铜绿假单胞菌-甘露糖敏感血细胞凝集素抗肿瘤的作用机制及临床应用.pdf

铜绿假单胞菌甘露糖敏感血细胞凝集素抗肿瘤的作用机制及临床应用魏航之吴发洪王满才肖国辉白银亮张有成(兰州大学第二医院.普通外科.药学部兰州)摘 要 铜绿假单胞菌甘露糖敏感血细胞凝集素()在抗肿瘤领域的应用不断增加 可以通过抑制表皮生长因子受体()通路促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、分化以及改变耐药和细胞上皮间充质转化()状态同时 也通过 样受体()增强巨噬细胞和 细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤和抑制该文梳理并综述关于 抗肿瘤的机制及临床应用认为 通过作用于细胞甘露糖基的调节过程改变了 和 蛋白的糖基化 可能作用的细胞膜蛋白包括更多的高甘露糖基信号通路受体阐明 和甘露糖基之间的深层次关系对 的机制研究及临床应用意义重大关键词 铜绿假单胞菌甘露糖敏感血细胞凝集素甘露糖基免疫调节中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)().().().()铜绿假单胞菌()毒性强菌体没有甘露糖敏感血凝素()带来的广谱免疫原性原因是 缺乏将 表达于菌体外周的基因 年中国微生物学家牟希亚教授应用基因工程技术培养出菌收稿日期 修回日期 基金项目国家自然科学基金资助项目()中华国际医学交流基金会临床药学科研项目()万 特 尔 合 作 研 究 项 目()作者简介 魏航之()男甘肃通渭人医师在读博士研究方向:消化道疾病:通信作者 白银亮()男甘肃会宁人副主任药师博士研究方向:药物分子设计与合成 电话:通信作者 张有成()男甘肃灵台人教授博士生导师博士研究方向:消化道疾病 电话:体周身布满 菌毛的铜绿假单胞菌甘露糖敏感血细胞凝集素()菌株该菌株经灭活和减毒后作为一种低毒性广谱免疫调节剂 该菌制剂注射于人体后通过广谱免疫原性激活人体免疫系统调节免疫低下状态抵抗多种致病微生物感染 起作用的菌毛为 型菌毛本质是多种蛋白质构成的凝集素 型菌毛的主要结构是直径约 的空心圆柱体由 个菌毛蛋白()以右手旋螺旋状缠绕形成 空心圆柱体其顶端连接菌毛蛋白()型菌毛粘连或凝集特定分子的性质由 决定 可以使菌毛通过与细胞膜上的甘露糖基特异性结合而凝集红细胞、上皮细胞、粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等细胞而 甘露糖可以抑制这种凝集作用所以型菌 毛又被称为 已获美国食品药品管理局()批准用于抗感染、抗病毒和包括肺癌、结肠癌、乳腺癌等的抗癌治疗 在中国也被批准临床应用于癌症治疗中调节免疫应答 凝集红细胞特性限制其静脉给药的可能限制了其直接作用于肿瘤细胞的抗癌机制的发挥 当前临床中 注射液的应用主要是基于手术或化疗的辅助用药给药方式包括肌内注射、胸腔灌注、膀胱灌注、腹腔灌注、术中腹腔喷洒、术中肠系膜组织注射等 笔者认为 急需临床应用方式创新克服 制剂全身用药的限制发挥其对肿瘤细胞的直接抑制作用深入探索 作用于肿瘤及免疫的新机制从基础研究的突破促进 在临床领域的应用 笔者在本文就 的免疫调节和抗癌机制以及临床应用作了总结 的抗肿瘤的机制.的抗肿瘤免疫应答.