线粒体功能障碍在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展.pdf
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1、分分子子生生物物医医学学线粒体功能障碍在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展段茜萍李曼婧张天驰徐祎春王珂(.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院针麻临床研究室上海.上海生物芯片有限公司上海 .南京中医药大学南京):/基金项目:国家自然科学基金()国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目()上海市针灸临床医学研究中心项目()通信作者:徐祎春:.王珂:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:神经病理性疼痛患病率高发病机制复杂一直是难以解决的临床问题 线粒体功能障碍在外周和中枢层面均与神经病理性疼痛的发病密切相关其病理机制涉及线粒体能量生成障碍、氧化应激、胞内 稳态失调以及线粒体质量控制失调
2、等方面最终导致神经炎症、神经元自发放电或神经细胞的凋亡 临床上某些改善神经病理性疼痛药物的效应机制也被发现与调控线粒体功能相关表明调控线粒体功能障碍可能是一种有效治疗神经病理性疼痛的策略之一 未来应围绕抗氧化应激与线粒体质量控制开展更多的机制研究关键词:神经病理性疼痛线粒体功能障碍氧化应激线粒体质量控制 .:.:.:.:神经病理性疼痛是外周神经或中枢神经损伤所导致的疼痛是慢性疼痛的主要类型之一 异常性疼痛和痛觉过敏是神经病理性疼痛患者的主要症状表现还可伴随抑郁、睡眠障碍和认知功能障碍当前其临床治疗方案效果欠佳且副作用明显神经病理性疼痛发生发展的机制尚未完全阐明目前认为其机制与神经系统的外周和中
3、枢敏化、免疫系统的介导及表观遗传调控密切相关医学综述 年 月第 卷第 期 线粒体具有生物合成和信号转导两大重要功能在 产生、磷脂生物合成/运输、信号转导等细胞活动中发挥作用 目前研究表明神经系统相关疾病的发生发展与神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的线粒体功能障碍密切相关 同时线粒体也是免疫抑制剂、抗病毒药物、非甾体抗炎药、局部麻醉剂以及镇静药物发挥作用的重要靶点 线粒体在细胞内发挥生物能量生成、稳态维持、脂质蛋白质合成以及抗氧化应激的重要作用 在生理情况下线粒体功能正常是轴突生理电信号传递的前提而在各类不同病理条件下的动物疼痛模型中均可观察到神经元轴突或胞体内空泡化或肿胀的异常线粒体并伴随其
4、呼吸功能减退 现就线粒体功能障碍在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展予以综述以为今后的机制以及治疗研究提供借鉴和思路 线粒体的结构特征细胞中线粒体是动态变化的其通过不断的融合分裂以及运输去除受损的线粒体维持轴突能量稳态 线粒体具有双层膜结构根据这一结构可将其划分为线粒体外膜、线粒体膜间隙、线粒体内膜和线粒体基质 个功能区域 其中线粒体外膜通透性高 等小分子可自由进出而大分子要通过主动运输进出线粒体在凋亡过程中其对内外膜之间的细胞色素 等蛋白质通透性增加 内外膜之间具有线粒体通透性转换孔()和线粒体钙单向转运蛋白()开放是线粒体损伤的后果之一其可促使细胞色素 和凋亡诱导因子释放启动胱天蛋白酶级联
