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D-生物素的高效合成研究.pdf
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1、收稿日期:2022-07-07基金项目:合肥师范学院自然科学重点项目(2021KJZD04)作者简介:王晨光(1989-),男,硕士,助理研究员,从事药物合成工艺开发工作,;通讯联系人:杨士伟(1988-),男,博士,副研究员,从事新药研发和绿色合成工艺开发工作,。D-生物素的高效合成研究王晨光1,杨士伟2,束 鑫1,3(1.安徽泰格维生素实业有限公司,安徽 蚌埠 233700;2.安徽省药食同源天然资源开发与利用工程实验室(合肥师范学院),安徽 合肥 230601;3.安徽丰原药业股份有限公司,安徽 合肥 230601)摘要:以二羧酸为原料,叔胺硫酸盐或叔胺硫酸盐与硫酸的混合物为催化剂,在常
2、压沸点100的有机溶剂中回流反应,同时共沸除水,生成环酸酐;其中,所述催化剂中叔胺部分与硫酸部分的摩尔比为111.5。本方法能够有效提高反应效率,最高收率可达99.95%,最高纯度为99.95%,同时大大降低了能耗,减少对设备的腐蚀,具有良好的工业化前景。关键词:D-生物素;环酸;环酸酐;叔胺硫酸盐;三正丁胺doi:10.3969/j.issn.1008-553X.2023.02.013中图分类号:TQ922.1文献标识码:A文章编号:1008-553X(2023)02-0057-04安 徽 化 工ANHUI CHEMICAL INDUSTRYVol.49,No.2Apr.2023第49卷,第
3、2期2023 年 4 月D-生物素(D-Biotin,又名维生素H、辅酶R)1-2是一种水溶性B族维生素,为无色结晶性粉末。天然D-生物素广泛存在于动物的肾、肝、胰等器官中,以及牛奶、蛋黄、酵母中。它是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质,在医疗、饲料以及生物技术等领域中有广泛应用3。目前,D-生物素几乎都是由化学合成法生产4-7,顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮是合成D-生物素的关键中间体。现有技术通常采用1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(式II所示化合物)脱水关环反应合成顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑
4、-2,4,6-三酮(式I所示化合物),反应路线如下:图1顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮的合成路线陈芬儿等8在上述反应体系中添加乙酸酐催化反应的进行,但1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸与乙酸酐的摩尔比例必须为1 3反应才能进行,收率90%,仍有5%10的原料未反应完全,难以得到高纯度的产品;且反应后形成大量乙酸酐和乙酸的混合物,二者不易分离套用,并且对反应设备的耐腐蚀性要求高,严重危害环境。陈芬儿等9公开了将1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸与酰卤在无溶剂条件下发生脱水、关环反应制得顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2
5、H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮的方法。该方法同样存在产生大量腐蚀性的酸,对反应设备要求高的缺陷。Sing等10公开了添加催化量的有机酸或无机酸使1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸发生脱水、关环反应制得顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮的方法。该法虽然避免了使用大量具有腐蚀性的酸,但是仍需要添加酸性脱水剂,同样对反应设备的耐腐蚀性要求高,同时也不利于对反应液的回收套用。将1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸在高沸点有机溶剂中回流反应、共沸带水,制得了顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,
6、4,6-三酮。该方法虽然不需要添加任何脱水剂即可反应完全,但是其反应速率较慢,实验室量级的反应需要至少6 h才能完成,工业生产中则需要15 h左右,能耗高,反应时间长,溶剂损耗大。因此,有待于研究一种反应效率更高、设备腐蚀性更小的合成环酸酐的方法。本文以二羧酸为原料,叔胺硫酸盐或叔胺硫酸盐与硫酸的混合物为催化剂,分别进行了实验室量级、公斤级顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮合成实验。57总第 242 期 2023 年第 2 期(第 49 卷)安 徽 化 工1 实验部分1.1 试剂与仪器三正丁胺,98.9%,安耐吉试剂有限公司;邻二甲苯,AR,麦克林试
7、剂有限公司;甲苯、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、三乙胺(TEA)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)、浓硫酸,AR,国药集团化学试剂有限公司。Agilent1290超高压液相色谱仪;AB4000三重四级杆串联质谱仪(ESI+源);高效液相色谱(HPLC);Nicolet6700 傅里叶红外光谱仪,赛默飞世尔科技(中国)有限公司;AV 400 MHz 型核磁共振波谱仪(DMSO-d6为溶剂,TMS 为内标),瑞士Bruker 公司。1.2 实验方法1.2.1 顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮的合成将三正丁胺(0.
