纤维结构不良的致病机制和治疗研究进展.pdf
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1、临临床床医医学学纤维结构不良的致病机制和治疗研究进展侯振兴段星宇廖文胜刘明阳高延征(.河南大学人民医院脊柱外科郑州 .郑州市第一人民医院骨科郑州):/基金项目:河南省博士后科研项目()河南省医学科技攻关计划项目()通信作者:廖文胜:.高延征:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:纤维结构不良()是一种由基因突变导致的罕见良性骨肿瘤主要由鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 刺激活性多肽基因突变导致骨骼矿化缺陷、局部破骨细胞增多从而引起正常骨骼被纤维组织侵蚀 可累及各部位骨骼尚缺乏针对性的分类系统且难以制订标准术式目前一般采用髓内钉、椎体切除内固定等手术方式治疗 的药物治疗常使用双膦酸盐以缓解骨痛降低
2、骨折风险 核因子 受体活化因子配体()抑制剂地诺单抗通过抑制 患者体内 的过量表达阻止病变进展而生长激素受体拮抗剂培维索孟可降低生长激素水平故用于伴有内分泌疾病 患者的治疗关键词:骨肿瘤纤维结构不良核因子 受体活化因子配体地诺单抗 .:.:.:().().:纤维结构不良()是一种由鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 刺激活性多肽()基因功能获得性突变引起的罕见良性骨肿瘤主要病理特征为增生的纤维骨组织取代正常骨骼临床表现为功能障碍、畸形和疼痛 与一种或多种骨骼外表现相结合称为纤维性骨营养不良综合征()主要累及颌面部骨、脊柱等多骨型 会累及脊柱而出现脊柱侧凸 研究发现 和骨盆倾斜是脊柱侧凸发生的重要因素 除骨骼
3、病变外还可引起少见的骨骼外病变(如视盘水肿、骨肉瘤转化)并增加乳腺癌、胰腺黏液瘤、甲状腺癌等的患病风险 此外 还可导致一系列并发症医学综述 年 月第 卷第 期 包括骨折、视力和听力丧失以及内分泌疾病如外周性早熟、生长激素分泌亢进、甲状腺功能亢进和新生儿库欣综合征目前已知 基因编码 蛋白 亚基()该基因可刺激 产生并激活蛋白激酶 基因密码子 或 发生突变会激活 从而促进 信号转导这进一步导致成骨细胞中 增加并阻碍其正常分化且在 病变中观察到骨小梁中的梭形细胞形态目前常用双膦酸盐和核因子 受体活化因子配体()抑制剂地诺单抗治疗 患者骨痛并延缓病变进展对于伴有内分泌疾病的 患者还需要针对激素过量分泌
4、进一步治疗 若药物治疗效果欠佳或骨折畸形严重可考虑行病变骨切除内固定术等以最大限度地去除病灶并达到缓解疼痛等目的 现对 的致病机制和治疗进展予以综述 的致病机制/是一种基因相关、非遗传性罕见良性肿瘤 目前认为 基因编码 基因激活突变称为 突变 成骨细胞中 过量生成是 突变引起的病理生理变化之一成骨细胞中 过量生成可加速骨髓间充质干细胞产生同时抑制骨髓间充质干细胞中祖细胞向成熟成骨细胞分化这些未成熟的成骨突变细胞会促进成纤维细胞生长因子 的表达导致肾脏中磷酸盐消耗以及维生素 合成障碍从而加剧骨骼矿化缺陷 在 中骨骼微结构紊乱以及矿化缺陷共同导致骨骼强度降低最终导致骨折畸形的发生风险增加 的另一个
5、病理生理特征是病变内部和周围的破骨细胞数量增加引起的局部骨吸收增多 局部破骨细胞增多是由突变的成骨细胞促使 和白细胞介素 增多引起的 可见 突变在 中致病机制复杂且病理特点呈多样性多种因素共同促使正常骨组织被纤维组织、矿化缺陷的骨骼代替这为未来针对 基因的分子治疗提供了潜在方向除引起上述病变外 突变还可能导致内分泌细胞功能亢进和细胞增殖增强并与其他基因协同促进 中甲状腺癌等进展 和三磷酸肌醇/级联的共同刺激可能是 蛋白偶联受体激活突变的结果且 突变对内分泌组织的致癌性可能较单独激活 级联突变更明显 此外电离辐射诱导可使 发生恶性转化 除甲状腺癌外在乳腺癌或睾丸胚胎细胞癌 患者的恶性细胞中也检测
