胃癌并发静脉血栓栓塞症的抗凝研究进展.pdf

药学进展胃癌并发静脉血栓栓塞症的抗凝研究进展郑星月李炼武刘芸尹琪楠韩丽珠雷洋边原(四川省医学科学院四川省人民医院/电子科技大学附属医院.药学部.个体化药物治疗四川省重点实验室成都)摘 要 胃癌患者是发生静脉血栓栓塞()和出血的高危人群并且发生 的患者常与不良结局有关因此如何识别和管理胃癌患者的血栓风险成为临床上的难点 胃癌患者发生 的风险因素包括年龄、肥胖、外科手术、化学治疗等识别高风险患者并积极采取预防策略十分必要 预防和治疗 的主要策略是使用抗凝药物 该文探讨胃癌患者预防与治疗 的指南和近期研究以帮助临床医生为患者做出个体化决策最大程度地改善患者的临床结局关键词 抗凝药物胃癌静脉血栓栓塞出血中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(./)().静脉血栓栓塞()由肺栓塞()和深静脉血栓形成()等相互关联的疾病组成 肿瘤是 发生的独立危险因素癌症患者患 的风险较普通人高.倍并且癌症相关血栓()常与各种不良后收稿日期 修回日期 基金项目国家重点研发计划()四川省科技厅自然科学基金资助项目()个体化药物治疗四川省重点实验室开放课题()四川省干部保健科研课题(川干研)中国研究型医院学会研究项目()作者简介 郑星月()女四川成都人药师在读硕士 研 究 方 向:心 血 管 抗 凝:.通信作者 边原()男天津人副主任药师研究方向:临 床 药 学 电 话:.果有关包括 复发、大出血和早期死亡风险增加 尽管 可以预防但其仍是癌症患者继肿瘤进展之后的第二大死因在 中原发性肿瘤部位与 的发生率密切相关 在常见的胸腔和腹部恶性肿瘤的外科患者中总体 发生率为.胃癌以.的 发生率成为最容易发生血栓的癌症类型之一 首选的预防与治疗方法是使用抗凝剂抗凝剂包括普通肝素()、维生素 拮抗剂()、直接口服抗凝剂()以 及 低 分 子 量 肝 素()然而胃癌患者在临床上需谨慎抗凝因为与其他实体瘤患者比较胃癌患者具有更高的出血风险 医生和患者可能由于恐惧出血事件而放弃使用抗凝药物从而导致抗凝不足 因此胃癌患者的抗凝管理需要充分考虑患者的 风险和出血风险并制定个性化的抗凝方案 基 于此笔者在本文将对胃癌患者 的风险因素、风险评估工具以及抗凝管理展开综述以帮助医生更好地识别和管理胃癌患者的 风险提高药物治疗效果和患者的生活质量 胃癌相关 的危险因素血栓形成对癌症患者具有重大影响已确定的 发生机制包括肿瘤细胞释放各种促凝物质激活血小板以及肿瘤表达改变患者的血小板和白细胞水平从而导致患者血液高凝状态 风险因素主要包括患者自身因素、肿瘤因素、胃癌治疗因素以及相关生物标志物.患者自身因素 胃癌并发 与患者自身状态相关 等研究发现在胃癌患者中女性 的发生率更高 此外高龄、史、糖尿病史、合并贫血等慢性合并症、身体质量指数()()、一般健康状态()评分低也是胃癌并发 的危险因素 这些危险因素可单独存在或合并存在 一项研究发现经历外科手术的胃癌患者中麻醉前若美国麻醉师协会()分级标准/级往往提示该患者有更高的 风险 评分具体见表 表 分级评分系统.分级临床症状级患者以往健康无任何基础疾病不存在不耐受 手术的情况级患者有轻度基础疾病但器官没有功能障碍可 以承受手术级患者有严重基础疾病且器官存在某种程度的 功能障碍但还可以承受手术级患者有严重基础疾病且需要长期药物治疗术 前需要评估麻醉风险存在麻醉风险级患者生命垂危处于濒死状态麻醉、手术风险 极高患者随时可能死亡级患者处于脑死亡状态.