王锦鸿教授从肾论治放化疗致骨髓抑制经验.pdf

98经验交流（1.江苏医药职业学院，江苏盐城2 440 0 5；2.南京中医药大学，江苏南京2 10 0 0 0)摘要：骨髓抑制是恶性肿瘤治疗过程中常出现的副作用，是患者治疗过程中的主要阻碍，影响患者最佳治疗时机,降低了患者的治疗效果及生存期。王教授补髓生血法经验方“升血六味汤”（熟地、补骨脂、龟板、肉蓉、菀丝子、鹿角霜）应用于恶性肿瘤围放化疗期，降低了病人放化疗出现骨髓抑制的概率，使得病人取得较佳的疗效。关键词：放化疗；骨髓抑制；王锦鸿教授；升血六味汤中图分类号：R730.53云南中医中药杂志王锦鸿教授从肾论治放化疗致骨髓抑制经验朱石兵，王锦鸿？文献标志码：A2024年第45卷第2 期文章编号：10 0 7-2 3 49(2 0 2 4)0 2-0 0 9 8-0 4放化疗是当前治疗恶性肿瘤的主要手段,在各类癌症的不同治疗阶段都具有重要作用。与此同时,放化疗带来的副作用常使得患者治疗中断或心生畏惧，进而影响治疗时机，不能达到预期的治疗效果,影响病人的生存期。骨髓抑制是放化疗过程中常见的副作用,近几年来,恶性肿瘤综合治疗迅速发展,中医药在围放化疗期对骨髓抑制的防治优势逐渐受到重视，其减轻骨髓抑制的疗效已较为明确。王锦鸿教授系江苏省名中医,从事中医肿瘤治疗工作6 0 余年,精通中西医,在治疗恶性肿瘤方面积累了大量的经验。笔者有幸跟师学习,见其防治放化疗所致骨髓抑制疗效明显，总结其补髓生血经验方命名为“升血六味汤”（熟地、补骨脂、龟板、肉蓉、苑丝子、鹿角霜），供读者参考。1骨髓抑制中医机制分析1.1病因病机中医文献未提及骨髓抑制病名,但据其临床表现为四肢或全身乏力、纳差、自汗、盗汗、面色萎黄或苍白、心悸气短等，可归纳为中医虚劳病，因放化疗之毒所致。中医理论认为肾为先天之本,肾主骨生髓，髓化生精血。诸病源候论卷之四虚劳精血候：“肾藏精，精者,血之所成也”。张氏医通卷二虚损：“血之源头在乎肾 2 ”；脾胃为后天之本，气血生化之源。脾胃论卷上脾胃盛衰论：“百病皆由脾胃衰而生 3 。”肾精与水谷之精相互资生,共同维持着人体的生命活动。放化疗导致第一作者简介：朱石兵（19 9 6），男，硕士，研究方向：医古文、中医古籍与文字、中医肿瘤病学。人体肾精受损，脾胃腐熟运化功能减退。素问卷第三六节藏象论篇第九：“肾者，主垫，封藏之本，精之处也 4。生理状态下,肾精藏于肾中,发挥其生长发育、五脏六腑阴阳之本、生髓化血等作用。放化疗之毒损伤肾精及脾胃，化生之源减少，各生理功能减退,轻者阴阳失调,重者最终导致气血阴阳俱虚。与现代医学放化疗所致全血细胞减少及其他虚性症状机理相通。骨髓抑制发展过程中除肾精、脾胃受损的虚证外还存在瘀血表现,总体为因虚致瘀。现代研究表明,癌细胞周围大量纤维蛋白堆积,与血小板凝集有相似之处,且患者血液多处于高凝状态,为瘀血及活血化瘀法提供了理论依据 5。1.2治疗原则骨髓抑制的病位主要在肾及脾胃，可波及其他脏腑。治疗总原则当以补肾益髓，佐以开胃健脾。又当视气血阴阳、脏腑耗损情况随证加减，或益气、或补血、或养阴、或温阳等,或治法联合使用。如若色苍白，倦怠乏力，少气懒言，心悸气短，纳差，舌淡,脉细等，表现为气血两虚（亏)证，当治以补肾益髓,补气养血,健脾开胃。现代医家大多从病因病机人手,以补脏腑虚衰和调阴阳偏衰为理论依据,治取气血双补法,以调补脏腑气血虚损、燮理阴阳失调，以治疗化疗后骨髓抑制 6 2王锦鸿教授治疗骨髓抑制理论王教授认为，放化疗阶段要以保护机体正常生理功能为主，兼以祛除放化疗所产生的火热湿热等毒2024年第45卷第2 期邪,可以保证放化疗的顺利进行。