展设计严谨且大样本的临床研究可作为今后研究的方向，为通过补肾疗法治疗肾阳虚型便秘提供更详实、更科学的理论依据。参考文献：1 Rao Ssc,Bharucha Ae,Charioni G,et al.Anorectal disordersJ.Gastroenterology,2016,150(6):1430-1442.2穆白雪,张成普，老年人常见未分化疾病：便秘的流行病学及诊治进展 J.实用老年医学,2 0 2 2,3 6（3）：2 2 8 2 3 1.3张声生，沈洪，张露，等便秘中医诊疗专家共识意见(2017)J.中医杂志,2 0 17,58(15):13 45-13 50.4 J Du Xiaoshan.Epidemiology of Constipation in Elderly Peoplein Parts of China:A Multicenter Study J.Frontiers in PublicHealth,2022,10:823987-823987.5谷雪松基于“肾司二便”理论运用补肾法治疗气阴两虚型便秘的临床研究 D.南宁：广西中医药大学,2 0 2 0.6陈冰冰：金匮肾气丸对老年性便秘的临床疗效及血清肠神经递质水平的影响J.浙江中医杂志，2 0 2 1,56（9）：628-629.2024年第45卷第2 期2024年第45卷第2 期7李志,冷羽,赖象权,等全国名老中医符中柱教授采用“以补通塞”法治疗老年功能性便秘效果及对血液肽类神经递质影响 J.医学食疗与健康,2 0 2 0,18（2 4）:2 4-2 5.8汤卢伟基于“六腑以降为顺”探讨加味济川煎对慢传输型便秘（脾肾阳虚型)的疗效分析及对5-HT、VI P水平的影响 D.南昌：江西中医药大学,2 0 2 1.9朱波,杨艳,苏仁意，等右归丸治疗功能性便秘大鼠胃肠动力学和神经递质、水通道蛋白3 的影响 J.世界中医药,2 0 19,14(7):16 7 7 -16 8 0 +16 8 5.10徐晓平老年功能性便秘行大补元煎与针灸方法联合治疗临床分析 J.中外医疗,2 0 2 1,40(8):17 4-17 6.11蒋玲芳,汤卢伟,王艳茹,等济川煎对老年慢传输型便秘大鼠TPH1、5H T 表达的影响 J.江西中医药大学学报,2 0 2 1,3 3(6):9 4-9 7.12徐森金匮肾气丸配合左氏立极针治疗肾阳虚证老年功能性便秘的疗效观察 J.中国肛肠病杂志,2 0 2 2,42(7)：47 49.13 J Person,Hannibal,Laurie Keefer.“Psychological comorbidityin gastrointestinal diseases:Update on the brain-gut-mi-crobiome axis J.Progress in neuro-psychopharmacology&biological psychiatry vol.107(2021):110209.14姜姗姗,石敏娟,惠爱武，等，林元益阳胶囊对小鼠补肾益阳作用的实验研究J.陕西中医，2 0 19,40（11)：1498-1502.15 刘聪,张悦,张润涛,等。基于Ca*-CaMKII信号通路的济川煎治疗阳虚便秘的作用及分子机制J.中国药理学通报,2 0 2 3,3 9(2):3 6 6 -3 7 2.16 Ma J,Wang R,Chen Y,et al.5-HT attenuates chronicstress-induced cognitive impairment in mice through intesti-nal flora disruption J.J Neuroinflammation.2023;20(1):23.Published 2023 Feb 3.17吴容,田洋平,雷娜,等肠道菌群与microRNA失调对慢传输型便秘的影响J.中国现代医学杂志，2 0 2 2，32(23):60-66.18李菁,邹晓平,王钟晗，等：老年慢性便秘患者肠道菌群结构特点的研究 J.胃肠病学,2 0 2 1,2 6（5）：2 7 4-2 7 8.19 M Chai,L Wang,X Li,et al.Different Bifidobacterium bifi-dum strains change the intestinal flora composition of mice viadifferent mechanisms to alleviate loperamide-induced consti-pation J.Food&function vol.12,13（2 0 2 1):6 0 58 -6069.20张双喜,张相安,安永康济川煎对老年慢性功能性便秘患者胃肠功能、血清肠神经递质及肠道菌群的影响 J.中国实验方剂学杂志，2 0 18,2 4（2 2）：16 9-17 4.云南中医中药杂志21何梦梦,游林,包晓玮，等肉蓉水提物体外抗氧化及对小鼠肠道菌群紊乱的作用 J.食品研究与开发,2 0 2 0，41(23):44-50.22左振魁,韩佳瑞,计树灵,等基于脑肠轴探讨补肾润肠方对老年慢传输型便秘大鼠结肠AQP3、A Q 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