小胶质细胞活化在视网膜色素变性中的调控机制研究进展.pdf
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1、欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式:周维,梁丽娜 小胶质细胞活化在视网膜色素变性中的调控机制研究进展 眼科新进展,():【文献综述】小胶质细胞活化在视网膜色素变性中的调控机制研究进展周维梁丽娜欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介:周维(:),女,年 月出生,湖南湘潭人,在读博士研究生。研究方向:眼底病。:通信 作 者:梁 丽 娜(:),女,年
2、月出生,河南新乡人,医学博士,博士研究生导师,研究员。研究方向:眼底 病。:收稿日期:修回日期:本文编辑:付中静基金项目:国家自然科学基金资助(编号:,);首都卫生发展科研专项项目(编号:首发 );中国中医科学院科技创新工程(编号:)作者单位:北京市,中国中医科学院眼科医院眼功能实验室【摘要】视网膜色素变性()是一种遗传性视网膜退行性眼病,越来越多的研究表明,视网膜变性早期发现小胶质细胞()的活化反应。作为中枢神经系统和视网膜的免疫细胞,在体内参与先天性免疫系统第一道防线的形成,在多种神经退行性病变过程中具有神经保护或神经毒性作用。活化后产生的神经毒性或神经保护作用可影响 的病理进程。因此,围
3、绕以 为靶点的治疗策略,通过平衡神经保护或神经毒性作用,从而影响疾病进程和转归,可能是未来的治疗方向。【关键词】小胶质细胞;活化;视网膜色素变性;调控机制【中图分类号】视网膜色素变性()是一种遗传性视网膜退行性疾病。在疾病早期阶段,表现为视杆细胞丧失导致周边视野受限和夜视能力下降。随着病情的发展,视锥细胞也会受到影响,出现白天视力下降 。这种与光感受器细胞相关的功能障碍可引发日常生活损害,并最终导致 患者失明。关于 的发病机制,目前有许多认识,如基因突变触发 ,以及视网膜变性相关的微环境变化,如氧化 、炎症 和代谢改变等 调节疾病的进展。虽然国内外眼科学者对 的发病机制已进行深入研究,但尚无确
4、切的治疗方法。基于多项 动物模型研究发现,视网膜变性早期发现小胶质细胞()的活化反应,调控的视网膜神经炎症反应以及慢性促炎环境在视网膜退行性疾病中发挥关键作用。近年来,介导的免疫调节在 研究中得到广泛关注。本文就 在 的调控机制作一综述。的生理功能 是中枢神经系统内的一种常驻巨噬细胞,占据中枢神经系统细胞总数的 。起源于胚胎卵黄囊祖细胞,是大脑和视网膜中最突出的髓系细胞 。视网膜 起源于中胚层,主要经睫状体扁平部和视神经盘进驻视网膜,生理条件下,视网膜 处于静息状态,呈分支状,核呈圆形或卵圆形,胞质较少,胞突不明显,分布于神经纤维层、神经节细胞层和丛状层 。作为免疫细胞,在体内参与先天性免疫系
5、统第一道防线的形成,监测神经元微环境,抑制外来病原体或异常蛋白、核酸和细胞碎片的侵入,在视网膜组织早期发育和神经轴突修剪等方面发挥重要作用 。可通过改变自身的状态和形态,影响中枢神经系统的生理功能和病理过程。活化的“双刃剑”作用 活化介导的炎症反应是各种视网膜退行性疾病的共同特点,如糖尿病视网膜病变、青光眼、和年龄相关性黄斑变性等。研究表明,激活是各种炎症性疾病的共同标志,其介导的炎症常导致神经元损伤 。当神经元损伤或受到炎性刺激时,静息状态的 可活化,转化为阿米巴样形态,胞体肿胀,突起缩短,其吞噬活性增强,迁移到受损区域,吞噬来自损伤部位的细胞碎片并释放炎症介质进入细胞外空间,以维系中枢神经
6、系统微环境的平衡。激活的 对外界刺激表现出不同的反应,并充当一把“双刃剑”,急性激活的 通过清除入侵的病原体和细胞碎片促进组织修复;而持续激活的 会诱发慢性神经炎症,促进疾病恶化进展。依赖于特定的微环境及产生的刺激,可活化为促炎表型(型)和抗炎表型(型)。种不同表型的 具有相反特性,表现出致病或保护作用。型 参与炎症反应,与促炎细胞因子和趋化因子的表达有关,这些因子促进慢性神经炎症、氧化应激反应和神经退行性病变 。而 型 可减轻炎症反应、吞噬老化损伤的细胞器和代谢废物,降解神经毒性蛋白,增强营养因子表达,促进神经元存活和神经突起外生长。活化与 的关系视网膜是中枢神经系统的延续,是“通往大脑的窗
