支气管哮喘患儿外周血suPAR、JAK_STAT信号通路与气道重构的相关性分析.pdf

160疑难病杂志2 0 2 4年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2D01】10.396 9/j.i s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 2.0 0 7支气管哮喘患儿外周血SuPAR、JA K/ST A T 信号通路与气道重构的相关性分析呼吸系统疾病专题屈乐言，罗建江，张多兰，郭欢基金项目：国家自然科学基金资助项目（8 2 0 6 0 7 94）；新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目（2 0 2 2 D01E80）；天山青年计划项目（2 0 2 0 Q048）作者单位：8 30 0 0 0 乌鲁木齐，新疆医科大学第四附属医院感染性疾病科（屈乐言、罗建江），呼吸重症监护室（张多兰）；838000吐鲁番市高昌区人民医院呼吸与危重症医学科（郭欢）通信作者：罗建江,E-mail:77590468qq:com【摘要】目的探究支气管哮喘（BA）患儿外周血可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）、酪氨酸激酶/信号传导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路与气道重构的相关性。方法选取2 0 2 1年1月一2 0 2 3年1月吐鲁番市高昌区人民医院呼吸与危重症医学科收治的BA患儿10 6 例为研究对象（BA组），根据哮喘分级标准分为间歇状态亚组（n=58）、轻度亚组（n=29）和中重度亚组（n=19）。另选取同期健康体检儿童10 6 例为健康对照组。酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清suPAR水平,实时荧光定量PCR方法测定血清JAK、ST A T 水平。比较不同组间患儿血清suPAR、JA K、ST A T 水平、肺功能及气道重构状况；分析血清suPAR水平、JAK/STAT与BA患儿肺功能及气道重构的关系。结果与健康对照组比较,BA组患儿血清suPAR、JA K、ST A T 水平及气道壁厚度与气道腔外径比（T/D）、气道壁总面积占气道总面积百分比（WA%）均显著升高（t/P=20.572/0.001，16.6 40/0.0 0 1，16.18 2/0.0 0 1，14.414/0.001,19.359/0.001），第1秒用力呼气容积（FEV.）占预计值百分比（FEV,%）、FEV1占用力肺活量百分比（FEV,/FVC)均降低（t/P=22.796/0.001,15.559/0.001)；间歇状态亚组、轻度亚组、中重度亚组BA患儿中，血清suPAR、JA K、ST A T 水平及T/D、W A%依次升高(F/P=23.667/0.001,52.475/0.001,30.306/0.001,76.897/0.001,62.594/0.001),FEV,%、FEV,/FV C 依次降低（F/P=99.545/0.001,91.936/0.001);Pearson相关性分析显示，血清suPAR、JA K、ST A T 水平与FEV,%、FEV,/FVC均呈显著负相关（suPAR：r/P=-0.46 7/0.0 0 1,-0.424/0.001,JAK:r/P=-0.601/0.001,-0.560/0.001,STAT:r/P=-0.458/0.001,-0.412/0.001),与T/D、W A%均呈显著正相关（suPAR:r/P=0.427/0.001,0.411/0.001,JAK:r/P=0.541/0.001,0.455/0.001,STAT:r/P=0.477/0.001,0.484/0.001),且FEV,%、FEV,/FVC与T/D、W A%呈显著负相关(T/D:r/P=-0.627/0.001,-0.546/0.001,WA%;r/P=-0.590/0.001,-0.504/0.001)。结论suPAR高表达及JAK/STAT通路激活可能与BA的发生发展有关，且suPAR水平、JAK/STAT通路与BA患儿气道重构密切相关，有望成为BA诊治新靶点。【关键词】支气管哮喘；气道重构；可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体；酪氨酸激酶/信号传导及转录激活因子；相关性【中图分类号】R562.2*5Correlation analysis of peripheral blood suPAR,JAK/STAT signaling pathways and airway remodeling in childrenwith bronchial asthma Qu Leyan*,Luo Jianjiang,Zhang Dolan,Guo Huan.