自主神经对房水流出通道的调控作用.pdf

欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：韩佳伶，徐丽娟，?晓睿，周涛，梁远波 自主神经对房水流出通道的调控作用 眼科新进展，（）：【文献综述】自主神经对房水流出通道的调控作用韩佳伶徐丽娟?晓睿周涛梁远波欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：韩佳伶（：），女，年 月出生，浙江温州人，在读硕士研究生。研 究 方 向：青 光 眼。：通信 作 者：梁 远 波（：），男，年 月出生，四川达州人，：收稿日期：修回日期：本文编辑：臧赫基金项目：国家自然科学基金（编号：）；国家重点研发计划（编号：）；浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划（编号：）；浙江省万人计划科 技 创 新 领 军 人 才（编 号：）；浙江省医药卫生项目（编号：）；浙江省高校领军人才培养计划（编号：）作者单位：浙江省温州市，温州医科大学附属眼视光医院（韩佳伶，徐丽娟，?晓睿，周涛，梁远波）；浙江省温州市，温州医科大学青光眼研究所（韩佳伶，徐丽娟，?晓睿，周涛，梁远波）【摘要】青光眼是全球首位的不可逆致盲性眼病，而眼压是青光眼发生发展的关键因素，但其调控机制尚不明确。临床上药物降眼压的主要机制为减少房水生成或增加房水流出，但降眼压幅度有限。目前研究发现眼压可能受自主神经调控，现围绕自主神经系统对房水生成及流出的作用进行综述，以期了解自主神经在房水流出通道的分布及调控机制，为探索新的降眼压方法及开发新药提供思路。【关键词】自主神经；青光眼；房水流出通道；眼压【中图分类号】青光眼是全球不可逆盲的首要原因 。据 等 统计，全球 岁人群青光眼患病率为 ，截至 年，患者人数为 万，预计 年将增至 亿。眼压是青光眼发生发展的关键因素，房水分泌和流出的调节是维持眼压在正常范围内的重要生理过程 ，但其调控机制目前尚未十分明确。随着研究的深入，有证据表明小梁网 施莱姆管（）区域存在自主神经纤维，且可能具有调控房水流出的作用 。其中交感神经激活可能主要引起 扩张、周长增加，房水流出阻力减少及眼压降低；而副交感神经的作用则相反 。为全面了解目前自主神经对眼压的调控研究进展，现就自主神经在房水生成及传统流出通道的调控作用做一概述。自主神经对房水生成的影响房水主要通过 种机制由睫状体上皮不断产生：主动分泌、扩散和超滤，平均产生速率为 ；产生的房水起着稳定眼部形态结构、运输神经递质、提供营养及去除代谢产物的作用 。睫状突的血流供应与房水的分泌有重要联系，这些血管同时受交感神经及副交感神经的支配（表 ）：交感神经为来自颈上交感神经节的去甲肾上腺素能神经纤维，主要介导睫状体血管收缩；副交感神经通过翼腭神经节的节后神经纤维调控睫状体血流，刺激面神经引起翼腭神经节激活释放神经递质血管活性肠肽（），导致睫状体血管舒张 和 血 流 量增加 。表 眼部自主神经来源及分布神经类型神经来源神经节神经递质组织分布功能副交感神经 核睫状神经节乙酰胆碱瞳孔括约肌、睫状肌瞳孔收缩；睫状肌收缩副交感神经上泌涎核翼腭神经节乙酰胆碱、血管活性肠肽、神经型一氧化氮合酶虹膜血管、脉络膜血管、睫状体血管、睫状体上皮、巩膜外血管血管舒张交感神经中间外侧核 颈上神经节去甲肾上腺素、神经肽 、腺苷三磷酸瞳孔开大肌、睫状肌（较少）、虹膜血管、脉络膜血管、睫状体血管、睫状体上皮、巩膜外血管瞳孔扩张；睫状肌舒张（较少）；血管收缩 等 研究发现，将麻醉后的兔子平均动脉压分别设定在 、（）时，睫状体血流灌注 保持在（）灌注单位（）及房水产生速率 约（）均无明显变化；但当睫状体血流灌注下降至低于 （其基线水平的 ）时，睫状体血流灌注与房水产生速率呈线性函数关系式下降；以上研究提示当睫状体的血流灌注低于一定临界值时，房水的生成速率下降；这可能与房水产生机制中的主动分泌需要消耗的能量供应不足有关；进一步研究表明，睫状体血流灌注对房水生成速率的影响主要由氧气含量介导，睫状体血流灌注减少引起氧气含量减少到临界水平以下时，睫状体血流最大氧含量不能提供足够的腺苷三磷酸来维持离子运输，因此引起房水主动分泌下降，但血液氧含量过高也会抑制房水的生成，这一过程中可能存在某种反馈 ：眼 科新进展 年 月第 卷第 期 通路，起到精准调控房水产生速率的作用，但目前尚未完全阐明。