铁死亡机制及其与卵巢癌相关性的研究进展.pdf
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1、 基金项目:国家自然科学基金面上项目(82072536);江苏省自然科学基金面上项目(BK20191182)通信作者,E-mail:824280444 铁死亡机制及其与卵巢癌相关性的研究进展周宇恒1,李玥潼1,张帅辉2,邓雨宸1,丁琳1,3,董新年4(1.南通大学杏林学院,江苏 南通 226000;2.南通大学公共卫生学院,江苏 南通 226000;3.南通大学医学院外科学总论教研室,江苏 南通 226000;4.南京医科大学康达学院,江苏 连云港 222000)摘要:卵巢癌是女性生殖系统中最致命的恶性肿瘤,早期隐匿性较高且不易检测、易产生耐药性,患者治疗后预后并不乐观,给临床治疗带来了巨大的
2、挑战。铁死亡(ferroptosis)是近年来发现的一种由铁依赖性脂质过氧化介导的独特细胞死亡形式,从发生机制、形态学和遗传学等方面有别于凋亡、焦亡、坏死。近年来研究表明,铁死亡可能调控了卵巢癌的发生发展,并可成为卵巢癌治疗的潜在干预靶点。本文就铁死亡机制及其与卵巢癌的相关性进行综述,以期为卵巢癌的临床治疗提供思路。关键词:卵巢癌;铁死亡;脂质过氧化;活性氧;机制;治疗中图分类号:R737.31 文献标志码:A 文章编号:2096-3882(2024)02-0152-05DOI:10.3969/j.issn.2096-3882.2024.02.013Research progress on t
3、he mechanism of ferroptosis and its correlation with ovarian cancerZHOU Yuheng1,LU Yuetong1,ZHANG Shuaihui2,DENG Yuchen1,DING Lin1,3,DONG Xinnian4(1.Xinglin College,Nantong University,Nantong,Jiangsu 226000,China;2.School of Public Health,Nantong University;3.Department of General Surgery,School of
4、Medicine,Nantong University;4.Kangda College,Nanjing Medical University,Lianyungang,Jiangsu 222000)Abstract:Ovarian cancer(OC)is the deadliest malignant tumor in the female reproductive system,with high early concealability,which is difficult to detect,and easy to produce drug resistance.The prognos
5、is of OC after treatment is not optimistic,which brings great challenges to clinical treatment.Ferroptosis is a unique form of cell death mediated by iron-dependent lipid peroxidation,which is different from apoptosis,pyrodeath and necrosis in terms of mechanism,mor-phology and genetics.Recent studi
6、es have shown that ferroptosis may regulate the pathogenesis of OC and become a po-tential intervention target for OC treatment.This article reviews the mechanism of ferroptosis and its correlation with OC,which can provide new thoughts for the clinical treatment of OC.Key words:ovarian cancer;ferro