*Department of Infectious Diseases,TheFourth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Province,Urumqi 830000,ChinaCorresponding author:Luo Jianjiang,E-mail:77590468 Funding program:National Natural Science Foundation of China(82060794);Natural Science Foundation of Xinjiang UygurAutonomous Region(2022D01E80);Tianshan Youth Plan Project(2020Q048)Abstract Objective To investigate the correlation between peripheral blood soluble urokinase type plasminogenactivator receptor(suPAR),tyrosine kinase/signaling and transcription activating factor(JAK/STAT)signaling pathwaysand airway remodeling in children with bronchial asthma(BA).Methods One hundred and six children with BA admitted tothe Respiratory and Critical Care Medicine Department of Gaochang District Peoples Hospital in Turpan City from January【文献标识码】A疑难病杂志2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.22021 to January 2023 were selected as the study subjects(BA group).According to the asthma grading criteria,they weredivided into intermittent subgroups(n=58),mild subgroups(n=29),and moderate to severe subgroups(n=19).106 healthychildren who underwent physical examinations during the same period were selected as the healthy control group.Enzymelinked immunosorbent assay(ELISA)was used to measure serum suPAR levels,while real-time fluorescence quantitativePCR was used to measure serum JAK and STAT levels.Compare the serum levels of suPAR,JAK,STAT,lung function,and airway remodeling among different groups of children;Analyze the relationship between serum suPAR levels,JAK/STAT,lung function,and airway remodeling in children with BA.Results Compared with the healthy control group,theserum levels of suPAR,JAK,STAT,the ratio of airway wall thickness to airway outer diameter(T/D),and the percentage oftotal airway wall area to total airway area(WA%)in the BA group were all increased(t/P=20.572/0.001,16.640/0.001,16.182/0.001,14.414/0.001,19.359/0.001),and the percentage of forced expiratory volume(FEV)to expected value atthe first second(FEV,%)The percentage of FEV,to forced lung capacity(FEV,/FVC)decreased(t/P=22.796/0.001,15.559/0.001);In the intermittent state subgroup,mild subgroup,and moderate to severe subgroup of BA patients,serumlevels of suPAR,JAK,STAT,T/D,and WA%increased sequentially(F/P=23.667/0.001,52.475/0.001,30.306/0.001,76.897/0.001,62.594/0.001),while FEV,%,FEV,/FVC decreased sequentially(F/P=99.545/0.001,91.936/0.001);Pear-son correlation analysis showed that serum levels of suPAR,JAK,and STAT were significantly negatively correlated withFEV,%and FEV/FVC(suPAR:r/P=-0.467/0.001,-0.424/0.001,JAK:r/P=-0.601/0.001,-0.560/0.001,STAT:r/P=-0.458/0.001,-0.412/0.001),and were correlated with T/D WA%showed a significant positive correlation(suPAR:r/P=0.427/0.001,0.411/0.001,JAK:r/P=0.541/0.001,0.455/0.001,STAT:r/P=0.477/0.001,0.484/0.001),andFEV,%,FEV,/FVC were significantly