对先天免疫的影响有研究评估了 刺激后脾细胞 样受体()信号通路的激活和 刺激后骨髓源性树突细胞()的激活来确定 激活固有免疫应答的能力发现 通路上游的几个分子(、和)表达显著增加关键的 和 (、和)在不同时间点上调 实验中被 干预的样本的都表现出、/、/白细胞介素()和 通路的改变 信号下游基因中、肿瘤坏死因子()、等促炎因子和细胞因子呈时间依赖性增加下游细胞因子或趋化因子包括 型细胞因子(、)细胞因子(、)炎症因子(、和)和趋化因子(、)都显著增加 该研究还评估 与 疫苗共同接种后增强机体对 多肽的细胞和体液免疫应答的佐剂效应小剂量()和 疫苗联合接种增强了对 的细胞和体液特异性免疫反应促进了抗体活性的成熟然而大剂量的佐剂()可导致免疫抑制作用 此外 还导致 中 的大量上调并促进 成熟 可使 肾病小鼠模型脾细胞 分化指数降低 细胞移位增多 细胞的极化方向决定了许多感染性疾病和癌症的预后 细胞高表达的肿瘤患者无病生存期较长 细胞高表达的肿瘤患者进展较差 通过刺激人单核细胞来源的未成熟树突状细胞()释放 促进细胞因子来影响 细胞介导的反应经过 刺激的未成熟 降低内吞噬能力上调、和 的表达 分泌的 诱导 型应答并增加 的产生 在增强细胞免疫和发挥强大的抗肿瘤或抗感染作用方面起着关键作用 经过 刺激的 减少 型应答的产物 和 而 型应答参与了肿瘤和感染的进展.对肿瘤免疫的影响未成熟的 经历一个复杂的成熟过程成熟的 导致共刺激分子和主要组织相容性复合体()的上调这是 细胞启动和诱导抗原特异性免疫所必需的 研究发现经 治疗后携带 肺癌的小鼠其肿瘤部位 细胞的数量和树突状细胞的成熟均显著增加随着 剂量的增加浸润肿瘤的 其成熟表型、和 的表达逐渐升高而且在功能上、和 的分泌增加 进一步实验发现 通过 诱 导 成 熟 需 要 而 不 是 在没有 诱导 的情况下无论是否用 预刺激 细胞 细胞增殖均无差异在 诱导 后 刺激的 细胞的增殖明显强于磷酸盐缓冲液刺激的 细胞说明 诱导的 的存在是 对 细胞直接作用的必要条件 处理后 细胞和 细胞的细胞数量均显著上调以及 促进 细胞 表达和 分泌的能力 对缺乏 细胞的裸小鼠的疗效部分受损表明 细胞确实在 介导的肿瘤抑制中发挥作用该研究第一次明确 介导肿瘤抑制免疫细胞或免疫反应 个 可能是 抗肿瘤治疗成功的理想剂量它不仅能诱导肿瘤细胞凋亡而且还能提高抗肿瘤免疫能力 相反在人类免疫缺陷病毒感染模型中只有 个 可以诱导有益免疫反应这些相互矛盾的结果可能归因于不同的模型这表明在不同的疾病中应用 必须谨慎选择合适的剂量在胃癌患者中肿瘤细胞的腹膜播散是最常见的复发模式也是主要的死亡原因大多数患者在手术切除时进行的腹腔化学治疗(化疗)并没有获得生存延长医药导报 年 月第 卷第 期的疗效 乳斑是大网膜相关的淋巴组织通常被认为是游离乳斑巨噬细胞()的起源 腹腔游离癌细胞定植在腹膜乳斑()形成转移性结节 位于这些结节内的未成熟 对腹膜肿瘤的生长预防能力不足 但可塑性是巨噬细胞的标志巨噬细胞激活和极化后分别称为 和 巨噬细胞 当巨噬细胞处于高水平的 细胞因子如、和干扰素()的环境中巨噬细胞发育为 型而暴露于 细胞因子如、和转化生长因子()的环境中巨噬细胞发育为 型 经 刺激后 像 型转变 增强 的非特异性抗肿瘤作用 这些转变后的 型 促进了许多对肿瘤细胞杀伤的至关重要的中间体的产生其中最重要的是活性氮中间体()激活 