7、口”,是构筑健康大脑和视网膜中的第一道防眼 科新进展 年 月第 卷第 期 :线,因此,视网膜 同样在视网膜生理病理过程中发挥重要的作用。研究证明,对 具有保护感光细胞和促进感光细胞凋亡的双重功能。活化对 的保护作用 等 发现 可介导神经保护作用,当用氯膦酸二钠脂质体清除 小鼠 模型视网膜 ,被耗尽后视网膜光感受器细胞数量减少,而在小鼠注射胰岛素样生长因子 后,视网膜外核层()和神经节细胞层的 数量增加,同时视网膜光感受器细胞和神经节细胞的细胞凋亡数量减少,因此,推测胰岛素样生长因子 发挥的神经保护作用在很大程度上与 介导有关。的存在不仅有助于维持光感受器存活和视网膜结构,而且还可在早期突触的形
8、成中发挥支持作用。在大脑皮层中,和发育中的锥体神经元树突之间的动态接触可诱导丝状伪足和突触的形成,当 被基因消除时,这种接触明显减少 。基于 等 的研究发现,持续损耗导致英国皇家外科学院()大鼠视网膜对光反应功能出现渐进性退化,并且代谢型谷氨酸受体 在外丛状层突触后积累,增加了杆状双极细胞中异位树突的数量和长度。综上所述,对视网膜发挥的保护作用,一方面是视网膜 通过营养支持来调节神经元的存活,主要与 分泌生长因子和细胞外基质分子刺激神经元生长有关 。另一方面,的保护作用可能与其吞噬功能有关,活化的 通过吞噬作用消除异常神经元,维持微环境稳态 。活化对 的神经毒性作用在血 视网膜屏障损伤引起的视
9、网膜疾病中,外周血的免疫细胞进入视网膜,到达神经细胞损伤部位,吞噬、消化和分解凋亡的神经细胞核碎片,在病变微环境刺激下 增生、活化并产生大量的促炎细胞因子和趋化因子,启动一系列的炎症反应过程 。在 过程中产生的神经毒性作用,可能是活化的 接收到受损感光细胞发出的信号后,迁移到损伤部位,释放细胞毒性因子进一步加重感光细胞变性死亡。在这一过程中,变性凋亡的感光细胞与活化迁移到 的 释放趋化因子,吸引更多的 到病变部位加剧损害。视网膜中驻留的 和外周来源的巨噬细胞是神经炎症的主要参与者,它们的激活显著加速了 小鼠的视网膜变性 。活化的调控机制 趋化因子配体 趋化因子受体 轴 趋化因子配体 ()及其趋
10、化因子受体()的表达改变已被发现是多种神经退行性病变的病理机制。也被称做单核细胞趋化蛋白,由巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞产生。研究表明,通过趋化作用参与单核细胞和 细胞募集、星形胶质细胞活化、迁移 增殖和血 脑屏障功能障碍病变过程 ,它将募集的免疫细胞趋化到损伤部位,启动炎症反应的发生和维持 。表达与 激活相关,与老年性黄斑变性等视网膜变性疾病有密切的关系。通过与其高亲和配体结合后引起靶细胞效应,可诱导单核细胞、巨噬细胞和其他炎症细胞的趋化,参与机体的多种生理和病变过程 。等 采用 基因敲除 小鼠()研究 对 小鼠视网膜形态学和视功能的影响,结果发现 小鼠的 数量显著低于 小鼠,敲除能增加小
11、鼠感光细胞层厚度以及视紫红质基因的表达,对视网膜功能有更好的保护作用,说明 轴在 小鼠视网膜变性中起作用,感光细胞的存活可能与 敲除后能抑制 向 型活化释放炎症细胞因子有关。等 研究发现,在 过程中,轴上调能触发 激活,并促进 向 型活化,轴可募集外周单核细胞和巨噬细胞迁移到视网膜中,加剧神经炎症反应,从而导致 小鼠的视锥细胞死亡。趋化因子受体 信号通路 趋化因子受体 ()作为趋化因子受体在机体的神经组织、淋巴组织及髓细胞系等系统均有表达,而在中枢神经系统及视网膜中则由 特异性表达 ,趋化因子配体 ()只能特异性结合 。在不同疾病中,信号通路对 的影响表现出不同甚至相反的作用。可通过 信号通路
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