(RR)及(SS)-2-氨...-1,2-二苯基乙醇的合成_李林强.pdf
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1、收稿日期:;修订日期:。基金项目:国家自然科学基金资助项目(,)。第一作者简介:李林强(),男,汉族,湖北黄石人,硕士研究生,主要从事不对称催化研究,:。通信联系人:周鸣强,研究员,:;陈永正,教授,:。合成化学,(),(),快递论文()及()氨基,二苯基乙醇的合成李林强,陈 宇,赵建强,葛真真,陈明丰,陈永正,周鸣强,(遵义医科大学 药学院 贵州省生物催化与手性药物合成重点实验室,贵州 遵义;成都丽凯手性技术有限公司 手性药物国家工程研究中心,四川 成都;成都大学 高等研究院,四川 成都;浙江耐司康药业有限公司,浙江 金华)摘要:光学纯的 氨基,二苯基乙醇是一类用途广泛的手性 氨基醇,在手性
2、药物的研发与手性配体的合成等领域有着重要的用途。分别以(及)氨基,二苯基乙醇作为原料,通过 步反应,获得了手性的()及()氨基,二苯基乙醇。反应途径主要包括 基团保护氨基、试剂氧化羟基、还原法还原酮羰基、乙酰基保护羟基、碱性条件脱 保护基团和酸性条件下脱除 基团。产物结构经过 和 分析表征。关 键 词:氨基醇;氧化;氢化还原;保护基;合成;工艺优化中图分类号:文献标志码:()(),(,;,;,;,):,()(),(),:;手性 氨基醇是一类具有光学活性的氨基醇,已经广泛应用于材料、医药、精细化工和不对称催化的有机合成中。特别是在医药领域中,手性 氨基醇是合成拟肾上腺素药、喹诺酮类药和氨基酸等多
3、种手性药物的关键手性原料。例如,盐酸麻黄碱(),盐酸异丙肾上腺素()等拟肾上腺类药物是用于有效缓解低血压和支气管哮喘等症状,而西他沙星()等喹诺酮类抗菌药物可以用于治疗严重的由耐药菌引起的细菌感染性疾病(图)。此外,手性 氨基醇由于其分子内具有良好配位能力的氮原子及氧原子,可与多种元素形成络合物而成为性能优良的手性催化剂。这类催化剂具有很高的立体选择性和催化效率,在不对称催化领域主要用于金属手性配体和手性助剂的手性源,用于羰基和 的不对称还原、不对称 反应、不对称金属烷基化和不对称 加成反应手性合成助剂等。例如很多商业化的手性双噁唑啉配体()都是通过手性氨基醇作为原料,多步合成后进行售卖。该商
4、品价格昂贵,并且市场份额巨大。高活性的手性 氨基醇配体有 种来源途径:一种是以廉价的天然手性化合物衍生而来,另一种是经不对称合成途径获得。用廉价易得的原料简洁合成高活性的手性催化剂,是降低催化剂研发成本的重要途径之一。并且,近年来以氨基,二苯基乙醇为骨架衍生出来的双齿或多齿配体用于催化反应的报导越来越多,而且结构也不再局限于单一的氨基醇。具有轴手性的氨基醇和含二茂铁的氨基醇等也被应用于各类不对称催化合成中。但是,这类氨基醇一般是用昂贵的催化剂催化氢化安息香肟制备,成本较高,并且手性控制较差,需要使用多步骤重结晶和手性拆分等方法才能获得 种不同构型(,)的 氨基,二苯基乙醇,并且其中对于 或 构
5、型的 氨基,二苯基乙醇的获取存 在 收 率 较 低、纯 度 低 和 难 以 分 离 等 问题。除此之外,目前 氨基,二苯基乙醇的商业化产品以及已报道的合成方法的产品主要以 和 构型为主。相对而言,和 构型的氨基醇的合成方法就比较少。因此,寻找一种简便易操作的方法获得 或 构型的 氨基,二苯基乙醇无疑具有重要的理论意义和应用前景。图 氨基醇衍生药物 图 合成路线 合 成 化 学 ,本文分别以(及)氨基,二苯基乙醇为原料,通过 基团保护氨基,试剂氧化羟基,再用 还原法还原酮方法,获取()和()两种构型的氨基醇混合物。通过羟基上 基团保护,从而可以通过柱层析分离获得()和()构型的氨基醇,利用碱性条
6、件脱 保护基团和酸性条件下脱除 基团方式获得()和()的 氨基,二苯基乙醇化合物(图)。实验部分 仪器与试剂 型熔点仪;型核磁共振仪(,为溶剂,为内标);型高分辨质谱仪。合成()化合物 的合成将()(,)与()混合均匀,配制成溶液。再与原料(,)和(,),分批次加入 的 ,(总)的反应瓶中。在 下快速搅拌,反应 后,转移到室温下反应 。反应完成后,加入 的水淬灭反应,乙酸乙酯()萃取,合并有机相,再用饱和食盐水()洗涤有机相,无水 干燥有机相,减压旋蒸,浓缩,干燥,获得白色絮状固体 ,收率为。:.;():,.,:.;:.;():,.,:.;(,):.(,),.(,.,),.(,.,.,),.(
7、,.,),.(,);(,):.,.,.,.,.(),.,.,.,.,.,.,.。()化合物 的合成先将 试剂(,)与粗硅胶粉()在反应瓶中搅拌混合均匀,然后加入 的 溶液搅拌均匀,再加入化合物(,)于反应瓶中,缓慢搅拌至大部分溶解后,快速搅拌至硅胶粉不沉底,室温下搅拌。反应完全后,直接将反应瓶在减压旋蒸下去除 溶液,得到吸附产物的干燥粗硅胶粉,然后采用柱层析 ,快速过柱,得到淡黄色固体,再用 洗涤(),烘干得到白色固体 ,收率为。:.;():,.,:.;,.;():,.,:.;(,):.(,.,),.(,.,),.(,),.(,),.(,),.(,.,),.(,.,),.(,);(,):.,.
8、,.,.,.,.(),.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.。()化合物 的合成取雷尼镍(,物质的量之比)于装有 乙醇溶液的玻璃反应器中,再向反应器中加入化合物(,),混合溶解。将反应器装入小型高压釜里,扭紧螺丝,通入氢气,换气 次后,保持氢气的压强为 ,升温至 下反应过夜,次日 检测反应的完成。冷却至室温,取出反应器,过滤反应液(注意:保持滤出反应完的 始终有乙醇溶液湿润状态,过滤完后要将滤渣浸泡在酸液中),减压旋蒸,浓缩,获得白色粉末状固体。干燥,称重 ,收率为 。()化合物 或化合物 的合成将化合物(,)溶于()溶液中,混合均匀。再向溶液体系中加入乙酸酐(,),三乙胺(,)和
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