7、ptosis;lipid peroxidation;reactive oxygen species;mechanism;treatment 卵巢癌是一种难治疗性的妇科恶性肿瘤,早期缺乏独特的临床症状,大部分患者确诊时已处于疾病终末期。此外,由于耐药和不良反应等因素导致大多数患者预后较差1。铁死亡是一种新型细胞死亡形式,其主要特征为铁超载和脂质过氧化物积聚。近年来研究发现,铁死亡作为一种病理反应在多系统疾病中具有潜在作用。最新研究表明,铁死亡在卵巢癌的形成和进展中可能发挥了核心作用2。因此深入探究铁死亡在卵巢癌中的分子作用机制具有重要的意义,铁死亡有潜力成为卵巢癌的新治疗靶标。1 铁死亡概述20
8、03 年,Dolma 等3发现一种对 RAS 突变的肿瘤细胞具有选择性杀伤作用的新型化合物艾拉斯汀(erastin),并发现 erastin 是以一种非传统细胞死亡方式来诱导这一过程发生的。2008 年 Yang 等4研究发现,PSL3 化合物诱导了与 erastin 类似的、全新的程序性细胞死亡方式;进一步研究发现,铁离子螯合剂去铁胺(DFO)以及抗氧化剂维生素 E 却能够251徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(2)抑制这种死亡过程。2012 年,Dixon 等5首次将这种以依赖铁、脂质过氧化以及活性氧(reactive oxy-gen species,R
9、OS)聚集为特征的程序性细胞死亡方式命名为铁死亡。细胞发生铁死亡时会产生与凋亡相似的坏死、自噬、线粒体收缩,但不会出现细胞收缩和染色质凝集等现象。2 铁死亡主要调控机制2.1 铁代谢 铁是细胞维持正常生理功能所必须的金属,细胞内铁含量变化与铁死亡的发生紧密相关。生理状况下,细胞膜上的转铁蛋白受体 1(transferrin receptor,TfR1)能够识别并结合血清中Fe3+与转铁蛋白(transferrin,Tf)所形成的复合物 Tf-Fe,进入细胞内的 Fe3+在细胞核内被六跨膜前列腺上皮抗原 3(six transmembrane epithelial antigen of pros
10、tate3,STEAP3)还原为 Fe2+,并通过 SLC11A2 到达细胞质,进入胞质的 Fe2+会参与细胞多种代谢过程,如参与血红蛋白和铁硫簇的生物合成等6。若Tf 和 TFR 蛋白高表达或某些病理情况导致储存Fe2+的铁蛋白(ferritin,Fn)发生自噬,则会导致细胞质中积累过多的游离 Fe2+,过多的 Fe2+的累积会使细胞发生氧化损伤,并产生超氧阴离子和羧基自由基,氧化蛋白质、核酸等引起细胞损伤。此外,Fe2+还会与过氧化氢发生 Fenton 反应并产生大量 ROS,ROS 可进一步破坏蛋白质、脂质和 DNA 等,从而导致细胞发生铁死亡7。既往研究表明8,肿瘤细胞内常存在铁代谢紊
11、乱现象,而胞内铁含量异常增加导致肿瘤细胞更容易发生铁死亡。综上,铁代谢紊乱是引起铁死亡的重要因素,Fe2+等铁代谢有关因子是介导细胞铁死亡的潜在干预靶标。2.2 脂质代谢铁死亡的象征性特征是脂质过氧化。多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)是细胞膜主要构成物质,其所含的花生四烯酸以及肾上腺素酸对脂质过氧化非常敏感,会使细胞膜磷脂结构发生损伤,介导细胞死亡9。因此花生四烯酸以及肾上腺素酸是调节铁死亡的潜在靶点。研究表明10,正常生理状况下 PUFA 和磷脂相互组合,其中长链酰基辅酶 A 合成酶 4(long-chain acyl-CoA synthet
12、ase 4,ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3(lysophosphatidylcholine acyltransferases,LPCAT3)发挥关键催化作用,生成的含多不饱和酰基的磷脂在铁死亡发生中起着重要作用。研究发现11,敲除 LPCAT3 和 ACSL4 后细胞的多不饱和酰基磷脂合成明显减少,且与敲除 LPCAT3 的细胞相比,敲除 ACSL4 的细胞这一效应更加明显。因此调控 LPCAT3 和 ACSL4 相关基因的表达,可潜在抑制细胞铁死亡的发生,同时 LPCAT3 和 ACSL4 的表达也可作为细胞铁死亡敏感性的潜在标志物。2.3 System Xc-系统/GSH/GP
