中药单体调控非受体型酪氨酸激酶抗肿瘤的研究进展.pdf
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1、中药单体调控非受体型酪氨酸激酶抗肿瘤的研究进展胡玉洁魏兰懿陈君君周阳云杨姣胡九东韩永龙(上海交通大学附属第六人民医院药剂科上海)摘 要 癌症严重威胁人类的生命健康致癌基因的过度活化是导致癌症患者治疗和预后不佳的主要原因这些过度活化的致癌基因多为蛋白酪氨酸激酶()在众多的 中非受体酪氨酸激酶()是一类重要的信号分子作为细胞内信号通路转导的主要驱动者调控细胞增殖、迁移等过程 以 为靶点已成为抗肿瘤药物开发的重点和难点 中药以其多途径、多环节、多靶点、低毒等特性在肿瘤的治疗和辅助治疗中发挥巨大的优势至今已发现多种中药单体可抑制 发挥抗肿瘤作用 该文对 主要成员、和 家族在肿瘤中的作用进行概述并归纳总
2、结了作用于这些成员的中药单体旨在为靶向 的抗肿瘤治疗提供理论基础为寻找 的中药单体抑制剂提供参考关键词 中药单体非受体酪氨酸激酶肿瘤治疗中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()().().().().癌症是世界范围内重大的公共健康问题也是第二大死亡原因 以化学治疗(化疗)为基础的内科综合治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段但化疗药物在抑收稿日期 修回日期 基金项目上海市自然科学基金资助项目()上海市浦东新区科技发展基金民生科研专项基金资助项目(医疗卫生)(、)上海市浦东新区卫健委科技项目卫生行业专项项目()上海市浦东新区科技发展基金民生科研专项基金资助项目()国家自然科
3、学基金资助项目()作者简介 胡玉洁()女山东泰安人硕士主要从事药学工作:.通信作者 韩永龙()男黑龙江大庆人主任药师博士生导师研究方向:中药抗肿瘤药理学、临床药理学、药物代谢 与 药 动 学:电 话:.制肿瘤生长的同时会产生严重的毒副作用抑制机体免疫功能、骨髓造血功能等且长时间使用会引起耐药降低疗效 随着医学的发展进步靶向治疗药物不断涌现为癌症患者带来了福音 截至 年已有 种以酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂()被列入癌症治疗药物清单 蛋白酪氨酸激酶()的活化是启动 合成和细胞增殖中多细胞反应的关键信号 的异常激活还与细胞的恶变和异常增殖有关 因此 在肿瘤的发生、发展过程中有着极其重要的作用
4、 酪氨酸激酶作为蛋白激酶家族的一个主要分支根据其结构、功能和在细胞中的位置可将其分为受体酪氨酸激酶()和 非 受 体 酪 氨 酸 激 酶()与 比较 既缺乏细胞外配体结合域也缺乏跨膜结构域主要定位于细 胞质区或与细胞膜结合通过与细胞因子、生长因子和激素等跨膜受体相互作用来执行信号转导功能 表达异常或者活性改变通常是恶性肿瘤的发生和发展的重要原因 以 为靶点的 已被广泛用于癌症的治疗例如甲磺酸伊马替尼作为首个靶向 家族中 蛋白激酶抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠间质瘤但随之而来的获得性耐药及严重的毒副作用限制了其应用 因此以 为靶点寻找低毒高效的抑制剂是开发抗癌药物的重要思路中国传统医
5、药在抗肿瘤治疗方面有着多靶点、多通路、低毒、增效、经济的独特优势诸多中药复方、中成药和中药单体已广泛应用于肿瘤临床治疗 中药散结通络颗粒联合唑来膦酸注射液抑制恶性肿瘤的骨转移康艾注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌均取得良好的效果 但中药成分复杂治疗作用通常受多种成分之间相互作用的影响因此深入研究中药作用机制必须先明确中药中发挥药效的单体成分 近年来国内外已有大量研究发现多种中药单体可通过抑制 发挥抗肿瘤作用如木犀草素可通过抑制 激酶/信号转导和转录激活因子(/)信号通路抑制胃癌细胞增殖五味子甲素可以通过降低胰腺癌细胞中表皮生长因子受体()和 表达水平减少黏着斑相关蛋白 和 的表达抑制胰腺癌细胞