总之，在一定的睫状体血流灌注范围内，自主神经引起的睫状体血管收缩与舒张对房水产生速率的影响并不显著，其对于眼压的调控主要通过调控房水流出通道发挥作用。自主神经对房水流出的影响 自主神经在房水流出通道的分布房水流出主要有 条途径：小梁网 途径，也称为传统流出途径，介导 的房水流出；葡萄膜巩膜途径则引流 的房水 。基于引流房水的主导作用，研究者主要聚焦于小梁网 途径，探究其房水流出的调控机制 。为明确自主神经在房水流出通道是否有分布，研究者通过自主神经标志物对人眼小梁网 区域的自主神经进行鉴定，发现人眼小梁网 区域均存在交感及副交感神经，而感觉神经纤维仅分布于小梁网周围 ，见图 。该研究结果为人眼小梁网 区域自主神经分布提供了间接佐证。此外，罗朝霞 通过大鼠顺行神经示踪，观察到小梁网 区域交感神经纤维由同侧颈交感神经节发出；而直接电刺激大鼠颈上交感神经节可观察到 周长及横截面积减小，眼压升高；小梁网 区域交感神经递质表达增多。上述实验结果显示，来自颈上交感神经节的交感神经末梢分布至小梁网 区域，而颈交感神经节兴奋可通过小梁网 区域的交感神经纤维缩短 周长，减小 横截面积（），增加房水流出阻力，升高眼压。另外大鼠眼压随昼夜节律改变时，小梁网 区域的自主神经也呈现不同兴奋状态，如在全黑暗环境中，小梁网及 附近交感神经纤维标志物多巴胺羟化酶（）表达上升，眼压升高 。上述实验通过对房水流出通道附近神经纤维标志物的测定，证明了人眼及大鼠眼小梁网 区域存在自主神经分布。但是对于小梁网 区域自主神经分布的直接证据仍有待进一步补充，如电镜下人眼小梁网 区域周围自主神经分布的发现还未见报道，这是未来值得深入探究的一个方向。自主神经对房水流出通道的调控作用 等 发现，冷刺激实验中受试者全身交感神经兴奋，平均动脉压及平均眼部灌注压均升高；此时 增 加 （）比（），眼压下降（）比（），。等 则观察到受试者在运动期间收缩压、舒张压、血浆儿茶酚胺和瞳孔直径均显著升高，同时平均 和 周长显著增加，眼压显著下降。此外，等 的研究结果也显示，有氧运动会引起 扩张及眼压下降。上述实验提示，交感神经可能参与了传统房水流出途径的调控，即交感神经兴奋时 扩张、周长增加，房水流出阻力减少，：小梁网 组织 免疫组化染色；：小梁网 组织 免疫组化染色；：小梁网 组织 免疫组化染色；：小梁网 组织 免疫组化染色；：小梁网 组织 免疫组化染色；：阴性对照。：角膜；：巩膜；：管；：小梁网；：巩膜突。图 自主神经标志物在人小梁网 的表达（图片来源：季娉婷，华中科技大学，）眼压降低。除受交感神经调控作用外，研究人员发现房水流出通道也受副交感神经调控。等 在饮水试验中观察到受试者全身副交感神经兴奋（心率减慢及心率变异性的高频指数升高等）；同时，下降（）比（），眼压升高（）比（），。其他研究者也观察到了类似结果 。而 等 的拟微重力实验则进一步佐证了失重状态下眼压升高与全身副交感神经兴奋引起 下降有关。等 的实验中，受试者在 动作第二阶段（即屏气时）可观察到全身交感神经兴奋，同时伴随 显著增加及眼压显著增高等表现；在第四阶段（即恢复正常呼吸），受试者全身副交感神经激活，眼压恢复至基线水平，而 则未见明显变化。上述实验结果显示，副交感神经兴奋时伴随眼部 面积减小及眼压升高。不同实验眼部灌注压改变有所区别，其中饮水试验平均动脉压及眼部灌注压升高可能与血容量大量增加所致，但其对于房水生成量并无影响。上述实验提示，与交感神经兴奋时相反，副交感神经兴奋主要引起眼部 减小，房水流出阻力增加，眼压升高。以上实验均为活体进行，通过不同方式刺激全身自主神经系统，对眼部 的形态及眼压进行分析，揭示了自主神经对房水流出通道及眼压的影响。值得注意的是，上述实验与前述电刺激颈交感神经引起交感神经激活时房水流出通道及眼压改变的结果相反，笔者推测可能与全身交感神经兴奋引起眼部其他组织结构（如睫状体）收缩对小梁网 区域牵拉有关。全身交感神经兴奋对局部房水流出通道的调控机制似乎更为复杂。另外，上述实验局限在于房水流出通道形态改变不能明确是由自主神经对小梁网 区域的直接调控作用产生还是源于间接的睫状体或虹膜牵拉。