13、X4 信号通路 胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(System Xc-,Sys Xc-)系统/GSH/GPX4 信号通路是控制铁死亡的重要途径。Systen Xc-系统是细胞膜上的特殊的转运蛋白,由SLC7A11 及 SLC3C2 两个功能亚基组合而成12。胱氨酸借助 SLC7A11 可以从细胞外转运入细胞内,并在进入细胞后转变为半胱氨酸,参与谷胱甘肽(GSH)的生物合成。GSH 是谷胱甘肽过氧化物酶 4(glutathione-dependant peroxidase4,GPX4)脂质修复功能的底物。GPX4 是抗氧化系统中的关键酶,以GSH 为还原剂,催化过氧化物键转化为羟基,将过氧化物转化为类脂
14、醇,使其失去氧化活性,从而抑制铁死亡。有研究发现13,抑制 SLC7A11 可使细胞中的胱氨酸水平下降,进而抑制 GSH 的合成,引起肿瘤细胞发生铁死亡。Zhou 等14研究发现,RSL3蛋白分子可直接调节 GPX4,且当 RSL3 与 GPX4 共价结合形成复合物后,可破坏细胞膜磷脂双分子层结构,促使细胞内过氧化脂质积聚,诱导细胞发生铁死亡。SNAI2 蛋白作为一种重要的转录蛋白,在乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌等恶性肿瘤中发挥广泛作用,包括促进细胞侵袭、转移和影响化疗敏感性等。Jin 等15发现,敲低 SNAI2 蛋白表达可对卵巢癌产生抑制作用,SNAI2 蛋白低表达可直接靶向抑制SLC7A11
15、 促进铁死亡,抑制卵巢癌进展。System Xc-系统/GSH/GPX4 信号通路在铁死亡中起到至关重要的作用,为诱导肿瘤细胞铁死亡开辟了新的研究机制。2.4FSP1-CoQ10-NAD(P)H 通路最新研究表明,除 GPX4 蛋白外,铁死亡抑制蛋白 1(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)是另一种重要的铁死亡调节蛋白。Dai 等16研发现,FSP1 蛋白能够有效抑制 GPX4 蛋白低表达细胞中铁死亡的发生。进一步研究发现,发生铁死亡时,FSP1 蛋白可以通过 NAD(P)H 依赖性辅酶 Q10(CoQ10)介导的氧化还原途径阻止脂质过氧化。氧化性 Co
16、Q10是一种亲脂性自由基诱捕剂,并作为抗氧化剂抑制脂质过氧化,从而抑制 ROS 蓄积和铁死亡的发生。相关学者17发现,药物阻断 FSP1 表达或耗尽 CoQ10可显著增加细胞铁死亡的敏感性。因此,FSP1 蛋白功能独立于细胞GSH 水平或 GPX4 活性,FSP1-CoQ10-NAD(P)H351徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(2)通路独立且平行于 System Xc-系统/GSH/GPX4,并与之协同抑制由脂质过氧化引起的铁死亡。2.5 GCH1-BH4 通路GTP 环水解酶 1(GTP cy-clohydrolase1,GCH1)是四氢生物蝶呤(BH4
17、)合成中的关键酶,具有清除脂质过氧化的作用。Li 等18研究发现,GCH1 可以通过 GCH1-BH4-磷脂轴增强内源性 BH4 和 CoQ10表达,从而降低细胞脂质过氧化影响,并减轻细胞对铁死亡的敏感性。另一方面,Wang 等19研究发现,BH4 可抑制含有 2 个多不饱和酰基的磷脂的消耗,阻断 erastin 诱导的细胞铁死亡。尽管目前 GCH1-BH4 通路作用具体机制仍尚未明确,但其对脂质的调节作用一定程度影响了铁死亡的发生。3 铁死亡与肿瘤 近年来,铁死亡在恶性肿瘤中的作用逐渐深入,包括研究显示,研究显示,铁死亡相关信号通路的改变在一定程度上调控了肿瘤的发生和进展,调控铁死亡及其靶蛋
18、白可能是一种新颖且有前景的肿瘤治疗策略20。有研究21表明,miRNA-15a 和 miRNA-15a-3p 可靶向抑制 GPX4 表达,促进前列腺癌和结直肠癌细胞发生铁死亡,抑制肿瘤细胞增殖和转移。此外,提高 miR-4715-3p 的表达水平可显著增强前列腺癌和结直肠癌细胞对铁死亡的敏感性。另有文献报道22,在膀胱癌中,局麻药布比卡因可以通过抑制 SLC7A11 和 GPX4 的表达,增加细胞内Fe2+和 ROS 的水平,从而引发细胞发生铁死亡,抑制膀胱癌细胞的生长。这也为布比卡因作为新型铁死亡诱导剂的应用临床奠定了相关实验基础。在妇科恶性肿瘤中铁死亡同样发挥着至关重要的作用,Ni-kul
