线粒体损伤与糖尿病肾病肾间质纤维化的研究进展 (1).pdf
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1、分分子子生生物物医医学学线粒体损伤与糖尿病肾病肾间质纤维化的研究进展刘佳欣赵桂花杨勇林李俊(.昆明医科大学第一附属医院肾内科昆明 .弥渡县人民医院肾内科云南 弥渡):/基金项目:国家级教学质量工程项目()云南省高层次人才培养支持计划“名医专项”()大学生创新性实验计划项目()通信作者:李俊:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:糖尿病肾病()是一种与糖尿病相关的微血管并发症在长期高血糖环境下肾脏细胞会发生氧化应激和炎症反应 肾间质纤维化()作为一种病理过程涉及肾小管间质结构和功能的改变会导致肾脏功能逐渐丧失是 发展的最终结果且患者预后与 程度密切相关 线粒体损伤可引起细胞能量代谢障碍
2、和氧化应激而肾间质中线粒体数量远多于其他组织早期病变也多以线粒体损伤为主 因此早期发现线粒体损伤并进行干预对延缓 的发展至关重要关键词:糖尿病肾病肾间质纤维化线粒体损伤慢性肾脏病 .:.:().().:随着世界人口结构进入老龄化糖尿病患者数量日益增多作为糖尿病的常见并发症糖尿病肾病()在世界范围内的发病率居终末期肾病之首成为全球范围内的重大公共卫生问题 自 年以来 已超过肾小球肾炎成为我国慢性肾脏病的主要原因 肾间质纤维化()是由多种原因引起的细胞外基质在肾间质内过度沉积和间质成纤维细胞增生的一种病理现象是各种慢性肾脏病进展至终末期肾病的主要病理生理基础 而肾脏作为一个氧需求量较高的器官线粒体
3、含量仅次于心脏长期的高血糖环境会导致线粒体功能障碍和损伤进而引发一系列病理生理变化 线粒体损伤会导致细胞能量代谢障碍引发氧化应激和炎症反应进一步加剧肾脏损伤和纤维化 尽管目前对线粒体损伤和 的研究取得了一定进展但其具体机制仍不完全清楚 现对线粒体损伤与 的关系及其作用机制的研究进展进行综述以进一步探讨线粒体医学综述 年 月第 卷第 期 靶向治疗 的可行性 线粒体的结构与功能线粒体是双层膜细胞器其除参与产生 为细胞供能外还负责机体中的脂肪酸合成、氨基酸生产、血红素合成等对维持细胞、机体的生命活动和内部环境稳态至关重要 线粒体外膜与线粒体内膜两个磷脂膜将线粒体分为基质和膜内空间两部分两种膜在脂质组
4、成、跨膜蛋白的特征、通透性和形状方面存在明显差异 线粒体内膜的特点是蛋白质含量相对较高且在基质中形成一种高度堆积的内陷称为嵴线粒体内膜不折叠但是与线粒体外膜平行的部分称为内边界膜可以根据各种刺激(如能量需求的变化)动态重组 线粒体动力学指细胞中线粒体的融合与分裂处于动态平衡状态在维持线粒体正常的形态、数量、分布和功能等方面起关键作用并与细胞的代谢、增殖、凋亡等功能密切相关 当线粒体动力学稳态被打破时损伤的线粒体无法被清除从而引起线粒体形态及功能改变导致多种疾病的发生如代谢综合征、肥胖、神经退行性疾病、癌症、心力衰竭、足细胞损伤、的机制 是多种因素导致的复杂病理过程成纤维细胞过度累积、上皮间充质
5、转化、缺血、缺氧以及炎症因子、氧化应激等致病因子均参与其中 这些因素相互作用引发肾脏结构和功能的改变在 过程中会激活各种信号通路并发生炎症反应.成纤维细胞的激活成纤维细胞作为肾脏组织中的一种细胞大多处于静息态只有少部分参与间质蛋白质的合成和积累但在炎症因子、促纤维化因子等因素刺激下纤维细胞会由静息态转变为细胞型并产生大量对转化生长因子()非常敏感的胶原纤维从而促进纤维化进展 但目前成纤维细胞的来源仍不清楚有研究表明常驻基质细胞(血管周围成纤维细胞或间充质干细胞样细胞)是 中成纤维细胞的主要来源 虽然成纤维细胞在生物体中的数量较少但其贯穿慢性肾脏病发展的始末 肾小管上皮间充质转化指肾小管上皮细胞
6、在产生大量细胞外基质并沉积在肾间质的同时向纤维细胞转化的过程 在病理性因素的作用下肾细胞通过活化上皮间充质转化信号途径破坏细胞间的连接从而提高细胞的迁移和侵袭力最终导致肾小管基底膜的破坏产生大量细胞外基质 炎症细胞也可促进上皮间充质转化的发生对 形成有潜在作用 综上活化的成纤维细胞与 形成密不可分但其上游来源与下游机制仍不明确有待深入研究未来可能成为治疗 的新靶点.氧化应激氧的消耗和供给平衡对器官的正常运行至关重要而肾脏对缺氧的敏感性较高其原因为肾脏在正常生理过程中消耗大量的氧 当机体内氧化与抗氧化系统失衡时氧化应激发生这通常是由于过量的活性氧生成使机体抗氧化能力减弱所致 在肾脏中活性氧和超氧
7、化物歧化酶是维持氧化平衡的两个关键成分 在肾间质纤维化过程中活性氧显著增加而超氧化物歧化酶水平显著降低 因此通过检测肾脏中的超氧化物歧化酶水平可以有效地评估 程度 这为早期诊断和治疗肾脏疾病提供了有价值的线索./信号通路的激活 是多种信号通路相互作用的结果其中/信号通路通过调节细胞凋亡和自噬促进细胞外基质在肾间质中沉积对 的产生和发展有重要影响当外界存在刺激因素时与其受体结合并活化其下游的 蛋白从而产生细胞外基质是 的核心调节因子而 是 的胞内催化酶/失衡引起成纤维细胞活化是 发生发展的重要机制/信号通路还可通过调控基因参与 进程氧化应激主要由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸诱发还原型烟酰胺腺嘌
8、呤二核苷酸磷酸氧化酶 是其中一个重要亚型在/信号通路中激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 的表达生成活性氧进而引起细胞色素 的释放使足细胞凋亡信号通路活化可促使肾上皮细胞凋亡或自噬损害肾小管的完整性引起肾小管萎缩传导因子也可直接与胶原蛋白生成基因启动子区域结合触发细胞外基质沉积抑制其降解并直接结合基因组 在基因水平上调控 进展 虽然目前调控/信号通路治疗 的研究取得了一定进展但仍局限于细胞实验和动物模型实验等体外研究阶段 未来应进一步开展体内实验以验证其安全性和有效性从而为 患者提供医学综述 年 月第 卷第 期 更多有效的治疗选择 线粒体损伤与 在人体内线粒体可以通过不同的方式清除活性氧
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