的抗肿瘤活性明显高于未激活 和 型 通过/依赖性激活 中的转录因子蛋白家族核因子()作为炎症的总开关其激活调节许多基因的转录这些基因参与编码免疫和炎症的蛋白 分析检测发现 可降解 降解 降解对 的激活起决定性作用当添加了/抑制剂后 降解 解的进程可部分阻断 至少有两种有效成分可能刺激 向 表型发展第一个组分是表面甘露糖基丰富的肽聚糖另一个组分是细胞核中的 这些成分分别通过受体 和 降解 解 脂多糖()也是激活 的有效成分在 制备工艺中确实存在少量的 污染但 的含量较少不被认为是主要有效成分 巨噬细胞体外培养并经 处理后转化为 巨噬细胞 阻断抗体抑制了这个极化过程 该研究验证了前面 通过 作用于免疫细胞的结论 可以通过诱导 巨噬细胞极化抑制胃癌进展 处理巨噬细胞后 相关细胞因子(、和)表达水平上调促进了超氧阴离子、一氧化氮的产生 肿瘤缺氧环境有助于肿瘤的进展和侵袭而超氧阴离子在破坏缺氧环境中发挥重要作用从而部分破坏了肿瘤进展的基础 在体外 也促进小鼠腹腔巨噬细胞产生超氧阴离子和 的作用 该研究的创新点在于研究了 诱导 巨噬细胞极化涉及的通路调控巨噬细胞成熟和活化的信号通路有多种其中 信号通路起主要作用 此外 在 巨噬细胞的杀瘤功能中起重要作用并触发促炎细胞因子的表达 结果显示 在 和蛋白水平均明显激活 和 的表达 能有效诱导 的从胞质向细胞核转位而发挥 对 巨噬细胞极化的影响 该研究同样提到了关于 浓度和剂量的问题在胃癌细胞实验中小、中剂量比较大剂量的 对 巨噬细胞相关细胞因子的激活更有效.的直接抗肿瘤机制.膀胱癌 使膀胱癌细胞系 和 停滞在/期 处理 后 和 细 胞 呈 剂 量 依 赖 性 凋 亡 通 过 和 诱导膀胱癌细胞凋亡表明 可以触发内在和外在的凋亡通路 刺激的细胞表现出磷脂酰肌醇 激酶()、蛋白激酶()、雷帕霉素机械靶蛋白()信号的下调推测 通过阻断 信号通路诱导级联依赖性凋亡和/细胞周期阻滞发挥其抗肿瘤细胞毒性作用/和/是表皮生长因子受体()信号通路的 个主要下游通路 或其配体的表达升高在许多类型的上皮癌中都很常见而这种变化已被证明是维持肿瘤细胞增殖能力的重要组成部分 通过不同的方法抑制 会导致细胞凋亡增加并使肿瘤细胞对放疗和化学治疗敏感 膀胱癌细胞经 处理后、和 呈剂量依赖性下降而 裂解蛋白呈浓度依赖性增加 此外 还能抑制 以及 和 这两个参与 信号转导的下游分子的磷酸化 在 治疗的膀胱癌细胞中、和 的蛋白水平也下调 还可能通过诱导 型巨噬细胞极化促进小鼠膀胱癌细胞的凋亡并抑制膀胱癌细胞的增殖、侵袭和迁移 该研究验证了 诱导肿瘤细胞凋亡的直接作用和 促进 型细胞因子表达、降低 型细胞因子表达的抗肿瘤免疫机制 在 作用膀胱癌细胞的研究中极低浓度的 可导致细胞死亡 对细胞活性有抑制作用且呈剂量依赖性 在长期高浓度的治疗中有损伤正常尿上皮细胞的副作用应 在临床应用中予以考虑.