negatively correlated with T/D and WA%(T/D:r/P=-0.627/0.001,-0.546/0.001,WA%:r/P=-0.590/0.001,-0.504/0.001).Conclusion The high expression of suPAR and activation of JAK/STATpathway may be related to the occurrence and development of BA,and the levels of suPAR and JAK/STAT pathway areclosely related to airway remodeling in children with BA,which is expected to become new targets for the diagnosis andtreatment of BA.Key words Bronchial asthma;Airway remodeling;Soluble urokinase plasminogen activator receptor;Tyros ine ki-nase/signal transducer and activator of transcription;Correlation支气管哮喘（bronchial asthma,BA）是一种慢性气道炎性疾病,基本病理改变是气道炎性反应、平滑肌功能障碍及气道重构 。其中气道重构是造成BA患者气道高反应、加快病情进展的主要因素，若不及时干预,将进展为不可逆气道重构,严重威胁患者生命健康2 3。因此，早期评估BA患儿气道重构，对改善患儿生存状况具有重要意义。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是一种重要的多功能膜受体，主要表达于免疫细胞表面,在组织重构、免疫系统激活及炎性反应过程中发挥重要作用4。酪氨酸激酶/信号传导及转录激活因子（JAK/STAT）是参与免疫调节的信号通路，可调节炎性因子的表达,加速炎性反应，在多种呼吸系统疾病中发挥重要作用5。目前,suPAR、JAK/STAT在BA中的作用机制尚不明确,因此,本研究通过分析suPAR、JA K、ST A T 在BA患儿血清中的表达水平及其与气道重构的关系，为BA的诊治及预后评估提供新思路，报道如下。1资料与方法1.1临床资料选取2 0 2 1年1月一2 0 2 3年1月吐鲁番市高昌区人民医院呼吸与危重症医学科收治的BA 161 患儿10 6 例(BA组)为研究对象,男59 例,女47 例,年龄5 12(8.15 1.2 2)岁;病程1 4(2.2 50.6 3)年；有BA家族史患儿32 例,无BA家族史7 4例；有过敏史2 9 例,无过敏史7 7 例；存在呼吸道感染史2 3例，无呼吸道感染史8 3例。根据BA程度分级标准将10 6例患儿分为间歇状态亚组（n=58）、轻度亚组（n=29）和中重度亚组（n=19）。同期选择健康体检儿童10 6例为健康对照组（无过敏史、呼吸道感染史、BA家族史）,男56 例,女50 例,年龄5 13（8.40 1.36)岁。本研究经吐鲁番市高昌区人民医院医学伦理委员会审核批准（2 0 2 0 0 11-2 6 0 5），受试儿童家属知情同意并签署知情同意书。1.2病例选择标准（1)纳人标准:符合BA诊断标准;首次检出、治疗;病程1年;依从性较好，能配合相关检测。（2）排除标准：合并恶性肿瘤者;合并其他肺部疾病;重要脏器功能不全;合并血液系统疾病或代谢疾病;患有先天性心脏病;合并慢性感染患儿。1.3观测指标与方法1.3.1血清suPAR、JA K、ST A T 水平测定：BA患儿人162院次日及健康体检儿童体检当日晨起抽取空腹肘静脉血4ml,离心留取上清备用。（1）酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清suPAR水平,试剂盒购于上海笃玛生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。(2)实时荧光定量PCR法测定JAK、ST A T 水平。Tr-izol试剂（上海索莱宝生物公司）提取总mRNA,逆转录得到cDNA（日本TAKARA公司）,PCR仪（美国ABI公司)进行扩增,以GAPDH为内参基因。引物序列见表1。反应条件：95预变性18 0 s,95变性15s,退火6 0 30 s,延伸7 2 30 s，共计40 个循环。采用公式2-Ci法计算 JAK、ST A T 相对表达水平。表1JAK、ST A T 引物序列Tab.1 JAK and STAT primer sequences基因上游引物JAK5-TGCTGTCCAGACAAGAA-TGC-3STAT5-TAACGAGGACCTGGTGG-AGT-3GAPDH5-TGACTTCAACAGCGACA-CCCA-31.3.2肺功能检测：使用LUD-V4肺功能仪（徐州品源电子科技有限公司)对儿童肺功能进行测定，主要包括：第1秒用力呼气容积（FEV,）占预计值的百分比（FEV,%）FEV，占用力肺活量（FVC）百分比（FEV,/FVC)。1.3.3气道重构指标测定：使用CT仪（HD750,美国GE公司）对所有儿童进行胸部CT扫描,放大CT图像（取主动脉弓及气管分叉上下各1cm、右肺下静脉和横隔顶上2 cm处），计算气道壁厚度与气道腔外径比（T/D）、气道壁总面积占气道总面积百分比（WA%）。1.4统计学方法采用SPSS25.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以或s表示,2 组间比较行t检验，多组比较行F检验，进一步两两比较行SNK-q检验;血清suPAR、JA K、ST A T 水平与肺功能及气道重构的相关性行Pearson 相关性分析。