6、到典型的 基因突变证实 可能与多种肿瘤发病相关且其他治疗 基因突变引起肿瘤的药物也可能用于治疗 作为一种异质性疾病除经典 外还存在许多非典型和其他形式的 有研究报道 例具有 症状的 患者存在 基因突变该样本中约有 的病例是阴性的且其中 例孤立型 患者的基因突变与经典 患者一致提示 病变组织中发生 基因突变的总体风险较高并证实孤立型 和经典 患者骨骼病变中 基因突变的分子基础可能相同 的致病基因检测、是由激活 基因外显子 密码子 错义突变产生的 蛋白复合物的 引起 在密码子 上精氨酸取代半胱氨酸或组氨酸导致 信号通路的激活且受影响细胞中 过量产生 增多引起成骨细胞增殖增加和异常分化导致成熟的骨骼
7、无法形成 基于突变特异性限制性内切酶消化法检测 基因突变已成为组织病理学诊断 的重要辅助手段 目前认为 基因外显子 密码子 的错义突变是 的主要致病机制研究者在单个 病例中发现了碱基 突变导致的精氨酸被丝氨酸取代以及碱基 突变导致的精氨酸被甘氨酸取代但上述两种碱基突变致病的具体机制尚未阐明检测 基因突变是辅助诊断 的方法之一 在实际应用中由于突变丰度低常需要采用肽核酸特异性富集、下一代测序等方法检测外周血中 基因突变 采用不同方法检测 患者外周血白细胞中 基因突变丰度的结果存在显著差异 有研究利用肽核酸法、下一代测序技术和肽核酸联合下一代测序技术对 份 患者外周血样本进行检测结果显示 基因突变
8、检出率分别为、和 其中肽核酸联合下一代测序技术在 例肽核酸检测结果阴性的 患者中检测到 例 基因突变 综上所述肽核酸医学综述 年 月第 卷第 期 联合下一代测序技术可能是检测低丰度 基因突变最敏感的方法 的治疗.手术治疗目前关于 手术治疗的研究数据较少且没有公认的、统一的 分类系统及治疗策略限制了对其最佳治疗方法的研究 有学者基于 队列研究提出了股骨近端 的分类系统将 块股骨的 线表现分为 种类型 型():骨强度正常无成角畸形 型():骨强度下降无成角畸形 型():孤立的髋内翻颈干角小于 型():近端股骨干孤立性内翻畸形 型():髋内翻伴近端股骨干内翻畸形并建议 型行保守治疗 型行内固定或切开
9、复位内固定治疗 型行转子间或转子下外翻截骨术治疗 型行畸形顶点外翻截骨术治疗 型行双平面外翻截骨术治疗有学者认为髓内钉可能是治疗多骨性 或 最好的基础术式 如对既往治疗失败的多骨性 患者行下肢髓内钉固定术治疗的研究发现下肢受累程度和骨质量是影响多骨性 患者术后疗效的因素 尽管手术并发症的发生率较高但髓内钉固定术仍被认为是一种可靠的外科手术用于挽救非手术治疗失败或无效的患者并在大多数患者中获得了长期满意的效果 另有研究对 例 岁的 患者进行回顾性调查发现股骨近端内翻畸形是最常见的需要手术干预的 研究者使用内外内、弹性钉等手术方法进行髓内固定矫正畸形术后未出现骨不连续或愈合延迟的情况如果遵循肢体重
10、建原则采用髓内固定的矫正截骨术可成功矫正畸形、引导生长关于 导致的牧羊人拐杖畸形即病变处机械应力和反复骨折导致髋内翻、股骨颈畸形最终导致股骨近端畸形 一项研究使用 打印截骨模型以及动态髋螺钉与聚甲基丙烯酸甲酯相结合的方法治疗 患者的股骨近端畸形结果显示上述治疗方法可实现轻松放置螺钉和非髓内操作、减少出血量并缩短手术时间也取得了显著的效果 有学者认为应纠正骨骺 或 患者大于 的残留膝外翻畸形股骨远端或胫骨近端的截骨通过螺钉板稳定是矫正上述畸形的首选治疗方法 另有研究行椎体切除并使用同种异体骨填充钛网和颈椎前路钢板固定治疗 也取得了良好的效果 当 基因突变比例较大时机体会出现血小板功能障碍术中可能
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