肝癌 在肝癌研究中 在高分化 细胞和中分化 细胞中均能抑制细胞增殖和诱导细胞死亡且呈剂量依赖性但在正常人肝细胞中无作用分析表明这种抑制的差异可能是由于甘露糖基在不同分化的细胞表面表达不同目前还没有直接证据验证该分析 处理后 和 停滞在 期是 通过 介导外部凋亡通路信号引起 和 生长抑制和细胞死亡的最主要原因研究也发现 通过/途径在肝癌中的作用 该研究用荧光素标记的雪花莲凝集素测定肝癌细胞表面甘露糖基的情况雪花莲凝集素可以与含有甘露糖残基的结构特异性结合结果发现甘露糖残基在 和 细胞的质膜上表达较强而在 细胞上表达较弱 癌细胞和 孵育 后甘露糖基明显减少与正常肝细胞比较肝癌细胞中甘露糖基的表达水平较高 通过与甘露糖基结合竞争性地抑制了雪花莲凝集素与甘露糖基的结合 对肝癌细胞的增殖具有浓度和时间依赖性的累积抑制作用 通 过 增 强 和 的 表 达 进 而 激 活 和 从而显著诱导肝癌细胞凋亡异常糖基化途径可以阻止 分支使高甘露糖簇变得容易被 接触因此/的升高可能进一步促进 与甘露糖基的结合并促进 的肿瘤细胞毒性作用 该研究的创新点在于 治疗组肿瘤组织中 和 水平显著降低即全身给药 能抑制体内 的 上皮间质转化()另一个创新是提出 诱导阻滞可能是通过抑制 的活性上调 和 的表达进而抑制 的活性拓展了 作用于/的途径程序性死亡配体()在细胞内和细胞外分布广泛 在肿瘤浸润 细胞()上与其受体程序性死亡受体()结合通过促进 细胞无能和衰竭促进活化 细胞凋亡抑制 细胞活性和增殖从而导致肿瘤细胞的免疫逃避 的表达和活性受糖基化修饰的直接影响 首先通过糖基化使 蛋白稳定糖基化()的半衰期至少比非糖基化 长 倍 其次糖基化的 和 结合的能力更强 最新研究发现 显著抑制 细胞 的表达可能机制:抑制、抑制 转录 影响 的糖基化.乳腺癌用 处理乳腺癌细胞、和 显微镜观察显示部分细胞失去粘附细胞发生收缩、脱落、细胞膜破坏、细胞结构分离直接影响了癌细胞的黏附与迁移功能 当 浓度增加时凋亡细胞聚集、脱离底物并死亡的数量显著增加当 浓度再增加时核浓缩、细胞质圆变和核碎裂并形成大量分离的染色质浓缩片段 作用 和 超过 才出现 呈剂量依赖性减少 蛋白呈剂量依赖性增加 不同浓度的 均能诱导乳腺癌/期阻滞 浓度较大时甚至出现了/期阻滞 该研究表明 诱导人乳腺癌细胞凋亡的机制可能是通过死亡受体信号通路和其他一些线粒体或 相关通路触发的 激活介导的 称为 是具有高甘露糖基表达的跨膜糖蛋白研究发现 对沉默 后的乳腺癌细胞敏感性降低到与对照组相同的水平沉默 显著降低 对细胞的毒性作用治疗种植瘤小鼠的肿瘤中、和 下降 在肿瘤细胞表面大量未成熟的高甘露糖基形式的 与 反应失去了抑制 的糖苷自发二聚化的能力导致受体的自动磷酸化和交叉磷酸化以及进一步传播信号的能力最后 和 的激活进而激活 最终诱导凋亡有研究探讨了利用 克服人乳腺癌多柔比星 耐 药 的 可 能 性 及 其 机 制 ()是一种即时早期反应基因在激活抗凋亡基因和促进细胞增殖、迁移、凋亡等多个存活信号通路方面具有重要作用 的积累激活了核因子 相关因子 ()的表达然后 通过直接结合 启动子的抗氧化反应元件()基序进一步促进 的上调 是一种有效的转录激活因子可以识别和结合靶基因启动子的 并通过控制基因转录来维持氧化还原平衡 在恶性转化过程中 的激活促进了肿瘤的发展并有助于化疗耐药的激活被认为是获得性多柔比星耐药的原因 可以上调 结合和转运蛋白如、或医药导报 年 月第 卷第 期 等可促进抗癌药物的外排 诱导代谢酶和靶基因有助于抗癌药物的解毒从而提高化疗耐药性 等发现 和 在乳腺癌细胞和组织中都过表达 通过下调/抑制多柔比星耐药/细胞的生长但也指出 抑制/通路的机制尚不清楚有待进一步研究 此外 和 在肝癌、胶质瘤、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤中表达上调或许在该方向更深入的研究可以找到 抗肿瘤的新通路最新研究发现 可有效抑制三阴性乳腺癌()细胞的增殖、迁移并诱导 细胞的凋亡和周期阻滞凋亡机制可能与、有关 增强化疗药物紫杉醇对 的抑制作用其分子机制可能与 下调了癌基因、的表达有关.