肿瘤因素 除了患者的自身情况胃癌的分期与分型也会影响 发生的风险 据统计临床分期为、()和()的患者 事件的 年累计发生率分别为.、.和.证明晚期胃癌具有更高的 发生率 等报道与没有晚期转移的患者比较有远距离转移的实体肿瘤癌患者的 风险的调整后的比值比()为.还有研究显示相比其他病理类型病理类型为腺癌的患者发生 的风险更大.胃癌治疗因素 胃癌患者的治疗主要包括手术、化学治疗(化疗)以及放射治疗(放疗)等治疗手段患者的高 率可能与治疗方案有关(包括化疗手术或者静脉导管)由于早期胃癌易发生淋巴结转移因此外科手术治疗是胃癌患者的治疗方式 手术是胃癌患者发生 的重要危险因素并且 已被证明是接受腹部及盆腔手术的癌症患者术后 内的最大死亡原因其风险在胃癌患者术后第 个月内最高 为.除手术外化疗方案带来的影响也不可忽视在一项包括 例晚期食管胃癌患者的随机试验中吉西他滨联合铂类化疗患者血栓的发生率为.接受顺铂化疗组合的 发生率可高达.另外中心静脉置管也会导致胃癌的 风险增加.相关生物标志物 的发病机制非常复杂肿瘤可增加血液循环中血小板和白细胞的数量进而通过形成中性粒细胞胞外诱捕网()或释放组织因子()增加 形 成 的 风 险 肿 瘤 还 可 释 放 细 胞 外 囊 泡()、以及 激活凝血因子和血小板进一步增加血液高凝状态胃癌患者癌症驱动的凝血途径的激活使得纤维蛋白原增加从而形成纤维蛋白并释放纤维蛋白肽()上述过程通常还伴随纤维蛋白的降 解 降 解 后 生 成 纤 维 蛋 白 降 解 产 物()和 二聚体()因此 和 水平可作为胃癌预后、治疗反应、形成风险和总体生存的生物标志物另外患者血液的细胞计数也可预测 的风险血小板淋巴细胞比()和白细胞增多是影响患者 发生的危险因素之一 一 项 队 列 研 究 发 现 癌 症 抗 原()、和术后 之间存在相关性 这对预测胃癌患者 风险的生物标志物提供新的视角 胃癌相关 的风险评估风险评估模型()是一种临床决策工具基于 的风险预测模型有助于临床医师对 患者做出适当的抗凝决策 目前已经开发一些 可用于识别门诊肿瘤患者的 风险根据风险不同对患者进行分层 评分(以下简称为 评分)广泛应用于门诊肿瘤患者的血栓风险评估医药导报 年 月第 卷第 期虽然国内外指南均建议接受全身治疗的实体肿瘤门诊患者使用 评分但最近的研究显示 评分区分胃癌患者的性能明显不佳 在一项包括 例乳腺癌、胃癌、妇科癌和结直肠癌的门诊患者中对 进行外部验证结果显示在预测 风险方面 没有表现出统计学意义另一项使用 例胃食管癌和 例结直肠癌患者的回顾性分析也得出相似的结论 胃癌患者的抗凝药物预防研究表明在癌症人群中 可以发生在 种环境中:住院癌症患者、手术后以及门诊化疗 因此医疗工作人员和患者应了解在不同环境下的 预防策略以便在临床中采取有效的预防措施从而降低 的发生率.门诊患者的血栓预防胃癌门诊患者是否需要常规进行预防性抗凝存在争议 目前包括美国临床肿瘤学会()指南和 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络()癌症相关静脉血栓栓塞疾病指南建议在内的指南将 评分 分定义为高风险患者而胃癌作为极高风险癌症类型使得指南将每例胃癌患者识别为高风险患者 因此在指南推荐中胃癌患者若无抗凝禁忌应考虑预防性使用抗凝剂 个月或更长时间 指南推荐的抗凝剂选择包括 和 其中 可选择阿哌沙班和利伐沙班 包括达肝素钠和依诺肝素 