依折麦布生产工艺选择及原料成本核算--毕业论文.doc

XXXX毕业论文(设计) XXXXXXXX 毕业设计课题名称： 依折麦布生产工艺选择及原料成本核算 专 业： 生化制药技术 班 级： XXXXXXX 学生姓名： XX 指导教师： XXX 2012 /2013学年度第二学期依折麦布生产工艺选择及原料成本核算(生化系 制药专业 作者姓名：XXX)摘要：本文在查阅大量文献资料基础上对依折麦布合成的工艺方法进行了综合分析，确定了一条具有依折麦布可行性的工艺路线。以4-溴丁酸乙酯为原料，先将 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低温下和 N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF3H20 作用下关环得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮气保护下经 Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后经 Pd/C 氢化得到了依折麦布。 本文在确定该工艺路线的基础上对依折麦布行物料衡算，估算生产1kg依折麦布消耗的原料成本，进而作经济合理性分析，为是否有利于投产提供参考依据。关键词：依折麦布 生产工艺 手性还原 物料衡算 依折麦布生产工艺选择及原料成本核算1. 药品名称综述1.1化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮1.2英文名称：Ezetimibe 1.3结构式：1.4 分子式：C24H21F2NO31.5分子量：409.4 1.6介绍药物：动脉粥样硬化是种常见病多发病己经成为危害人类健康的一大杀手血瞳中脂肪和胆商醇含量过高是引发该病的重要因素因此有效地降低胆固醇对于预防和治疗动脉粥样硬化盈其诱发痴摘具有重要意义目前用于临床的治疗高胆固醇血症的药物主要是他汀类药暂该药的作用方式是抑制体自胆固醇的合成Ezetimibe是一种新型抗高血脂药，其作用方式是抑制外源性胆固醇的吸收，在作用机制上与他汀类药物形成互补，因此突破其合成关键技术，开发出适合制药生产的音理的工艺路线非常重要。1.7 合成路线：路线一: 是(4S)-羟基四氢呋喃-2-酮(4)和 N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(5)与胺化二异丙基锂在-78下环合，经高碘酸钠氧化，再和对氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化钛的作用下偶联得到(7)的缩合物(8)，8 脱水得到(3R，4S)-(9)，9 在 Pd/C 作用下在一定压力的 H2下脱苄基得到(10)，然后在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，硼化氢和二甲硫醚为还原剂，在-20 到-30下手性催化得到依折麦布(1)。也可先进行手性催化还原，然后用一定压力下的H2还原得到依折麦布 (1) 路线二： 是4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(11)与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)酰胺化反应得到(13)，13在四氯化钛的催化下与(5)偶联得到(14)，后经LiOH碱水解，草酰氯酰氯化、与格氏试剂在ZnCl2、Pd(PPh3)4的作用下得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)。最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原，后加压氢化脱苄基后得到依折麦布(1)。 路线三：以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂12酰胺化，与四氯化钛偶联，在TBAF作用下关环，然后通过Waker-Tsuji氧化得到(17), 最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原，后加压氢化得到依折麦布(1)。路线四：是以氟苯(24)和戊二酸酐(23)经傅氏反应得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(25)，酰氯化，与化合物12酰胺化反应得到化合物27，再通过手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原得到手性醇化合物(28)，然后在二异丙基乙基胺的作用下与四氯化钛缩合，经三甲基氯硅烷保护羟基和酚羟基，再在TBAF和BSA关环水解脱保护得到依折麦布(1)。 1.8 课程任务：本课题的主要任务就是通过查阅文献，比较分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过对各投入物料的成本计算出生产1kg 依折麦布所消耗的成本以及该药产生的经济效益。2依折麦布生产工艺路线选择及工艺条件2.1 比较工艺路线路线一：该方法起始原料化合物 4 比较昂贵，且性质不稳定，放置时间久容易变质。另外涉及低温反应、中间体的醛极不稳定，手性催化还原还得运用工业上尽量避免的手性柱色谱进行分离，给其工业化带来了一定的难度。路线二：该方法涉及格氏反应和手性柱色谱进行拆分分离，另外 Pd(PPh3)4价格昂贵，条件较苛刻，其无论从工艺放大还是实验操作都比较困难。路线三：该方法工艺复杂，由于两次用到柱色谱分离，收率也不到 10%，路线较长给工业化带来了一定的不便。路线四： 该方法看似比较合理，但受到专利的限制。通过对以上各条路线的分析，由于合成依折麦布的路线较长，困难也较大，四条路线总体收率都不到 10%。大都存在较长的合成步骤、严格的反应条件、较低的收率、较高的成本。2.2 选出工艺路线： 本文拟采用以下方法合成最终产物依折麦布，具体方法如下：先将 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低温下和 N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF3H20 作用下关环得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮气保护下经 Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后经 Pd/C 氢化得到了依折麦布。合成路线如下图所示：2.3 选中工艺路线的工艺条件：2.3.1 (4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）的制备 将 4-溴丁酸乙酯(60.4g,281.0mmol)和三苯基膦(68.6g,261.0mmol)和 250mL 甲苯依次加入 500mL 的三口烧瓶中,在氮气保护下加热回流 16h，将反应液冷却至室温，过滤后，用 100mL 热的甲苯和 80mL 热的正己烷洗滤饼。得白色固体化合物31(117.3g,93.0%)。2.3.2 (Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)的制备 将化合物 31(10.5g,23.7mmol)溶解在 30mL 无水 THF 中，在氮气保护下，于 10加入双(三甲基硅基)氨基钠(12.5mL,25.0mmol,2mol/L 的无水 THF 溶液)。搅拌 30min 后，加入对氟苯甲醛(2.6g,21.0mmol)，后升至室温，反应 4h 后。移至冰浴下，滴加 4mol/L的氢氧化钠溶液 10ml，在室温下反应 12 小时后，倒入分液漏斗中，加入 100 mL 水和200 mL 乙醚中，分层。水相用 50 mL 乙醚萃取。水层用 4mol/L 的盐酸溶液调至 PH 为23。用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩，用 100 mL 正己烷重结晶得到白色固体化合物 32(3.6g,92.8%)。2.3.3(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)的制备 将化合物 32(2.3g,10.2 mmol)的溶解在 20mL 二氯甲烷中，冷却至 0，缓慢依次滴加三乙胺(2mL)和特戊酰氯(0.8mL)，升温至回流，反应 3h。后加入(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)(2.0g,12.2 mmol)，然后加入无水氯化锂(0.8g)，反应 4h 后，用饱和氯化铵淬灭反应，有机层依次用 40mL 的柠檬酸(10%)、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，后用乙酸乙酯：正己烷=1：6 的溶液重结晶得白色固体化合物 33(3.7g,95.0%)。2.3.4 (S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的制备 将化合物 33(1.0g,3.0mmol)的溶解在干燥的 50mL 二氯甲烷中，在氮气保护下，降温至-20，加入 1mol/L 四氯化钛(3.3mL)，10 min 后加入钛酸四异丙酯(1.6 mL)，15 min后加入 DIPEA(0.9mL)，搅拌 30min 后，加入(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺(1.3g,3.6mmol)，反应 4h 后，加入 1mL 冰醋酸，后升温至 0，加入 1mol/L 的浓硫酸 1mL，搅拌 30min。水层用 10mL 二氯甲烷萃取两遍合并有机相，先用 40mL 饱和食盐水洗两次，在用 40mL 饱和碳酸氢钠洗三次，之后用 40mL 饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物 34 (1.3g,65.0%)。2.3.5 （3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)的制备 在三口烧瓶中，将化合物 34(4.9g,0.8mmol)加入 50mL 甲苯，氮气保护下，搅拌 15min后，加入BSA(3.7mL，15mmol),在室温下搅拌30min后，TBAF3H20 (118.0mg, 0.1mmol)加入其中，在 50搅拌 4h 后，加入 1 mL 冰乙酸和 2mL 甲醇。10min 后将反应液浓缩，后加入 200mL 乙酸乙酯，分液，有机层分别用 5%的碳酸氢钠，水，饱和食盐水各洗两次。无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物 35 (2.8g,75.2%)。2.3.6 (3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17) 在氮气保护下，将 Pd(OAC)2(1.0mg,4mmol),苯醌(2.3g,21.0mmol)和 1mL 70%的HClO4溶解在 35mL 乙腈，搅拌 20min 后，加入 3.5mL 水。5min 后，加入化合物35(6.3g,14mmol)的 35mL 乙腈溶液中(此溶液预先在氮气保护下搅拌 30min)，反应 4h 后，加入 70%HClO41mL，在室温搅拌 12h 后，加入 50mL 乙酸乙酯，分液，水层用 20mL乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，后依次用水和饱和食盐水洗两次。再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，得油状物化合物 17(6.0g,86.0%)。2.3.7 (3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18) 在氮气保护下，将(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(960.0mg,3.1mmol)和化合物 17(7.6g,15.3mmol)溶解在 80mL 的无水四氢呋喃：无水二氯甲烷=1：5 的混合溶液中。将此混合液降温至-25，搅拌 10min 后，将硼烷二甲硫醚 (2mol/L 的 THF 溶液,30.6mmol)滴加入其中，于-25下搅拌 5h 后，加入 3.0mL 甲醇。10min 后，加入乙酸乙酯 30mL和 1mol/L 的盐酸溶液 15mL，分层后，水相用 20mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层。后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后用正己烷和乙醇(8:1)重结晶得白色固体化合物18(7.3g,96.0%)。2.3.8化合物依折麦布 1 的合成 在室温下，将化合物 18(2.0g,5.0mmol)溶解在 20mL 乙醇中，加入 5%Pd/C 催化剂0.2g,在 0.2MPa 的 H2压力下反应 8h，后过滤，旋蒸浓缩，用异丙醇：水=3:1 重结晶得白色固体化合物 1(1.6g,80.2%)。3工艺路线成本核算3.1 单步物料衡算3.1.1 (4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）的制备药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）4-溴丁酸乙酯60.4/0.5149三苯基膦68.6/0.5848甲苯350ml（303.1g）08662.5840正己烷80ml(52.752g)0.65940.4497(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）收率93.0% 117.3g13.1.2 (Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)的制备药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）10.5/2.9167无水 THF30ml（26.6760g）0.88927.4100双(三甲基硅基)氨基钠11.250.93.1250对氟苯甲醛2.6/0.7222氢氧化钠1.6/0.4444乙醚250ml（178.35g）0.713449.5417正己烷100ml（65.94g）0.659418.3167(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)收率92.8% 3.6g13.1.3 (S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)的制备药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)2.3/0.6216二氯甲烷20ml（26.51g）1.32557.1649三乙胺2ml（1.4g）0.70.3784特戊酰氯0.8ml（0.7832g）0.9790.2117(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)2.0g/0.5405无水氯化锂0.8g/0.2162(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)收率95.0% 3.7g13.1.4 (S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的制备药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)1.0/0.7692二氯甲烷50ml（66.275g）1.325550.9808四氯化钛1mol/l3.3ml（0.626g）0.48150.3682钛酸四异丙酯1.6ml（1.536g）0.961.1815DIPEA0.6660.740.5123(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺1.3g/1冰醋酸1.0491.0490.8069(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)收率65.0% 1.3g13.1.5 （3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)的制备药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)4.9/1.75甲苯50ml（43.3g）0.86615.4643BSA3.7ml（0.9965g）/0.3559TBAF3H200.118/0.0421冰醋酸1ml（1.049g）1.0490.3746甲醇2ml（1.58g）0.790.5643乙酸乙酯200ml（180.4g）0.90264.42863R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)收率75.2% 2.8g13.1.6 (3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）Pd(OAC)20.001/0.00017苯醌2.3/0.3833HclO42ml（3.528g）1.7640.5880乙腈35ml（27.65g）0.794.6083乙酸乙酯70ml（63.14g）0.90210.5233（3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)6.3/1.05(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)收率86.0% 6.0g13.1.7 (3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷0.960.9250.1315(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)7.6g/1.0411四氢呋喃（THF）13.33ml（11.8264g）0.88921.6201二氯甲烷66.67ml（88.4109g）1.325512.1110硼烷二甲硫醚2mol/l2.62100.8980.3590甲醇3ml（2.37g）0.790.3247乙酸乙酯50ml（45.1g）0.9026.1781盐酸1mol/l15ml（0.0179g）1.190.0025(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)收率96.0% 7.3g13.1.8 化合物依折麦布 1 的合成药物名称投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)2.0g/1.25乙醇2ml（1.58g）0.790.9875Pd/C0.2/0.125依折麦布收率80.2% 1.6g13.2生产1kg依折麦布所需物料量第八步投入量衡算投入量Pd/C0.1250.125乙醇0.98750.9875(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)1.251.25第七步投入量衡算投入量(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基氮杂环丁烷 -2-酮(18)11.25浓盐酸0.00250.0031乙酸乙酯6.17817.7226甲醇0.32470.4059硼烷二甲硫醚0.35900.4488无水二氯甲烷12.111015.1388四氢呋喃（THF）1.62012.0251(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷0.13150.16443R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)1.04111.3014第六步投入量衡算投入量(3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷 -2-酮(17)11.3014乙酸乙酯10.523313.6948乙腈4.60835.9972HClO40.58800.7652苯醌0.38330.4988Pd(OAC)20.000170.00022（3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)1.051.3665第五步投入量衡算投入量（3R,4S)-4-4-苄氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮杂环丁烷 -2-酮(35)11.3665乙酸乙酯64.428688.0417甲醇0.56430.7711冰醋酸0.37460.5119TBAF3H200.04210.0575BSA0.35590.4863甲苯15.464321.1320(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)1.752.3914第四步投入量衡算投入量(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(苄氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)12.3914冰醋酸0.80691.9296(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺12.3914DIPEA0.51231.2251钛酸四异丙酯1.18152.8254四氯化钛0.36820.8805二氯甲烷50.9808121.9155(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)0.76921.8395第三步投入量衡算投入量(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)11.8395无水氯化锂0.21620.3977(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)0.54050.9942特戊酰氯0.21170.3894三乙胺0.37840.6961二氯甲烷7.164913.1798(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)0.62161.1434第二步投入量衡算投入量(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)11.1434正己烷18.316720.9433乙醚49.541756.6460氢氧化钠0.44440.5081对氟苯甲醛0.72220.8258双(三甲基硅基)氨基钠3.12503.5731无水 