胃癌用 干预体外培养的胃癌细胞扫描电镜观察发现 特异性地结合在 细胞表面使细胞增殖减慢数量减少体积缩小细胞膜结构破坏微绒毛明显减少 透射电镜观察发现 穿透胞膜进入细胞内细胞出现胞质内空泡、染色质边聚、内质网扩展、线粒体极断裂等细胞凋亡的典型表现.鼻咽癌 研究发现 体外干预人鼻咽癌细胞株 及 后细胞停滞在/期这与之前 使肝癌细胞仅停滞在 期不同 该研究发现细胞周期相关蛋白、及凋亡促进蛋白 表达上调凋亡抑制蛋白 表达下调进一步证明 通过 受损阻止癌细胞周期的进展.胰腺癌 通过阻断细胞周期进程诱导细胞凋亡抑制胰腺癌生长 抑制 信号通路和激活 通路可能在诱导胰腺癌细胞凋亡中发挥重要作用 在胰腺癌细胞实验中发现 也作用于/途径.宫颈癌 年 等对宫颈癌 细胞的研究丰富了 抗肿瘤的分子机制 首先 阻滞细胞周期在/期减少 期细胞的比例 检测促凋亡蛋白、表达增加和抗凋亡蛋白 减少的表达减少降低了 细胞上皮间充质转化()相关蛋白 和 的表达增加了 的表达 该研究的创新在于发现 通过增加 的表达来抑制 信号通路的激活 处理后 细胞中 的表达增加 及其下游靶糖原合成酶激酶 胞中 的表达增的磷酸化水平降低 抑制 显著增加 处理细胞中 和 的表达 对 细胞的诱导凋亡削弱 细胞的迁移和侵袭能力部分是通过/信号通路实现的 磷脂酰肌醇激酶()/通路在细胞生长和存活的许多方面都至关重要 是一种肿瘤抑制因子通过减少细胞膜上 的输出来下调 信号通路.肺癌 用不同浓度的 处理 种非小细胞肺癌细胞系、和 发现 对、和 细胞具有时间和浓度依赖性的细胞毒性作用不同浓度的 均可诱导非小细胞肺癌细胞凋亡和细胞周期阻滞但没有更 深 入 的 作 用 机 制 的 结 果 可能还具有减轻吉非替尼治疗 酪氨酸激酶抑制剂()耐药的潜力 吉非替尼和厄洛替尼是第一代 酪氨酸激酶抑制剂()通过可逆结合 阻断 信号通路然而几乎所有的患者 基因突变并对这些药物产生了耐药性 研究发现 可逆转非小细胞肺癌细胞株的 耐药 通过抑制 信号通路增强吉非替尼的抗增殖和凋亡作用恢复吉非替尼对 耐药细胞的敏感性 吉非替尼联合 处理后 种细胞系中、和 均明显增加这解释了为什么细胞阻滞在 期 相反在/向 期转换中起主要正向作用的 则下降得更明显 因此吉非替尼联合 的疗效可能部分来自于介导/阻滞的分子调节剂的作用 吉非替尼和 能够抑制包括 在内的 种肺癌细胞株中 介导的 和 通路 但由于 细胞中 的表达明显低于其他肺癌细胞因此 可能通过其他途径抑制 细胞中 或 的活性 该研究提到 通过 信号通路诱导乳腺癌细胞系内质网(内质网)应激表明 联合酪氨酸激酶抑制剂也可能通过上调内质网应激诱导的凋亡通路促进癌细胞凋亡 最后分析表明吉非替尼和 的下游信号通路存在串扰 通路与其他信号通路的串扰效应需要通过详细的实验来验证 临床抗肿瘤应用.膀胱癌 膀胱癌是较为常见的泌尿系肿瘤非肌层浸润性膀胱癌()占所有膀胱癌的 首选的手术方式 为经尿道膀胱肿瘤电切术()术后有较高的复发率 有研究评估了 例 患者在行 术后膀胱灌注 和 例膀胱内灌注吡柔比星()的安全性差异和复发率的区别比 有更好的安全性即不良反应(急性膀胱炎血尿发热胃肠道反应等)发生率更低复发率无明显差异且 能改善患者的细胞免疫功能.肝癌 制剂目前作为肝癌术后的辅助治疗 在肝动脉化疗栓塞术术后皮下注射 与对照组比较肝癌病灶缓解更快疗效更好.乳腺癌 制剂目前作为乳腺癌术后的辅助治疗皮下注射提高肿瘤坏死因子()及干扰素()在体内的水平使得肿瘤细胞对于化疗的敏感性增加从而达到治疗乳腺癌、延长生存期的作用 对于乳腺癌癌性溃疡的患者 联合常规化疗的治疗方式比单纯的常规化疗具有更好的疗效.胃癌 多用于胃癌术后腹膜转移的预防使用途径为术中腹腔注射 有研究评估了 腹腔喷洒和经肠系膜组织注射对胃癌患者术后免疫状态的影响及安全性发现 肠系膜组织注射给药能够通过调节胃癌患者术后特异性免疫与非特异性免疫改善患者术后抗肿瘤免疫能力 肠系膜组织注射给药与腹腔喷洒给药方式比较前者对胃癌术后外周血淋巴细胞、血清 浓度、血清 浓度的抗肿瘤正向调节作用更显著 肠系膜组织注射给药具有临床安全性但需要注意免疫炎症反应引起的连续高热积极降温处理.肺癌 经 治疗后患者胸腔积液中和预后不良密切相关的 肿瘤相关巨噬细胞()明显减少 亦有研究报道化疗药物联合 能提高肺癌化疗药物的疗效 将 注入肺癌晚期产生恶性胸腔积液的患者胸腔 抑制癌细胞的增值、诱导癌细胞的凋亡过继细胞转移()疗法是一种以通过输注自体的免疫细胞杀伤肿瘤细胞为基础的治疗癌症患者的方法免疫细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞、自然杀伤细胞和细胞因子诱导杀伤细胞()然而这些转移细胞在肿瘤微环境下的功能可能因为肿瘤的免疫逃逸受到抑制 受到 对多种免疫细胞作用的启发用 治疗后的 联合化疗治疗恶性肿瘤的研究发现经 处理的 细胞具有较高的增殖能力细胞标志物方面 细胞的 表达明显上调 和 下调促炎细胞因子中 和 增强抑制细胞因子 下调 此外 增强 细胞体外抗肿瘤的脱颗粒作用 将 处理后的 联合化疗治疗 例卵巢癌和肺癌的患者收集患者外周血并分析外周血淋巴细胞免疫功能发现 治疗的患者免疫状态得到改善患者的预后也优于一般化疗的患者该研究检测了 处理后 的 激活情况发现 处理后 中、表达量较高未涉及更深机制的探索但其创新点在于将 作用于免疫细胞的优点放大然后利用 技术应用于临床的探索.的其他临床应用 治疗肿瘤患者的应用除了对肿瘤细胞直接作用和调节免疫应答的间接作用 还被用于注射治疗恶性胸腔积液、心包积液和腋窝淋巴结切除术后血肿对肿瘤患者淋巴结清扫后乳糜瘘的治疗也有很好的效果 乳糜瘘的定义是淋巴液从胸导管或淋巴管渗漏典型表现为乳白色或乳白色液体引流增加 改变饮食、局部加压敷料、负压引流、奥曲肽治疗是乳糜瘘的主要初始治疗方法然而保守治疗对部分患者无效 治疗乳糜瘘的机制与其他硬化剂类似:它启动组织表面之间的局部强烈炎症反应导致纤维化粘连和自发性瘘管闭合 有报道 例甲状腺术后颈淋巴结乳糜瘘应用生长抑素及奥曲肽治疗效果均不理想后在实时超声引导下在左侧锁骨上区积液处注射 制剂 例患者均在 治疗后 内痊愈无明显副作用 更大样本的前瞻性研究验证局部注射 可有效治疗保守治疗无效的颈淋巴清扫术后乳糜瘘 