P0.05表示差异有统计学意义。2结果2.12组血清suPAR、JA K、ST A T 水平比较与健康对照组比较,BA组患儿血清 suPAR、JA K、ST A T 水平均显著升高(P0.01）,见表2。2.22组肺功能及气道重构指标比较比较,BA组患儿FEV,%、FEV,/FVC均显著降低(P0.01),T/D、W A%均显著升高(P0.01),见表3。疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3 卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2Comparison of serum suPAR,JAK,and STAT levels be-tween healthy control group and BA group组别例数suPAR(g/L)健康对照组106BA组106值P值表3健康对照组与BA组肺功能及气道重构指标比较(s)Tab.3Comparison of lung function and airway remodeling indica-tors between the healthy control group and the BA groupFEV,%组别例数(%）下游引物健康对照组10 6 91.2 49.46 8 2.52 8.410.2 50.0 6 50.12 5.6 9BA组106 64.05 7.83 65.37 7.62 0.39 0.08 67.17 7.065-TTCTGCAACCGTCTCTTC-CT-35-CCTTGCGTGTCAGAAAA-GTT-35-CACCCTGTTGCTGTAGCC-AAA-3与健康对照组中重度亚组1943.67 6.52F值99.545P值0.001表2 健康对照组与BA组血清suPAR、JA K、ST A T 水平比较(s)Tab.22.23 0.615.82 1.6920.5720.001FEV,/FVC(%)值22.796P值 轻度亚组 间歇状态亚组(P均 0.0 1）,见表4。表43亚组间血清suPAR、JA K、ST A T 水平比较（xs）Tab.4Comparison of serum levels of suPAR,JAK,and STAT a-mong subgroups 3组别例数suPAR(g/L)间歇状态亚组58轻度亚组29中重度亚组19F值P值2.4BA患儿不同亚组间肺功能及气道重构指标比较FEV,%、FEV,/FVC中重度亚组 轻度亚组 间歇状态亚组（P均轻度亚组 间歇状态亚组患儿(P均 0.0 1）,见表5。表53亚组患儿肺功能及气道重构指标比较（xs）Tab.5Comparison of lung function and airway remodeling indica-tors in subgroups 3 of pediatric patients组别例数FEV,%间歇状态亚组5872.39 8.38轻度亚组2960.73 7.57JAK1.03 0.271.81 0.4016.6400.001T/D15.55914.4140.0010.001JAK4.86 1.811.49 0.456.42 1.631.96 0.407.83 1.582.57 0.2623.66752.4750.0010.001FEV,/FVCT/D（%）8.71.39 8.0162.51 7.4151.37 6.7491.9360.001STAT1.01 0.301.94 0.5116.1820.001WA%(%）)19.3590.001STAT1.63 0.532.08 0.492.65 0.4730.3060.001WA%0.31 0.0960.97 7.060.45 0.0870.39 7.120.57 0.0781.18 7.0376.89762.5940.0010.001疑难病杂志 2 0 2 4年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.22.5血清suPAR、JA K、ST A T 水平与肺功能及气道重构间的关系Pearson相关性分析显示,血清 suPAR、JAK、ST A T 与肺功能指标（FEV,%、FEV,/FVC）呈显著负相关(P0.01）,与气道重构指标（T/D、W A%）呈显著正相关(P0.01）,见表6。表6 血清suPAR、JA K、ST A T 水平与肺功能及气道重构间的相关性Tab.6 Correlation between serum suPAR,JAK,STAT levels andlung function and airway remodelingsuPAR指标值P值值P值值P值FEV,%0.4670.0010.6010.0010.4580.001FEV/FVC-0.4240.001-0.5600.0010.4120.001T/D0.4270.001WA%0.4110.0012.6肺功能相关指标与气道重构指标间的关系Pearson相关性结果显示，肺功能相关指标FEV,%、FEV,/FVC与气道重构指标T/D、W A%呈显著负相关(P0.01),见表7。表7 肺功能相关指标与气道重构指标间的相关性分析Tab.7(Correlation analysis between lung function related indica-tors and airway remodeling indicators指标值P值T/D0.627WA%-0.5903 讨 论BA为临床中常见的呼吸道疾病,哮喘反复发作将激活机体生成大量平滑肌细胞，并使气道内皮组织损伤加重，造成气道狭窄，增加气道高反应，诱发气道重构7 。气道重构是BA发生、发展及病情恶化的病理基础,因此早期评估BA患儿气道重构状况并进行有效的治疗，对改善BA患儿预后具有积极意义8 。