但如果没有明确的出血危险因子也没有药物间的相互作用高风险门诊患者可以在全身化疗期间使用阿哌沙班、利伐沙班或 进行血栓预防由于大多数的随机对照研究主要聚焦于癌症相关缺乏胃癌患者预防 的数据因此胃癌患者常规预防血栓所带来的临床益处还有待定论 目前有 项 大 型 的 随 机 研 究 包 括、以及 试验纳入包括胃癌患者在内的实体瘤门诊患者以确定预防抗凝的有效性与安全性 在 和 的试验结果中与安慰药比较 可以降低 的发生率大出血的风险无显著增加与其他肿瘤类型相比抗血栓作用在肺癌或胃肠道癌患者中最为明显两项研究中胃癌患者的亚组分析中也没有明显增加大出血风险的现象 试验证明 对晚期癌症患者的存活率产生有利影响 另外两项研究 试验和 试验纳入 评分 的高危门诊癌症患者分别研究利伐沙班和阿哌沙班的安全性与安慰剂比较 虽然能使 的发生率降低但会增加大出血的风险 令人担忧的是在 试验中出现的大出血事件主要发生在胃肠道和妇科癌症患者 现今缺乏 与 头对头的比较因此基于现有的临床证据 对胃癌门诊患者更安全推荐门诊胃癌患者使用 一项荟萃分析纳入了、以及 的研究结果以分析原发性门诊血栓预防()对胃癌门诊患者的临床意义 荟萃结果显示虽然 可以降低 的发生率.(.).但需要治疗 例胃癌患者才能预防一次 事件 长期使用 需要考虑每日皮下注射带来的生活不便和高治疗成本 因此尽管指南推荐胃癌门诊常规性使用抗凝剂但临床中需要更多可靠的临床数据证明 所带来的益处若患者需预防抗凝应优先选择 作为血栓预防药物.住院患者的 预防 美国一项 年的全国研究分析纳入胃癌入院患者 例其中 例(.)出 现 胃 肠 道 出 血 例(.)患有 在出现 的患者中.患者被诊 断 为 肺 栓 塞 其 次 是 下 肢 深 静 脉 血 栓 形 成(.)和上肢深静脉血栓形成(.)调整转移性疾病、合并症以及人口统计学等混杂因素后仍是住院患者死亡的独立危险因素 指南建议若无抗凝禁忌所有诊断为癌症或临床怀疑癌症的住院患者均应进行 预防 推荐的预防性抗凝药物包括(达肝素钠或依诺肝素钠)、磺达肝癸钠及 虽然住院胃癌患者发生 的风险增加但尚未有相关血栓预防的随机对照试验的报道临床上主要根据指南推荐方案预防.外科手术患者的 预防 手术是癌症患者发生 的独立危险因素在一项对癌症手术患者血栓预防临床试验调查中未经抗凝的患者 平均发病率为 术后使用 可使 发生率降低至.胃癌患者手术过程中导致的腹膜腹内压升高可降低静脉流速峰值从而促进血栓形成特别是下肢深静脉血栓的形成而下肢深静脉血栓与 密切相关因此对深静脉血栓高风险患者适当预防对于减少 的发生率极其重要 中国临床肿瘤学会()指南以及 指南建议行胃肠道恶性肿瘤手术的患者在手术后 周内进行血栓预防 指南推荐选用、磺 达肝癸钠或 若患者有抗凝禁忌建议使用间歇性气动压缩装置或压缩袜 指南建议接受手术的肿瘤患者术前开始预防并在术后 周内使用 腹腔镜手术的血栓预防证据较少一项结直肠癌腹腔镜手术试验发现与 周的治疗方案比较延长抗血栓预防可使 个月内 风险降低 胃癌患者行腹腔镜手术者可考虑延长抗凝时间但还需相关临床证据支持 在临床实践中虽然指南推荐患者术后应积极抗凝但临床上普遍认为亚洲患者在手术后出现 的风险低于西方人群因此患者术后的预防抗凝并不常见 几项亚洲临床研究发现相比于单独使用间歇性充气加压装置()胃癌患者术后每日皮下注射依诺肝素 联合 会增加出血风险 基于上述结果对于接受手术的亚洲胃癌患者指南意见可能会造成亚洲胃癌患者过度抗凝因此 的疗效和安全性应重新评估并进行进一步的临床试验以确定亚洲人 