局部皮下喷涂 制剂()减少乳腺癌患者术后引流量缩短引流时间防止乳腺癌术后血肿的发生 由于 是一种灭活细菌制剂注射后最常见的不良反应是发热 该研究中 组发热(低于 )持续 术后 内自行缓解其他并发症未见增加 可缓解患者局部症状提高患者生活质量为进一步治疗节省宝贵时间 总结及展望经过众多临床应用和基础研究 已被发现在肿瘤治疗中有重要价值 目前已发现 治疗肿瘤的机制明确有 个方面:首先 可影响/或/通医药导报 年 月第 卷第 期路促进细胞凋亡、抑制侵袭迁移、分化、改变耐药和上皮间质转化状态 其次 通过 诱导树突状细胞成熟有效诱导 巨噬细胞极化激活、增强巨噬细胞和 细胞对肿瘤的免疫杀伤和抑制作用 及 样受体是具有高甘露糖基表达的跨膜糖蛋白包括 对 巨噬细胞的极化也与 表达的激活有关 最新研究表明 除了和其靶点即细胞表面受体蛋白所含的甘露糖基直接作用 能通过细胞的内在机制降低甘露糖基的表达并抑制肝癌细胞、的表达 应用基于手术或化疗的辅助用药即以免疫调节剂的角色发挥其抗肿瘤功能 的给药途径及其基础研究的局限限制其临床应用 当前 的作用机制未明急需在既往研究的基础上探索 的作用机制 笔者较全面地总结了当前 研究现状及临床应用认为以 的特异性受体高甘露糖基膜蛋白为中心研究 的作用机制可能是揭示 的作用机制及拓展 临床应用的希望阐明 和甘露糖基之间的深层次关系对 的后续研究及临床应用有重大意义参考文献 .():.吴青青.沙门菌菌毛黏附因子 功能的初步研究.杭州:浙江大学:.王佳.经肠系膜组织注射对胃癌患者术后免疫状态的影响及安全性评估.兰州:兰州大学:.:.():.():.().():.():.:.():.():.:./.():.():.():./.():.崔乐.联合紫杉醇对三阴性乳腺癌细胞的抑制作用研究.兰州:兰州大学:王剑吴德华陈龙华.铜绿假单胞菌制剂抑制鼻咽癌细胞体外增殖.南方医科大学学报():.():./.():.():.:.():.张中沛.和吡柔比星膀胱癌电切术后灌注治疗的对比分析.郑州:郑州大学:.():.:.:.()():.():.():.胰高血糖素样肽/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽张竞侯艺林张朝姿宋光耀(.河北医科大学研究生学院内科教研室石家庄.河北省人民医院内分泌科石家庄)摘 要 新型胰高血糖素样肽/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(/)双受体激动剂替西帕肽临床显示具有较强的降糖效果并且减轻体质量效果非常显著可以提高胰岛素敏感性同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(/)的作用并且副作用小依从性好 替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力 该文就/双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述关键词 替西帕肽 型糖尿病 类似物胰高血糖素样肽/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()/(.)/(/)./(/)././医药导报 年 月第 卷第 期