因此，仍需深入实验探究自主神经对小梁网 区域的调控机制。眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ：自主神经对房水流出通道的调控机制 交感神经调控机制交感神经主要分泌去甲肾上腺素、神经肽 、腺苷三磷酸等神经递质，其中去甲肾上腺素由 催化多巴胺合成，主要起血管收缩作用 。交感神经激活可通过去甲肾上腺素与 肾上腺素能受体结合阻断内皮依赖性和血流介导的一氧化氮（）释放 。通过催化酶溶性鸟苷酸环化酶，刺激环化鸟苷单磷酸的产生，继而激活蛋白激酶 来介导小梁网及 的扩张，降低眼压 。即交感神经激活可能通过抑制 的产生，起到抑制 及小梁网扩张的作用，从而增加房水流出阻力，使眼压升高。但这一机制无法解释在临床试验中观察到的全身交感神经兴奋引起的小梁网 扩张及眼压下降这一现象。值得注意的是，当全身交感神经兴奋时，肾上腺素分泌量也会增加，但其降低眼压的作用机制还未明确。肾上腺素能受体在 内皮细胞中表达 。研究发现，异丙肾上腺素与 内皮细胞上的肾上腺素能受体的结合可促进 内皮细胞的软化 。等 给予健康受试者局部 肾上腺素滴眼，观察到 直径增加，增加，小梁网宽度增加，眼压也随之下降。等 发现小梁网具有产生内源性 并通过旁分泌方式调控 的功能；该研究通过肾上腺素模拟交感神经兴奋状态，在体内外实验中观察到，伴随交感神经兴奋，小梁网中内源性 分泌增加，即交感神经兴奋可能通过促进内源性 分泌影响下游通路，扩张塌陷的 来降低眼压。因此全身交感神经兴奋时，虽然眼部去甲肾上腺素释放使房水流出阻力增加，但同时可能通过肾上腺素刺激内源性 分泌增加，促进 及小梁网的扩张，综合效应达到眼压降低的效果。此外，交感神经激活可释放协同递质神经肽 ，神经肽 具有强大的中枢和外周生物学效应，在心血管系统中也是一种重要的血管收缩递质 。但现有的研究仍未明确其在眼部对小梁网及 的调控作用。副交感神经调控机制 是一种由 个氨基酸残基组成的神经肽，属于胰高血糖素 分泌素超家族，通过 个 蛋白偶联受体发挥神经元信号转导、平滑肌松弛和血管舒张等作用 。有研究发现，局部给予 可通过激活 受体 重调 内皮细胞中 肌动蛋白的正常分布，降低细胞刚度，扩展塌陷的 并降低眼压；该作用通路可能通过腺苷酸环化酶 蛋白激酶 的刺激，蛋白激酶 诱导 同源基因家族成员 在 位点的磷酸化，并抑制 同源基因家族成员 相关蛋白激酶信号通路，从而减少细胞应力纤维的形成 。在外周神经系统中，由副交感神经节后纤维释放，且实验表明小梁网及 与血管类似，仅表达 受体 ，可能与血管受副交感神经的舒张作用有关 。但小梁网 区域分布的副交感神经纤维激活时是否通过 对小梁网及 进行调控仍不明确。此外，在脉络膜血流的调控中，副交感神经通过节后胆碱能神经纤维刺激内皮细胞上的 受体产生血管舒张作用，同时促进内皮型 的产生和释放，加强了血管的舒张 。但在小梁网 区域的副交感神经是否具有上述调控机制仍待实验的进一步探究。结束语眼压的升高是青光眼进展的重要危险因素。作为房水流出的主要通路，小梁网 区域调控房水流出及维持眼压平衡的机制仍未被完全揭示。上述研究中，交感神经或副交感神经的激活通过改变小梁网 区域的形态引起房水流出阻力的改变。而自主神经的调控机制主要以其释放的神经递质发挥作用。维持自主神经功能的稳态，对于青光眼的发生发展可能具有重要意义。对自主神经以小梁网 区域为靶器官进行眼压调控机制的阐明，为未来青光眼的治疗及临床药物的开发提供了新思路。因此，进一步深入研究自主神经对房水流出通道的调控作用具有重要意义。参考文献 ，（）：，：，（）：，：，：，：季娉婷 小梁网 管自主神经标记物表达的研究 武汉：华中科技大学，：，（）：，：，：，（）：，：？（），（）：，（）：，：眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ，（）：，（）：，（）：，?，：，（）：罗朝霞 颈上交感神经节通过调节大鼠 管形态变化进而参与调控眼压的研究 武汉：华中科技大学，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：【】，（），【】；眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ：