戊型肝炎病毒感染对肝细胞癌发生、发展影响的研究进展.pdf
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1、综述与讲座戊型肝炎病毒感染对肝细胞癌发生、发展影响的研究进展夏傅文,李敏,陈海顺刘建昆(大理大学医学院,云南大理 ;中国人民解放军联勤保障部队第九二医院消化内科,云南昆明 ;中国人民解放军联勤保障部队第九二医院检验科,云南昆明 )关键词癌,肝细胞;戊型肝炎病毒;综述 中图分类号R 文献标识码Bd o i:/j i s s n 文章编号 ()肝细胞癌(H e p a t o c e l l u l a rC a r c i n o m a,HC C)是原发性肝癌常见的病理类型之一,乙肝(H e p a t i t i sB,H B)、丙肝(H e p a t i t i sC,HC)与肝癌的发生
2、、发展密切相关.目前,临床关于戊型肝炎病毒(H e p a t i t i sEv i r u s,HE V)与肝癌的发生、发展的相关性尚不清楚.近年来,由HE V导致的戊型病毒性肝炎(H e p a t i t i sE,HE)的发病率呈逐年上升的趋势,严重影响患者生命健康.HE V在机体内持续感染和复制,导致慢性肝炎,增加肝纤维化、肝硬化的发病风险,与HC C的发生、发展具有相关性.目前,HE V导致HC C的观点尚存在争议,本研究对HE V感染与HC C发生、发展的相关性进行综述.HC C流行病学研究肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌,其中HC C是最常见的原发性肝癌,约占所有原发性肝癌的
3、.据统计,年,全球范围内约有 人被诊断为肝癌,约有 人死于肝癌,病死例数与新发病例数接近.目前,HC C仍然是全球癌症相关死亡的第三大疾病,其发病率存在明显的地域差异,亚洲、非洲位居肝癌发病率和病死率前列,北美、西欧、南非地区次之,东欧及南美地区最低.B E NN E D B A E KFN,KA R S T RU PS,HE G E D SL U l t r a s o u n dg u i d e d l a s e ra b l a t i o no fap a r a t h y r o i da d e n o m aJB rJR a d i o l,():J I AN GTA,C
4、HE NF,Z HOUX,e t a l P e r c u t a n e o u s u l t r a s o u n d g u i d e dl a s e ra b l a t i o n w i t h c o n t r a s t e n h a n c e d u l t r a s o n o g r a p h yf o rh y p e r f u n c t i o n i n g p a r a t h y r o i da d e n o m a:Ap r e l i m i n a r yc a s es e r i e sJI n tJ E n d o c
5、r i n o l,:KOVA T C HE VARD,V L AHOVJD,S H I NKOV AD,e ta l H i g h i n t e n s i t y f o c u s e du l t r a s o u n d t o t r e a t p r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m:Af e a s i b i l i t ys t u d y i nf o u rp a t i e n t sJA J RAmJR o e n t g e n o l,():KOVA T C HE VAR,V L AHOVJ,S
6、 T O I NOVJ,e ta l U S g u i d e dh i g h i n t e n s i t yf o c u s e du l t r a s o u n da sap r o m i s i n gn o n i n v a s i v em e t h o df o rt r e a t m e n to fp r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s mJE u rR a d i o l,():B E E RE R e m o v a lo fn e o p l a s m so ft h eu r i n a
7、r yb l a d d e r:An e w m e t h o d,e m p l o y i n g h i g h f r e q u e n c y(o u d i n)c u r r e n t st h r o u g hac a t h e t e r i z i n gc y s t o s c o p eJAmJ M e d,():N IWJ,YUANY,C HUXQ,e t a l B o n e t u r n o v e rm a r k e r si nr e s p o n s et ou l t r a s o u n d g u i d e dm i c r
8、o w a v ea b l a t i o nf o rp r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s mJF r o n tE n d o c r i n o l(L a u s a n n e),:AN D R I O L IM,R I GAN T IF,P A C E L L ACM,e t a l L o n g t e r me f f e c t i v e n e s so fu l t r a s o u n d g u i d e dl a s e ra b l a t i o no fh y p e r f u n c t
9、 i o n i n g p a r a t h y r o i d a d e n o m a s:P r e s e n ta n df u t u r ep e r s p e c t i v e sJA J RAmJR o e n t g e n o l,():L I U FY,YU XL,L i uZL,e ta l C o m p a r i s o no fu l t r a s o u n d g u i d e dp e r c u t a n e o u sm i c r o w a v ea b l a t i o na n dp a r a t h y r o i d
10、e c t o m yf o r p r i m a r y h y p e r p a r a t h y r o i d i s mJI n t JH y p e r t h e r m i a,():D U C N M,K E S E R C IB Em e r g i n gc l i n i c a la p p l i c a t i o n so fh i g h i n t e n s i t yf o c u s e du l t r a s o u n dJD i a g nI n t e r vR a d i o l,():(本文编辑:张兴珍)收稿日期 医学临床研究 年月
11、第 卷第期JC l i nR e s,F e b ,V o l ,N o 通讯作者,E m a i l:q q c o mHE V流行病学研究HE V的定义和基因型HE V是一种单股正链R NA病毒,以无包膜的形式存在,为球形颗粒,至少包含个开放阅读框(O p e nr e a d i n gf r a m e,O R F),分别为O R F、O R F 和O R F,具有多个基因型,可导致HE,简称戊肝.HE V主要通过粪口途径传播,也可以通过输血或直接接触被感染的动物传播,传染源主要是潜伏期和急性期的HE V患者.目前,已知HE V至少有种不同的基因型,其中可导致人类感染的基因型包括、基因
12、型,、基因型仅感染人类,、基因型为人畜共患,、基因型在野猪宿主中被发现,、基因型在骆驼粪便中被发现 .HE V感染一般是自限性的,感染后可获得免疫力,但免疫力持续时间不长,一般人群的病死率约为,在孕妇中致死率为 .HE V感染情况目前,全球每年至少发生 万HE V感染病例,其中约 万患者有HE症状,与HE V感染相关的死亡病例约有万例.据世界卫生组织估计,年HE V感染造成约万患者死亡,占病毒性肝炎死亡病例的.流行病 学 数 据 显 示,我 国 年HE发 病 率 为 /万,病死率为 /万,我国HE发病率呈上升趋势.随着临床研究对HE V研究的不断深入,其危害逐渐被人们重视,目前已被WHO认为是
13、发展中国家的一个重要公共卫生问题.HE V诊断方法HE V通常通过检测血清中抗HE VI g M抗体和(或)抗HE VI g G抗体来诊断,但免疫抑制患者感染HE V后可出现抗体产生延迟,甚至不产生抗体,导致可能检测不到HE V抗体.研究 显 示,仅 根 据 血 清 学 检 查 直 接 诊 断HE V并不完全准确,HE V R NA检测可明确是否存在HE V感染.一项研究显示,在HE V感染症状出现后周内,可根据HE VR NA和HE V抗原检测结果判断是否存在HE V感染,且在HE V感染症状出现症状后第周抗HE VI g M抗体的阳性率为 .因此,急性期HE的诊断可通过核酸检测,也可以通过
14、抗体及抗原检测.HE V R NA在血液中持续存在周,HE患者发病后期很可能无法检测到HE VR NA,结合血清学和分子生物学方法可提高检测的敏感性和特异性,尽可能在感染早期及时检查,可准确诊断HE V感染.HE V损害肝功能的途径细胞免疫途径HE V是一种感染性很强的病毒,在血液中分泌产生的颗粒可被宿主细胞的脂膜包裹,这种机制在病毒侵袭中发挥重要作用.病毒感染机体后会触发机体天然免疫细胞反应和适应性细胞免疫,对于早期病毒抑制和及时有效诱导病毒特异性 适 应 性 应 答 至 关 重 要.自 然 杀 伤 细 胞(NK细胞)、自然杀伤T细胞(NK T细胞)等天然免疫细胞是构成肝脏淋巴细胞的主要部分