5、反应 与质膜 酶是清除突触前 以及维持胞内 稳态的主要动力 此外线粒体细胞色素 的释放也是介导线粒体外膜通透性导致细胞死亡的重要下游信号分子 线粒体内膜主要分布有线粒体电子传递链复合物它是 生成的主要场所 线粒体基质中包含可调控氧化磷酸化和线粒体质量控制的线粒体 线粒体在神经元中可沿微管轨道进行长距离运输在神经元中形成特征性的分布在树突的线粒体倾向于形成一个相连的长形网络而轴突处的线粒体大多离散分布且占据较小的范围 线粒体能量供应充足是保证神经电信号传导正常、神经突生长以及保护突触完整性的必要条件 神经元高度依赖线粒体氧化磷酸化 神经元 以上的能量用于 酶来维持膜极化线粒体损伤导致局部泵送不足
6、进而引起神经元异常的自发脉冲 线粒体功能障碍在神经病理性疼痛发生发展中的作用机制.线粒体能量生成障碍能量生成减退是神经病变的共性特征 有序的能量代谢是保障正常神经功能的基础神经元突触前动作电位产生、递质释放和突触后动作电位信号传递等一系列神经元活动均需要充足的能量供应 一项磁共振波谱研究发现与未发生疼痛的患者相比糖尿病周围神经病变伴疼痛的患者大脑初级感觉皮质区域的 显著减少且 减少的程度与疼痛的强度成正比研究显示给予糖尿病周围神经病变小鼠腹腔注射骨形态发生蛋白 可以增加/的磷酸化从而升高线粒体膜电位和 水平抑制坐骨神经中的细胞凋亡改善其坐骨神经的疼痛敏感性、神经传导速度和形态改变紫杉醇化疗诱导
7、的周围神经病变与该药物诱导神经元轴突中 的打开导致线粒体膜电位损失活性氧生成增加 水平降低 释放和线粒体肿胀密切相关 迷迭香酸能有效改善奥沙利铂诱导的大鼠周围神经病变逆转奥沙利铂诱导的机械性异常性疼痛和寒冷痛觉过敏其机制与降低氧化应激改善线粒体功能防止奥沙利铂诱导的 水平降低密切相关 然而 自身也是兴奋性神经递质的一种 有证据表明 的释放可激活伤害性嘌呤能信号通路在外周和中枢神经系统的疼痛信号转导中起重要作用 囊泡核苷酸转运蛋白负责体内 的储存和释放背角神经元依赖囊泡核苷酸转运蛋白释放胞外 被认为是神经病理性疼痛的机制之一 研究认为多种细胞可以释放 包括神经元细胞、上皮细胞(角质形成细胞)、免
8、疫细胞(肥大细胞、巨噬细胞)和神经胶质细胞(小胶质细胞、星形胶质细胞和卫星神经胶质细胞)激活感觉末端的嘌呤能受体随后将伤害性信号传递到脊髓和大脑导致疼痛 例如有学者在脊神经结扎诱导的神经病理性疼痛医学综述 年 月第 卷第 期 大鼠模型中发现其背根神经节的溶酶体合成增加通过溶酶体胞吐作用释放 至脊髓背角并激活小胶质细胞从而诱导神经病理性疼痛.线粒体电子传递链障碍线粒体电子传递链又称呼吸链由复合物(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶)、复合物(琥珀酸泛醌还原酶)、复合物(细胞色素 还原酶)、复合物(细胞色素 氧化酶)以及 合酶复合体构成 目前认为影响线粒体电子传递是引发神经病理性疼痛的重要原因之一
9、有研究通过多组学分析发现线粒体电子传递和 代谢是慢性神经病理性疼痛与慢性炎性痛共同受累的生物学途径 同样动物实验研究发现部分坐骨神经结扎所导致的神经病理性疼痛模型小鼠的受损神经存在持续的线粒体和生物能量功能障碍 这种能量缺陷与疼痛表型之间有直接的关系而靶向调节线粒体电子传递链活性是有效的应对策略 研究显示利血平对氧化性肌肉和脊髓中的电子传输系统和线粒体呼吸进行负调节导致线粒体功能障碍从而诱发小鼠发生纤维肌痛 黄芪甲苷和 硫辛酸可以通过调节沉默信息调节因子()/途径减少线粒体损伤提高线粒体电子传递链复合物活性和线粒体膜电位从而改善糖尿病大鼠的周围神经病变 复合物选择性抑制剂抗霉素能预防和治疗紫杉
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