中医药配合放化疗有减毒增敏的作用，放化疗存在许多毒副反应，如全身疲乏、心慌、气短等机体衰弱症状；食欲减退、恶心呕吐、便秘或腹泻等消化道症状；白细胞、红细胞、血小板减少的骨髓抑制症状 7 。中医药治疗此类毒副反应,首重视脾肾,肾为先天之本，人体真阴真阳所藏之处，通过补肾填精能改善骨髓抑制症状；脾为后天之本，气血生化之源，通过健脾的方式能改善消化道症状。现代医学临床治疗骨髓抑制通常对症使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhGC SF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）、骨髓抑制严重时对症输血、口服升血西药或中成药。王教授通过临床观察,发现上述药物一些患者使用后的效果不理想，使用时血细胞短期内增加，一旦停药,立马降低甚至低于原先水平,更有部分患者在使用促血细胞生成素后无效。rhG-CSF使用本身还存在不良反应,主要包含骨痛、肌肉酸痛、恶心、狂躁、呕吐、呼吸困难、皮疹及局部硬结 8 ，需要联合其他药物进行治疗。有临床应用证实,反复多次注射 rhG-CSF 后,中性粒细胞会“疲惫”,加重骨髓衰竭程度 9 。此外,经济方面也是临床用药需要考虑的问题,促血细胞生成素价格偏贵，长期使用该类药物恶性肿瘤患者经济负担较重。王教授认为中医药应贯穿于恶性肿瘤治疗全过程,对于骨髓抑制,应在恶性肿瘤围放化疗期干预。素问卷第一生气通天论：“骨髓坚固，气血皆从 4”。故补髓生血方放化疗之前预防性使用可有效降低骨髓抑制的发生概率或减轻放化疗对骨髓的抑制；在已经发生骨髓抑制时治疗可尽快恢复骨髓造血功能,增加全血细胞数量达到正常值，为按时足量完成放化疗打下坚实基础。2.1王锦鸿教授经验方“升血六味汤”剖析治疗放化疗所致骨髓抑制治法为补髓生血,常以“熟地、补骨脂、龟板、肉芡蓉、菀丝子、鹿角霜”六位药组成基础方,随证加减，可加生地、制狗脊、制鳖甲、仙茅、山萸肉、杜仲、制何首乌、枸杞子、川续断、阿胶、大枣等。从用药可以看出，导师治疗骨髓抑制主要从肾论治，补髓填精生血，从而改善骨髓造血功能。郭一民等临床应用充髓填精方（黄芪、龟板、太子参、肉蓉、熟云南中医中药杂志地、丝子、何首乌、枸杞子、阿胶、陈皮、姜半夏、砂仁)防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制,对比结果显示充髓填精法对化疗后血液学毒副反应有效 10 。熟地黄功效补血滋阴，益精填髓。广雅称地黄为“地髓”，可见其补肾充髓功效之优。本草纲目第十六卷草部：“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏内伤不足，通血脉 12 1。”本草从新卷三草部：“平补肝肾，养血，滋阴。滋肾水，封填骨髓，利血脉。诸种动血，一切肝肾阴亏,虚损百病,为壮水之主药 3 。补骨脂功效补肾壮阳,固精缩尿,纳气平喘,温脾止泻 5。开宝本草卷第九草部：“主五劳七伤,风虚冷，骨髓伤败，肾冷精流 14”本草纲目第十四卷草部：“破故纸属火，收敛神明,能使心包之火与命门之火相通。故元阳坚固，骨髓充实，涩以治脱也 6 。”龟板功效滋阴潜阳，益肾强骨，养血补心，固经止崩 5。神农本草经上经：“主漏下赤白，破辙瘦，疟，五痔，阴蚀，湿痹，四肢重弱，小儿门不合 15。”本草蒙卷之十一虫鱼部：“善滋肾损，仗功力复足真元 10 ”肉蓉功效补肾阳,益精血,润肠通便 5。神农本草经上经：“主五劳七伤，补中,除茎中寒热痛，养五脏,强阴，益精气,多子,妇人癜癜，久服轻身 9 。”