目前，临床主要依据肺功能及气道重构指标对气道重构情况进行评估，然而两者检测方法较为复杂,BA患儿年龄较小，致使患儿依从性差，无法很好地配合相关检查9,因此,探寻相关生物学指标评估BA患儿气道重构情况至关重要。uPAR是纤溶酶原激活系统中重要组成部分，uPAR可从细胞表面释放并以suPAR形式分泌到血液中,且在其他体液中也可检测到 suPARL10。既往研究显示,suPAR是一种新的生物标志物,在呼吸道感染患163.儿中,suPAR水平升高,且其在重症肺炎患儿中的表达水平高于轻症患儿。Bcskei等12 研究发现,在慢性阻塞性肺疾病患者血清中,suPAR呈高表达。本研究中,BA患儿血清 suPAR水平较健康儿童有大幅提升,且随着 BA 疾病的进展,血清 suPAR水平逐渐升高,提示 suPAR在BA发病及恶性进展中发挥重要作用。可能的原因是BA患儿支气管上皮细胞功能异常，分泌大量促炎因子，在炎性反应刺激下致使免疫细胞表面的uPAR脱落,形成 suPAR,使 suPAR水平升高13。肺功能测定有利于确诊BA,同时也是评估BAJAKSTAT0.5410.0010.4550.001FEV,%FEV,/FVC值P值0.0010.5460.001-0.504病情程度的依据之一,在本研究中BA 患儿肺功能相关指标水平均显著下降，说明患儿可能存在呼气阻力增加、气道痉挛或直径缩小。相关性分析显示，suPAR0.4770.0010.4840.0010.0010.001与患儿肺功能呈显著负相关,与气道重构指标呈显著正相关，说明suPAR可客观反映BA患儿肺功能损伤程度且参与BA患儿气道重构。suPAR可能参与支气管上皮细胞受损，支气管上皮细胞功能异常，分泌大量促炎因子，诱发呼吸道炎性反应，导致气道重构13JAK/STAT通路由上游JAK家族及下游STAT家族组成,在多种重要的生物学过程中发挥重要作用。JAK/STAT信号通路可促使多种炎性因子的激活与释放,在呼吸系统中,参与调节气管、支气管或肺组织的免疫机制14-15。Escamilla-Gil 等16 研究显示,在哮喘患者中,炎性细胞因子表达增加,使JAK/STAT信号通路被激活,从而使气道一氧化氮合酶过度产生,NO水平升高，致使气道高反应，促进气道炎性反应和组织损伤。王雅宁等17 研究显示,在病毒性毛细支气管炎患儿中,JAK/STAT信号通路被激活,并参与疾病的发生发展。本研究结果显示JAK/STAT通路与BA的发生、发展相关联。BA是一种气道炎性反应性疾病，JAK/STAT是介导炎性反应的经典信号通路，当发生BA时,分泌大量促炎因子,在炎性因子刺激下,将激活JAK/STAT通路的磷酸化进展，进而形成多效性级联反应,进而促进疾病进展18-19。此外,进一步相关性分析显示,JAK、ST A T 表达与BA患儿肺功能及气道重构密切相关。结合以往研究推测，当发生BA时，大量炎性细胞浸润同时释放炎性因子，使BA患儿支气管上皮细胞受损、气道平滑肌细胞增殖，上皮下胶原沉积、基底膜变厚,进而引发气道重构。此外BA患儿肺功能与气道重构指标呈显著负相关，当发生气道重构时,平滑肌细胞及杯状细胞增生,致使气道痉挛可逆性逐渐降低直至消失,肺功能指标下降2 0-2 1 综上所述，气道重构与BA患儿血清 suPAR水平及JAK/STAT信号通路密切相关，或可为BA的防治164提供数据支撑。然而本研究纳人样本量较少，可能会对结果造成偏移，需扩大样本量深入探究。此外，su-PAR是否可直接激活JAK/STAT信号通路进而影响BA 的发生发展尚不明确,有待未来进一步探究。利益冲突：所有作者均声明无利益冲突作者贡献声明屈乐言、罗建江：科研设计、数据分析整理及文章撰写；张多兰、郭欢：数据收集、统计学分析及文章修改参考文献1 Mandlik DS,Mandlik SK.New perspectives in bronchial asthma:Pathological,immunological alterations,biological targets,and phar-macotherapy J.Immunopharmacol Immunotoxicol,2020,42(6):521-544.D0I:10.1080/08923973.2020.1824238.2 Lee LA,Bailes Z,Barnes N,et al.fficacy and safety of once-dailysingle-inhaler triple therapy（FF/U M EC/VI)v e r s u s FF/VI i n p a-tients with inadequately controlled asthma(CAPTAIN):A double-blind,randomised,phase 3A trial J.Lancet Respir Med,2021,9(1):69-84.D0I:10.1016/S2213-2600(20)30389-1.3艾秀珍，聂智敏,艾学才.支气管哮喘患者外周血sIL-2R、ICA M-1,CCL11水平与气道重塑的相关性分析J.解放军医药杂志，2022,34(6):38-43.D0I:10.3969/j.issn.2095-140X.2022.06.009.4 Hamie L,Daoud G,Nemer G,et al.SuPAR,an emerging biomarkerin kidney and inflammatory diseases J.Postgrad Med J,2018,94(1115):517-524.D0I:10.1136/postgradmedj-2018-135839.5Luo W,Li YX,Jiang LJ,et al.Targeting JAK-STAT signaling to con-trol cytokine release 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