19、in 等23研究发现,敲低 IGFBP6 基因和 ELOVL5基因表达可以增加乳腺癌细胞 MDA-MB-231 对铁死亡的敏感性,诱导乳腺癌细胞凋亡,具体机制与GPX4 活性的显著下降、脂质代谢的变化和某些 PU-FAs 摄取的增加有关。Jin 等24研究发现,苦参提取物苦参碱通过激活宫颈癌细胞中的 Piezo1 促进细胞内 Fe2+、ROS 和脂质过氧化物的增加,诱导宫颈癌细胞铁死亡的发生,降低宫颈癌细胞集落形成、迁移和侵袭。总而言之,铁死亡与肿瘤的发展紧密相关,其相关调控因子和药物可通过不同的机制影响肿瘤细胞发生铁死亡。4 铁死亡在卵巢癌中的研究4.1 p53 基因与铁死亡 p53 基因是
20、目前研究最广泛的抑癌基因之一。除了影响细胞周期、自噬和凋亡外,p53 还可以在转录或翻译水平调节铁死亡的发生25。Kang 等26研 究 发 现,在 卵 巢 癌 中,SLC7A11 可作为 p53 基因的作用靶点参与铁死亡,抑制细胞摄取半胱氨酸并降低 GPX4 活性诱导铁死亡的发生。Wang 等27发现,野生型 p53 通过减少SP1 与核因子 E2 相关因子 2(nuclear factor E2-re-lated factor 2,Nrf2)启动子的结合抑制 Nrf2 转录。Nrf2 因子是编码抗氧化基因以及多药耐药基因的关键转录因子,其高表达可显著抑制肿瘤细胞铁死亡发生。此外,阿帕替尼联
21、合奥拉帕尼可通过 p53 介导的 Nrf2 途径降低 GPX4 的表达水平,促进卵巢癌细胞铁死亡损伤。以上研究提示,P53 基因在卵巢癌铁死亡中起着至关重要的作用,可为今后铁死亡靶向治疗卵巢癌提供相关基础。4.2 miRNA 与铁死亡近年来,越来越多的实验发现表明,miRNA 既可以作为癌基因,也可以作为抑癌基因在铁死亡中发挥重要作用,并对卵巢癌细胞的增殖和分化等过程产生重要影响。最新研究表明28,抑制 miR-4715-3p、miR-9 和 miR-137 可诱导卵巢癌细胞铁死亡。Sun 等29研究发现,局麻药利多卡因可通过上调 miR-382-5p 表达抑制SLC7A11 表达水平促进卵巢
22、癌细胞发生铁死亡。Ma 等30研究发现,miR-424-5p 通过直接靶向 AC-SL4 对卵巢癌细胞铁死亡产生负调控作用。过表达miR-424-5p 可通过直接结合 ACSL4 的 3UTR 抑制 ACSL4 表达,从而减少卵巢癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。4.3 青蒿琥酯与铁死亡青蒿琥酯是一种半合成过氧化物桥接倍半萜内酯,是一种可溶的青蒿素衍生物,临床上常用于疟疾的一线治疗。最新研究表明31,青蒿琥酯可作为一种新型铁死亡诱导剂,诱导卵巢癌肿瘤细胞发生铁死亡。Li 等32体外研究发现,青蒿琥酯剂量依赖性阻滞卵巢癌细胞周期于G0/G1 期并可损伤细胞线粒体和诱导细胞产生 ROS,导致细胞发生
23、ROS 介导的铁死亡。Greenshields等33发现,用青蒿琥酯处理卵巢癌 HEY 细胞后,细胞出现核溶解和 G2/M 期阻滞,同时细胞内产生 ROS的累积,细胞活性和增殖程度明显降低。Koike 等34研究发现,青蒿琥酯可以诱导浆液性卵巢癌细胞系CaOV3 和 SKOV3ip1 的 Fn 蛋白发生自噬,导致细胞内 Fe2+升高,增强Fenton 反应,产生ROS,促进细胞铁死亡的发生。上述研究表明,青蒿琥酯可以通过铁死亡相关途径抑制卵巢癌增殖,进一步提示青蒿琥酯有451徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(2)望成为卵巢癌临床治疗药物的可能。4.4 自噬与
24、铁死亡 最近的研究表明,铁死亡依赖于自噬,后者可以通过降解 Fn 蛋白,导致铁水平和脂质 ROS 的增加诱导铁死亡。Jin 等35发现 C-MYC基因可通过直接抑制 Fn 自噬增强卵巢癌细胞的恶性程度和免疫逃逸,提示通过 C-MYC 基因调节铁死亡可能对卵巢癌具有潜在的治疗意义。相反,Chen等36发现二甲双胍可以通过抑制自噬来抵消脂质ROS 的产生,从而促进卵巢癌细胞铁死亡损伤。由此可见,在卵巢癌的形成和进展中,自噬介导的铁死亡起到了关键的作用,但目前铁死亡和自噬之间的复杂作用机制仍不清楚,未来仍需进一步探究。4.5 化疗与铁死亡目前卵巢癌的一线化疗方案是铂类药物联合紫杉醇给药,尽管这些治疗
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