6、迁移和侵袭 笔者介绍 的生理病理特点汇总了近年来作用于 发挥抗肿瘤作用的中药单体以期为靶向 的抗肿瘤治疗提供理论基础为寻找 的中药单体抑制剂提供参考 与肿瘤的关系目前为止已发现的 包括、和 等 个家族 所有 个家族在 同源结构域()和 同源结构域()中具有高度同源性 结构域负责结合蛋白质上的磷酸酪氨酸而 结构域则与蛋白质中富含脯氨酸的区域结合介导蛋白质蛋白质的相互作用 的催化结构域()是具有特定 结合位点的酪氨酸残基其被磷酸化激活后通过激活不同的信号过程导致细胞活化和发育、增殖、分化和存活的变化 作为细胞信息传递的关键节点的异常表达和激活会影响其下游信号通路的正确激活进而导致细胞过度增殖、迁移
7、、侵袭等异常变化最终导致肿瘤形成 家族中各激酶的活化在肿瘤形成和进展等生物学过程中发挥重要作用.家族与肿瘤 家族蛋白酪氨酸激酶()是 中最大的一个家族由 个具有相似结构和功能的成员组成包括、和 尤其是 和 参与细胞与细胞外基质()和其他细胞的粘附 通过一个 末端脂肪酸部分与质膜结合当被激活时会转移到膜细胞骨架界面的位置从而促进粘附连接和局灶性粘附的转化诱导细胞迁移而缺乏、和 的细胞表现出纤维连接蛋白上的细胞迁移减少 还有研究表明 和 可以直接结合从而相互磷酸化和活化 被配体激活后可以与 形成复合物进而磷酸化激活磷酸肌醇 激酶()/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶()和 途径进而诱导细胞生存和迁移信号通路
8、已发现大多数非小细胞肺癌患者存在激活的 突变这是产生 抑制剂耐药性的主要原因而许多研究证实 抑制剂能够克服非小细胞肺癌患者对 抑制剂的耐药性.家族与肿瘤 激酶家族()由 个成员组成:、和酪氨酸激酶()目前研究最多的/信号通路被认为是细胞功能的中心通讯节点之一 与细胞因子受体非共价结合介导受体的酪氨酸磷酸化并招募一个或多个 蛋白酪氨酸磷酸化的 二聚化然后通过核膜运输到细胞核以调节特定基因的表达 研究表明/信号可能通过触发核因子()激活活性 启动基因的表达可以使癌细胞保持增殖并保护其逃避凋亡信号 活化的 也能激活下游的 激酶()转导途径 级联激活是细胞增殖、应激、炎症、分化、凋亡等信号转导通路的共
9、同交汇通路之一/通路的激活被认为参与了造血系统恶性肿瘤、胃癌、卵巢癌和胰腺癌等癌症的发病机制.家族与肿瘤 酪氨酸激酶()家族包括 个成员:和()是慢性髓系白血病()等造血系统恶性疾病发生所必需的 与 细胞抗原受体()融合而形成的 癌蛋白具有促进医药导报 年 月第 卷第 期白血病细胞生长优势的组成性激酶活性即 与 的融合赋予 更强酪氨酸激酶活性这种激酶活性不需要诱导而处于持续活化状态 癌蛋白与其他细胞质分子之间的异常相互作用导致关键细胞过程的中断如/通路异常导致细胞增殖增加/通路异常可保护细胞免受程序性死亡促进癌症的进展 此外 激酶最具进化保守性和特征性的功能是其调节细胞骨架动力学的能力 通过其
10、肌动蛋白结合域与肌动蛋白丝结合导致肌动蛋白细胞骨架重组这是形成细胞迁移和侵袭所必需的 活性 激酶也是钙粘蛋白依赖性粘附连接的维持和重塑所必需的 和 同时失活会破坏成纤维细胞和上皮细胞的粘附连接.家族与肿瘤粘着斑激酶()家族由 种激酶组成:富含脯氨酸的 和富含脯氨酸的酪氨酸激酶 ()由包含 结构域(由 和 等 个蛋白组成)的 端、中央激酶结构域和带有脂肪结构域的 端组成其中 结构域被证明可与血管内皮钙粘蛋白的胞质区结合这在肿瘤血管生成中至关重要 此外 下游有两条促进癌细胞迁移的途径 第一种是通过 介导的第二种是通过 介导的 作为整合素信号通路中的关键调节分子可以与 形成复合物进而磷酸化一系列下游