15、,可能在病毒性肝炎的发病机制发挥重要作用.NK细胞通过穿孔素颗粒酶和F a s F a s L相互作用介导细胞死亡,还可分泌细胞因子激活其他炎症细胞,抑制病毒复制.NK T细胞功能具有多样性:可产生 干扰素(I n t e r f e r o n ,I F N ),可作为原型T h 细胞因子;产生白细胞介素(I n t e r l e u k i n ,I L ),作为原型T h 细胞因子,介导细胞免疫和体液免疫.当HE V感染肝细胞后会介导NK T细胞产生干扰素(I n t e r f e r o n,I F N),而I F N的产生是多个环节作用的结果,病毒要先被模式识别受体(P a t
16、t e r n r e c o g n i t i o nr e c e p t o r s,P R R s)识别.目前,已知的识别病毒的P R R s有三种类型:T o l l样受体(T o l l l i k er e c e p t o r s,T L R),可以识别细胞膜或核内的病毒;维甲酸 诱 导 基 因(R e t i n o i ca c i di n d u c i b l eg e n e ,R I G )样受体(R I G l i k er e c e p t o r s,R L R)和核苷酸寡聚域样受体(NO D l i k er e c e p t o r s,N L
17、R s),可以识别细胞质内的病毒.肝细胞有T L R和R L R的表达,HE V可以通过其基因结构中的开放阅读框O R F 蛋白干扰T L R信号传导,影响天然免疫细胞因子的信号通路,从而使I F N信号传导通路受阻,不能激活下游的J a n u s激酶(J AK)信号传感器和转录激活因子通路(J AK S T AT信号通路),导致I F N刺激基因(I F N s t i m u l a t e dg e n e s,I S G)转录发生障碍,而I S G是抗病毒效应直接作用分子,数百个I S G共同建立一个抗病毒的网络起到清除病毒作用 .当HE V感染肝细胞后其通过干扰I F N刺激基因转
18、录,导致I S G不能发挥抗病毒效应,有助于HE V在受感染的宿主细胞中生存,进而导致急性肝功能衰竭、慢性感染等并发症.研究显示,HE V特异性C D T淋巴细胞在抗HE V中发挥重要作用.当HE V感染肝脏细胞后,C D T淋巴细胞或细胞毒性T淋巴细胞会产生一系列效应分子,参与适应性宿主防御和对病原体的免疫记忆,医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,F e b ,V o l ,N o 并在抗原的刺激下,通过分泌颗粒酶和穿孔素来清除病毒感染的细胞,直接对被HE V感染的肝细胞产生杀伤效应,在清除病毒的同时导致肝细胞损伤.另外,HE V特异性T淋巴细胞浸润到肝脏也可能由其细 胞
19、毒性而 导致肝损伤.NK细 胞、NK T细胞及C D T淋巴细胞介导的细胞免疫在HE V导致的肝炎进展中以及对HE V的清除可能起关键作用,然而在其清除HE V病毒的同时,也会因其细胞毒性导致肝细胞损伤.若机体免疫力低下或免疫抑制剂治疗的器官移植患者,因机体免疫反应低下,导致C D T淋巴细胞及其产生的细胞因子减少,使HE V病毒持续存在,进而发展为慢性肝纤维化和肝硬化,对肝脏造成极大的损害,导致患者肝功能异常.其他途径研究显示,HE V感染患者若合并其他病毒性肝炎,如合并H B或HC时,抗HE VI g M抗体和(或)抗HE VI g G抗体的血清阳性率更高.研究显示,HE V感染会加重肝脏
20、炎症反应,并明 显 增 加 乙 型 肝 炎 病 毒(H e p a t i t i sB v i r u s,H B V)或丙型肝炎病毒(H e p a t i t i sCv i r u s,HC V)感染的严重程度,进而更进一步加重肝损害,在免疫抑制及免疫力低下患者中,这种表现更加明显.动物实验研究显示,HE V可通过激活肝细胞线粒体凋亡途径引起肝细胞损伤.在合并其他病毒性肝炎时,HE V感染会加重原有肝病,且导致肝损害的机制较为复杂.单纯HE V感染对HC C的影响病原体感染也可能是恶性肿瘤患者高病死率的一个主要原因,如刚地弓形虫、人类免疫缺陷病毒和HE V感染.研究发现,在慢性肝病和H
21、C C患者中HE V感染的患病率很高,表明HC C患者更容易受到病毒感染.一项尼泊尔的研究显示,抗HE VI g G抗体阳性患者的肝纤维化评分更高.一项西班牙的队列研究发现,与非肝硬化患者相比,肝硬化患者血清HE V阳性率更高.因此,HE V可能是HC C发展的一个危险因素.研究发现,癌症患者抗HE V抗体的血清阳性率明显高于对照组,尤其是白血病和肝癌患者HE V阳性率更高.但一项关于慢性肝病中HE V感染负担情况的研究显示,HE V血清阳性率与HC C发病率之间无显著相关性.HE V所致的肝损伤可能是导致慢性肝病向HC C进展的危险因素,也是加重HC C患者肝脏负担的原因,但目前尚不清楚单纯
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