8、261 5 g,0.001 4 mol)与浓硫酸(折合硫酸0.138 5 g,0.001 4 mol)置于反应瓶中,加热至45,搅拌30 min,形成三正丁胺硫酸盐;加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0 g,0.084 7 mol)和甲苯510 mL,加热至110,搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2 h,反应结束后冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用少量甲苯淋洗,干燥后得白色粉末(28.458 8 g),即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮。HPLC(高效液相色谱)检测产物纯度为99.95%,收率为99.95%。m.p
9、.236237。IR(KBr):v=1 805,1 740,1 687,1 227cm-1。1H NMR(CDCl3):=4.21(s,2H,2CH),4.19,5.10(dd,4H,J=15 Hz,2CH2C6H5),7.267.39(m,10H,2C6H5)ppm。EI-MS:(m/z,%)=336(M+,13.6),264(15.6),173(5.8),132(10.9),91(100)。1.2.2 高效液相色谱检测纯度的条件流动相:55%乙腈+45%缓冲盐 KH2PO4(1.35g)+85%H3PO4(0.45 mL)+水(500 mL),用0.45 m滤膜过滤,超声脱气;柱型:5 m
10、,4.6250 mm,C18;流速:1.0 mL/min;检测波长:210 nm。2 结果与讨论2.1 实验室级反应条件考查当三正丁胺(0.261 5 g,0.001 4 mol)与浓硫酸(折合硫酸0.138 5 g,0.001 4 mol)置于反应瓶中,加热至45,搅拌30 min,形成三正丁胺硫酸盐;加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0 g,0.084 7mol)和甲苯510 mL,加热至110,搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2 h,反应结束后冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用少量甲苯淋洗,干燥后得白色粉末(28.458 8 g),即为顺-1,3-二苄基咪
11、唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮。HPLC(高效液相色谱)检测产物纯度为99.95%,收率为99.95%(表1,序号1)。当三乙胺(0.203 0 g,0.002 0 mol)与浓硫酸(折合硫酸 0.197 0 g,0.002 0 mol)置于反应瓶中,加热至45,搅拌30 min,形成三乙胺硫酸盐;加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0 g,0.084 7 mol)和邻二甲苯510 mL,加热至145,搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2 h,反应结束后冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用少量邻二甲苯淋洗,干燥后得白色粉末(28.456 8
12、 g),即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮。HPLC检测产物纯度为99.75%,收率为99.74%(表1,序号2)。当三辛胺(0.313 3 g,0.000 9 mol)与浓硫酸(折合硫酸 0.086 7 g,0.000 9 mol)置于反应瓶中,加热至45,搅拌30 min,形成三辛胺硫酸盐;加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0 g,0.084 7 mol)和乙苯510 mL,加热至135,搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2 h,反应结束后冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用少量乙苯淋洗,干燥后得白色粉末(28.4
13、60 1 g),即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮。HPLC检测产物纯度为99.65%,收率为99.65%(表1,序号3)。当三正丁胺(0.185 4 g,0.001 0 mol)与浓硫酸(折合硫酸0.147 1 g,0.001 5 mol)置于反应瓶中,加热至45,搅拌30 min,形成三正丁胺硫酸盐;加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0 g,0.084 7 mol)和对二甲苯750 mL,加热至140,搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)4 h,反应结束后冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用少量对二甲苯淋洗,干燥后得
14、白色粉末(28.456 2 g),即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮。HPLC检测产物纯度为99.56%,收率为99.55%(表1,序号4)。将三正丁胺(0.064 9 g,0.000 35 mol)与浓硫酸(折合硫酸0.038 3 g,0.000 39 mol)置于反应瓶中,加热至45,搅拌30 min,形成三正丁胺硫酸盐;加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0 g,0.084 7 mol)和甲苯510 mL,加热至110,搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)3 h,反应结束后冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用少量甲苯
15、淋洗,干燥后得白色粉末(28.453 4 g),即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮。HPLC检测产物纯度为5899.78%,收率为99.76%(表1,序号5)。将三正丁胺(0.261 5 g,0.001 4 mol)与浓硫酸(折合硫酸0.138 5 g,0.001 4 mol)置于反应瓶中,加热至45,搅拌30 min,形成三正丁胺硫酸盐;加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0 g,0.084 7 mol)和甲苯510 mL,加热至110,搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2 h,反应结束后冷却至常温,形成含顺-1,3
16、-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4,6-三酮的悬浮液;向上述悬浮液中加入(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇(19.38 g,0.085 mol),然后滴加三乙胺(10.1 g,0.054 6 mol),搅拌反应4 h,生成(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基酯三乙胺,将得到的溶液用10wt%的氢氧化锂水溶液进行处理,过滤,滤饼用纯化水洗涤,真空干燥,得到(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基酯酸锂46.2 g。经HPL
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