11、分子如、等来调节肌动蛋白细胞骨架重组从而促进细胞迁移 也可能通过 和 阻止癌细胞凋亡并通过 介导的 磷酸化促进癌细胞扩散 在人卵巢癌、结直肠癌和乳腺癌中已观察到 的过度表达提示 在癌症发展中的作用.其他家族与肿瘤除了上述非受体酪氨酸激酶家族 家族在癌症的作用也逐渐引起人们的注意 家族激酶主要表达于造血起源的细胞中由 个成员组成:布鲁顿酪氨酸激酶()、诱导性 细胞激酶()、肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶()、骨髓表达激酶()研究表明 通过调节、/、和其他癌症相关途径参与恶性 细胞的存活和增殖在 细胞淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌和胃癌等肿瘤细胞中检测到 异常激活和过度表达 中药单体抑制非受体型酪氨酸激酶发
12、挥抗肿瘤作用中医药治疗作为我国传统的治疗方法在肿瘤的治疗和辅助治疗中发挥了巨大的优势 而中药单体作为中草药中的有效活性成分许多国内外研究发现其可以通过作用于 而发挥抗肿瘤作用(图).中药单体抑制 家族发挥抗肿瘤作用 作为一种酪氨酸的专一性蛋白激酶可以激活多种下游信号通路而影响癌症的发生和发展 中药单体通过降低 的表达水平使 在细胞内含量降低达到抑制下游效应器的作用 血管生成是肿瘤生长、浸润和转移 的 关 键 因 素 等发 现 柴 胡 皂 苷()以剂量依赖性方式降低 诱导的 的 磷 酸 化 及 其 下 游 信 号 通 路 包 括、和 从而有效抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和血管形成这种抗血管生
13、成作用在体内移植瘤模型中也产生显著的抗肿瘤活性 等用胡椒碱()处理石胆酸诱导的结直肠癌细胞石胆酸可以通过激活/信号通路刺激人结直肠细胞中白细胞介素()的表达而胡椒碱可以抵消这种作用抑制 介导的肿瘤微环境中的血管生成 等发现重楼皂苷()可以通过下调结直肠癌细胞中、和 蛋白质水平诱导/期细胞周期阻滞、自噬和凋亡达到治疗结直肠癌的目的 等研究发现苦参碱()通过阻断 激酶结构域中 的自磷酸化以非 竞争方式抑制 激酶活性并下调其下游/、/和/磷酸化信号通路以抑制癌细胞的增殖 等从 丹 参 中 提 取 二 氢 丹 参 酮()进行研究发现二氢丹参酮能直接与 相结合以剂量依赖性地抑制 和 磷酸化进而抑制 、和
14、 的表达从而诱导 期阻滞并影响细胞周期进程下调抗凋亡蛋白、和 的表达并通过线粒体途径诱导细胞凋亡从而抑制肝细胞癌的进展 此外 芦 荟 大 黄 素()和 蝙 蝠 葛 碱()等也能通过直接与 结合从而抑制其磷酸化激活.中药单体抑制 家族发挥抗肿瘤作用针对 这一靶点已经发现了许多来自天然植物的活性成分/信号通路是细胞内一条重要的信号通路/的过度活化可以促进细胞增殖、调节细胞周期以及抑制肿瘤细胞凋亡寻找以/:表皮生长因子受体:家族蛋白酪氨酸激酶:激酶家族:酪氨酸激酶和 细胞抗原受体融合蛋白:粘着斑激酶家族:关联因子 蛋白:热休克蛋白 图 中药单体调控 抗肿瘤的机制:.为靶点的抑制剂是对抗癌症的一个重要
15、策略 等通过网络药理学研究发现槲皮素()治疗乳腺癌所影响的主要通路是/槲皮素处理后乳腺癌细胞中 和 的蛋白水平增加从而下调了下游程序性细胞死亡 配体的表达使 细胞得以正常发挥免疫作用 等发现来自仙茅的天然成分仙茅苷()可以在体内外下调、和 的磷酸化水平从而抑制下游凋亡相关蛋白(、和)和上皮间充质转换()相关蛋白(、和)抑制骨肉瘤进展 等发现葫芦素()可以通过下调 和 磷酸化状态同时抑制其由细胞质向细胞核的移位降低 样巨噬细胞的极化抑制结直肠癌细胞迁移 刘宁等研究发现白头翁皂苷()通过抑制 淋巴瘤 细胞内/信号通路中、磷酸化蛋白的活化将 细胞阻滞在 期诱导其凋亡 当然野黄芩苷()、和厚朴酚()和
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