THF7.41008.4726(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）2.91673.3350第一步投入量衡算投入量(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）13.3350正己烷0.44971.4997甲苯2.58408.6176三苯基膦0.58481.95034-溴丁酸乙酯0.51491.71723.3生产1kg依折麦布各所需物料量药物名称投入量（kg）4-溴丁酸乙酯1.7172三苯基膦1.9503甲苯29.7496正己烷22.443无水 THF10.4977双(三甲基硅基)氨基钠3.5731对氟苯甲醛0.8258氢氧化钠0.5081乙醚56.6460二氯甲烷150.2341三乙胺0.6961特戊酰氯0.3894(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)0.9942无水氯化锂0.3977四氯化钛0.8805钛酸四异丙酯2.8254 DIPEA1.2251(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺2.3914冰醋酸2.4415BSA0.4863TBAF3H20 0.0575甲醇1.177乙酸乙酯109.4591Pd(OAC)20.00022苯醌0.4988HClO40.7652乙腈 5.9972(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷0.1644硼烷二甲硫醚0.4488盐酸1mol/l0.0031乙醇0.9875Pd/C0.1253.4所用生产原料市场价格及产品市场价格药物名称市场价（元/吨）来源地4-溴丁酸乙酯120000上海顺强生物科有限公司三苯基膦60000上海长根化学科技有限公司甲苯9300中国石油抚顺石化公司正己烷15000河南多尔化工无水 THF13800扬州苏美达化工有限公司双(三甲基硅基)氨基钠160000溧阳市开拓者化学技术服务中心对氟苯甲醛50000上海市嘉宇化工有限公司氢氧化钠3500常州市中化建化工有限公司乙醚11000上海金锦乐实业有限公司二氯甲烷4200泰州市江平油化有限公司三乙胺13500江阴市海联贸易有限公司特戊酰氯15100上海昊化化工有限公司(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)15000上海圣宇化工有限公司无水氯化锂42000无水氯化锂四氯化钛10200上海九邦化工有限公司钛酸四异丙酯20000武汉瑞盛工贸有限公司DIPEA20000溧阳市瑞普新材料有限公司(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺20000科达科技有限公司冰醋酸3000扬州新德利化工有限公司BSA180000北京托普高端化工产品有限责任公司TBAF3H20300000厦门市先端科技有限公司甲醇3000太仓市创建化工有限公司乙酸乙酯7300上海金锦乐实业有限公司Pd(OAC)28800000郑州市永丰化工原料销售大全苯醌31200上海昊化化工有限公司HClO424800上海元吉化工有限公司乙腈20000上海金锦乐实业有限公司(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷160000溧阳市瑞普新材料有限公司硼烷二甲硫醚1600000南京蓝白化工有限公司盐酸300南通盛昶化工科技有限公司乙醇5000扬州苏美达化工有限公司Pd/C3000000宝鸡市海鹏金属材料有限公司3.5计算生产1kg依折麦布成本药物名称单价（kg/元）用量（kg）成本（元）4-溴丁酸乙酯1201.7172206.064三苯基膦601.9503117.018甲苯9.329.7496276.67128正己烷1522.443336.645无水 THF13.810.4977144.86826双(三甲基硅基)氨基钠1603.5731571.696对氟苯甲醛500.825841.29氢氧化钠3.50.50811.77835乙醚1156.6460623.106二氯甲烷4.2150.2341630.98322三乙胺13.50.69619.39735特戊酰氯15.10.38945.87994(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)150.994214.913无水氯化锂420.397716.7034四氯化钛10.20.88058.9811钛酸四异丙酯2002.8254565.08DIPEA2001.2251245.02(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺2002.3914478.28冰醋酸32.44157.3245BSA1800.486387.534TBAF3H203000.057517.25甲醇31.1773.531乙酸乙酯7.3109.4591799.05143Pd(OAC)288000.000221.936苯醌31.20.498815.56256HClO424.80.765218.97696乙腈2005.99721199.44(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷1600.164426.304硼烷二甲硫醚16000.4488718.08盐酸1mol/l0.30.00310.00093乙醇50.98754.9375Pd/C30000.125375总用7569.304.结论 据了解，目前依折麦布的市场价在25000元/kg左右，而根据我选择的这条工艺路线材料成本是7569.30元/kg。除去原料成本和人工成本,这之间仍有一笔可观的经济效益。参考文献1.蔡金刚、肖如亭.依折麦布的合成研究D .天津理工大学研究生学位论文.2012.14-25. 2.汪泳、薛艳伶、泊辉娟等抗高血脂药Ezetimibe的合成研究J.河北师范大学学报，2008，16（5）:111. 3.蔡正艳， 宁奇， 周伟澄. 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