本草汇言卷之一草部：“养命门，滋肾气，补精血之药也。或精髓空虚,腰膝无力。或瘤瘦内疝,攻痛不时 16 。”苑丝子功效补益肝肾，固精缩尿 5。药性论丝子：“治男子女人虚冷,添精益髓，去腰疼膝冷，久服延年 17 。”鹿角霜功效温肾助阳，收敛止血 5。本草纲目第五十一卷兽部：“鹿角，熟用益肾补虚，强精活血 6 。”本草蒙卷之九兽部：“髓壮阳而填骨髓 18 。”从古代本草记载来看，王师经验方“升血六味汤”组成药物均有补肾充髓、填精生血之功效。肾之阴阳乃脏腑阴阳之本，景岳全书卷三传忠录命门余义：“命门为元气之根，为水火之宅。五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发 19 。”从中99100医角度讲,放化疗手段有的属于“火热毒邪”，有的属于“阴寒毒邪”。如王锦鸿教授认为放射线对正常组织、骨髓造血功能、胃肠消化功能损伤,及其“火热毒邪”的特性,轻者可出现咽干口燥、发热便秘的症状，重者还可出现放射性肝损伤、放射性纤维化、放射性直肠炎等各种并发症 6 。再如高颖等研究认为化疗药物依托泊苷性寒味苦，治疗其导致的副作用时需加人温阳补血，散寒通滞之品 2 0 。放化疗毒损伤肾精，骨髓空虚，伤及全身气血阴阳。该方补髓填精生血，肾之阴阳双补，故可广泛应用于防治放化疗所致骨髓抑制。现代药理学研究表明升血六味汤药物组成有抗骨髓抑制,改善骨髓造血功能,提升血细胞数量,抗肿瘤等作用。如黄霞等 2 1 通过小鼠腹腔注射环磷酰胺致化学损伤血虚模型得出熟地黄多糖对于不同血虚模型小鼠外周血象、骨髓有核细胞下降均有拮抗作用,对小鼠造血干细胞具有促进增殖、分化作用。申文玲等 2 研究证明熟地黄水提液刺激实验小鼠单核显著分泌肿瘤坏死因子一种关键性的肿瘤疾病免疫因子,表明熟地黄具有抑制肿瘤细胞活性，达到抗肿瘤的药理作用。陈志伟等 2 3 通过观察肉蓉多糖对骨髓抑制贫血小鼠造血功能的影响,证明肉蓉多糖可能通过促使骨髓抑制贫血小鼠骨髓细胞细胞周期的转化，促进骨髓造血功能的恢复，并促进红系巨核系造血。3典型病案顾右,6 7 岁。2 0 2 1年7 月8 日因“子宫肉瘤综合治疗后发现骨髓抑制”复诊，病史：2 0 19 年2 月因阴道异常流液查彩超示右侧附件囊实性包块，大小约10.0 cm8.7cm,其内见约4.9 cm4.1 cm增强回声,其外形不规则，边界清。后于2 0 19 年4月2 5日在全麻下行剖腹探查术,切除子宫,术中快速病理示：子宫癌肉瘤。继续切除双附件+盆腔淋巴结。术后病理：未见淋巴结转移。宫体：癌肉瘤，间叶成分主要为软骨肉瘤，上皮成分主要为高级别浆液性腺癌，腺癌成分累及近宫体肌壁全层，未见其他侵犯。后行8次化疗，方案为：力朴素2 40 mg+卡铂50 0 mg，末次化疗日期为2 0 19 年11月14日。2 0 2 0 年又行左下肺云南中医中药杂志肺癌手术,具体病史不详。2 0 2 1年3 月8 日复查：左肺结节较前增大考虑转移;盆腔手术残端右侧、骶前、腹膜、大网膜多发转移。左锁骨上淋巴结较前增大，腹膜后多枚淋巴结，部分较前增大，部门较前缩小。考虑子宫肉瘤复发,行5次靶向药联合化疗，方案为：贝伐单抗40 0 mg+力朴素2 40 mg+卡铂50 0 mg，末次化疗日期2 0 2 1年6 月2 4日。7 月7 日血常规示：WBC:2.19 10/L,HGB:77 g/L,PLT:58 10/L,NE:0.6610/L,提示化疗后骨髓抑制。刻下：精神差,乏力，纳差,夜寐不佳，二便尚可，舌淡胖,苔薄偏少,中凹陷有裂纹,边有齿痕,脉细弱。导师分析：患者经过手术、化疗，人之正气已大伤,此时主要矛盾为扶正，解毒抗癌为次要矛盾。