线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制研究进展.pdf
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1、肿肿瘤瘤医医学学线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制研究进展唐欣蕊于新凤孙于棋宋雨佳(首都医科大学基础医学院北京):/基金项目:首都医科大学长学制学生基础阶段科研训练项目()通信作者:于新凤:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:肿瘤恶病质可累及多器官严重影响患者生活质量和疾病预后 线粒体功能障碍可通过多种机制促进肿瘤恶病质发生包括线粒体有氧氧化相关基因异常及 效应导致的能量代谢异常、线粒体生物发生障碍导致的线粒体数量调控异常、线粒体分裂融合障碍导致的线粒体形态改变以及线粒体自噬功能失调导致的炎症反应异常等 因此全面了解线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制可以增强人们对肿瘤恶病质的
2、认知为改善肿瘤恶病质患者的治疗策略提供科学依据关键词:肿瘤恶病质线粒体功能障碍 :.:.:肿瘤恶病质是一种持续性的骨骼肌消耗伴或不伴脂肪减少常规营养治疗并不能完全缓解最终可导致进行性功能损伤的综合征 肿瘤恶病质的发生可引发患者疲劳、食欲减退并导致日常活动能力受损严重影响患者生活质量、手术预后和生存时间是肿瘤患者死亡的主要原因之一 研究表明恶病质的发生机制复杂主要与能量和物质的代谢异常有关包括能量消耗增加、脂肪分解增加、骨骼肌蛋白质合成与分解之间不平衡等 近年关于恶病质的研究已成为热点 目前的研究大多集中于炎症因子、细胞内信号通路等在恶病质发生中的促进作用较少关注线粒体功能障碍导致疾病发展的机制
3、 线粒体功能障碍可通过多种机制影响机体包括改变代谢活动、导致能量摄取与消耗不平衡、肌肉结构不佳、过度分解代谢以及促进炎症反应的发生 这些机制均可能促进肿瘤恶病质的发生 现就线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制予以综述 线粒体能量代谢异常能量代谢异常是肿瘤恶病质形成的直接原因之一多种分子机制可促进能量消耗、抑制能量医学综述 年 月第 卷第 期 产生从而破坏能量平衡导致非自愿的体质量减轻 而细胞线粒体功能与机体能量代谢的调节直接相关因此线粒体能量代谢异常可能与肿瘤恶病质的发生存在一定相关性.氧化磷酸化电子传递链相关基因表达异常线粒体氧化磷酸化是细胞产能的重要过程由电子传递链和磷酸化两部分组成而电
4、子传递链由具有传递电子能力的蛋白质复合体按一定顺序排列于线粒体内膜上组成氧化磷酸化稳定生成 离不开这些蛋白质复合体的正常表达 等研究发现随着肿瘤恶病质的发展骨骼肌线粒体中的氧化磷酸化蛋白亚单位(复合体、和)表达水平显著降低 等研究显示恶病质期间小鼠肌肉耗氧量减少 而肌肉耗氧量是衡量线粒体氧化磷酸化的主要指标之一 以上研究表明恶病质状态下肌肉线粒体氧化磷酸化功能降低、有氧氧化减少线粒体基因表达异常可能在氧化磷酸化异常中发挥一定作用.效应 有研究者发现肿瘤组织中的葡萄糖在有氧条件下并未进行氧化磷酸化而是通过糖酵解生成乳酸供能因此提出线粒体呼吸缺陷是肿瘤组织有氧糖酵解的潜在基础这就是 效应 其潜在机
5、制可能在于肿瘤组织细胞中的线粒体氧化磷酸化相关基因表达水平降低、氧化磷酸化功能损伤导致细胞在有氧情况下选择糖酵解为自身供能 肿瘤细胞中的 效应可导致恶病质患者体内的葡萄糖被肿瘤利用使能量的产生处于低效率状态 等和 等认为大量的乳酸产生和重新利用可形成无效的乳酸循环导致乳酸在肝脏发生糖异生使肿瘤患者的能量消耗增加 因此线粒体功能异常可导致肿瘤组织出现 效应从而对能量代谢产生负面影响.线粒体解偶联 在正常线粒体中电子传递与氧化磷酸化是紧密偶联的 细胞质基质和线粒体中的碳水化合物、脂质、蛋白质可通过氧化磷酸化作用被氧化并最终以 的形式储存能量 然而 等研究发现腹膜癌大鼠模型中的肝线粒体氧化磷酸化效率
6、和 合成效率均降低能量消耗增加提示在恶病质状态下线粒体可能发生呼吸解偶联即电子传递与 生成过程分开电子传递产生的自由能以热能形式释放 而这一过程主要由解偶联蛋白()执行 家族包含多个成员其中关于 在恶病质中发挥解偶联作用的机制研究较为清楚 在肿瘤恶病质期间 的表达上调白色脂肪细胞发生棕色化变为棕色脂肪细胞进而促进线粒体解偶联使线粒体的电子传递过程由用于 合成转换为产热导致脂肪动员和产能低效 推测其可能机制为:的激活导致线粒体内外膜之间的质子电化学梯度被破坏 此外 和 也可能与肿瘤生长相关的能量消耗有关 等研究发现大鼠接种肝癌细胞 后骨骼肌 和 信使 水平均升高 等通过检测肿瘤恶病质临床前小鼠模
7、型 的合成速率和基因表达发现恶病质期间多种骨骼肌细胞受损细胞中的线粒体 合成减少且 表达水平显著升高但具体作用机制目前尚未明确 等认为 过表达可导致肿瘤代谢由糖酵解重新变为氧化磷酸化这一现象并不符合 效应 综上线粒体 表达上调可导致恶病质的能量失衡但 的作用效果以及 和 的作用机制仍需更多的研究数据验证 线粒体生物发生障碍线粒体生物发生是一种通过刺激新线粒体产生增加体内线粒体数量进而满足机体能量供应的过程也是维持线粒体正常功能和组织能量供应的重要途径 由核基因编码的过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活因子()是这一过程的主要调控因子 等研究发现恶病质模型小鼠腓肠肌和比目鱼肌中的 蛋白水平降低提示
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