的最佳抗凝方案 主要在胃、近端小肠(阿哌沙班和利伐沙班)和结肠(阿哌沙班)吸收进行胃肠道手术切除的患者可能会面临 吸收不良的风险 近期一项小型 药动学研究发现特别是 因子抑制剂可以被经历胃切除手术的胃癌患者充分吸收 但由于临床数据有限目前没有可靠的证据支持胃癌患者使用 用于围手术期抗凝 胃癌患者的抗凝治疗对于肿瘤患者确诊 的抗凝治疗基本可分为初始治疗、短期治疗(个月)、以及长期治疗(个月)指南建议对于确诊 的癌症患者应至少抗凝 个月 在 的初始治疗中可选择、磺达肝癸钠或利伐沙班其中 优于 在 个月以上的长期抗凝中、艾多沙班或利伐沙班是第一选择 个月后的长期抗凝需要通过定期评估患者确定继续抗凝的风险效益情况再决定是否继续抗凝 两项随机试验比较 与 在癌症患者中的安全 在 试验中艾多沙班的大出血率高于达肝素钠.(.)其中胃肠道癌患者大出血的风险增加尤其高主要表现为上消化道出血 在 试验中胃癌使用利伐沙班并未出现出血事件但利伐沙班组的出血事件主要为消化道出血 两项随机试验比较阿哌沙班和达肝素钠治疗 的效果结果均显示口服阿哌沙班在治疗 方面不低于 且不会增加大出血的风险但两项研究均未公布胃癌患者的临床数据因此阿哌沙班的安全性还有待研究 国际血栓和止血学会()指南建议胃癌患者优先使用 但考虑到长期抗凝治疗过程中 有利于患者的依从性因此当患者的治疗方案与 没有药物相互作用时在与患者就使用 的出血风险问题充分沟通的基础上艾多沙班和利伐沙班仍是可以替代的抗凝药物选择 长期抗凝治疗的决策应根据定期的风险效益评估来确定 结束语胃癌患者具有高 风险并且 往往以无症状的形式出现易被医护人员忽略 本文总结胃癌患者 发生的相关危险因素以及风险评分临床医护人员应积极与患者沟通观察患者的临床症状早期识别胃癌相关 的潜在风险因素并尽早干预从而改善患者临床结局 目前国内外肿瘤相关血栓管理的指南推荐患者首选 用于血栓预防与治疗 对于住院患者使用 预防血栓不会进一步增加出血风险对于门诊患者应探索更适合的评分系统对患者进行风险分层对于外科手术患者指南建议使用 延长抗凝至术后 周但亚洲人群的抗凝强度需进一步确定 对于已确诊 的胃癌患者首选 药物进行抗凝治疗但考虑到长期抗凝使用口服制剂有利于患者的依从性可根据药物相互作用、药物成本以及患者偏好综合决定 总之相比于其他的实体瘤患者胃癌患者有着更高的出血率从而导致临床上的抗凝预防措施存在矛盾临床上关于胃癌患者如何进行 的预防是目前研究的难点参考文献 .():.():.:.():.:.:.医药导报 年 月第 卷第 期 .():.():.:.():.:.():.:.():.():.():.金水泉金小祥.胃癌术后并发血栓形成的危险因素分析.中国乡村医药():.():.季加孚季科.我国胃癌外科治疗相关临床研究近 年进展及未来方向.中国实用外科杂志():.:.():.:.():.():.():.():.():.():.:.():.马军秦叔逵吴一龙等.肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(版).中国肿瘤临床():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.()():.:.():.():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.:“”.():.:.():.():.:.():.医药导报 年 月第 卷第 期