患者肾精大伤且及脾胃,气血俱虚,若仍以抗癌为主治疗,必然使得邪更甚,正气更衰。结合患者舌脉,为一片虚像，导师认为肿瘤患者“只要脾胃功能尚存一分，就守得生机一分”,遂以补肾填精、健脾、补气养血为法,稍佐以解毒散结。遂拟方：补髓生血,开胃健脾，解毒散结。熟地12 g,补骨脂12 g，山萸肉10 g,苑丝子15g，杜仲10 g,龟板15g（先煎），鹿角霜10 g当归10 g,鸡血藤15g,阿胶8 g（烊化),太子参15g,党参10 g,炒白术10 g,黄连3 g,白蔻仁5g（后下），白花蛇舌草15g，白芥子10 g，浙贝母10 g，红枣10 g，14 剂,水煎,1 剂/d。因患者当天需入省肿瘤医院，当日门诊所开中药未能服用。人院后给予升白细胞、升血小板、纠正贫血等对症治疗。7 月2 0 日出院时血常规：WBC3.06 10/L,HGB:99 g/L,PLT:34 10/L,NE:1.6110/L。嘱以密切监视血常规,出院继续纠正血小板治疗。患者出院后立即服用中药,8 月13 日发来血常规报告示：WBC:5.9410/L,HGB:110g/L,PLT:450 10/L,NE:2.96 10/L。按:该患者为典型的化疗后导致2 3 级骨髓抑制。来诊时精神差、乏力、纳差等症状为骨髓抑制的常见表现。化疗药物损伤肾精，骨髓伤败，又伤及脾胃,致气血生化乏源。舌脉均提示患者现处于虚劳的状态，正气耗损，邪气干内，西医检查提示肿瘤进展，癌毒进一步侵犯正气。故导师处以经验方“升血六味2024年第45卷第2 期2024年第45卷第2 期汤”加减。在补髓生血、健脾胃恢复人体正气的同时佐助以解毒散结法控制癌毒。现代药理研究鸡血藤、阿胶具有提升血小板以及其他血细胞数的作用。但因阿胶为名贵药材，价格不菲，导师不轻易使用阿胶，患者此时血小板数较低,在征得患者同意后使用,增加补髓生血之效。导师解毒散结用药亦很轻灵,不峻猛。这也是导师治疗恶性肿瘤学术思想之一，导师强调以人为本是治疗恶性肿瘤的核心,在治疗中不能见癌不见人。“有毒药不等于抗癌药”，诚如东垣试效方：“逮以大毒之剂攻之,积不能除,反伤正气,终难治也,医者不可不慎 2 4。”4小结骨髓抑制作为放化疗过程最常见的毒副反应,严重影响患者的治疗进程和生命期。近年来，中医药在治疗恶性肿瘤、防治骨髓抑制、改善患者生存质量方面取得较大进展。导师认为中西医结合治疗恶性肿瘤乃根本途径,两者优势互补,能发挥协同作用。恶性肿瘤的生长耗伤人体的精血，肿瘤被手术切除后，脏腑功能缺失或紊乱，机体较为虚弱。再行放化疗，药毒又我害人体正气，邪之所凑，其气必虚，骨髓抑制形成。医宗必读：“夫人之虚，不属于气，即属于血,五脏六腑,莫能外焉。而独举脾肾也,水为万物之源,土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百疾不生 2 5”从肾脾二脏为主治疗骨髓抑制有其内在的理论基础,导师补髓生血方即在补肾填精的基础上随证加减,在放化疗前预防性使用可有效降低后期发生骨髓抑制的概率，在放化疗过程中使用，可较快的恢复骨髓造血功能,使患者能够按期足量完成治疗。参考文献：1巢元方诸病源候论M.北京：人民卫生出版社，1955:25.2张璐张氏医通M上海：上海科学技术出版社，1963:68.3李杲脾胃论 M.沈阳：辽宁科学技术出版社19 9 7：5.4 名，黄帝内经素问M.北京：中医古籍出版社，1997:16.5李燕淑,赵鑫,李麒,等.活血化瘀药物治疗恶性肿瘤作用概述 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