新一代国际结算系统网络方案样本.doc
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1、已经有国家标准化学药品研究技术指导标准(第二稿初稿)1目录一、序言 2二、已经有国家标准药品研究基础标准 2(一)安全、有效和质量可控标准 2(二)等同性标准 3(三)仿品种而不是仿标准标准5三、质量控制研究7(一)制备工艺研究 8(二)结构确证研究 9(三)制剂处方筛选及工艺研究 10(四)质量研究和质量标准 13(五)稳定性研究 18四、安全性、有效性研究 20(一)口服给药制剂 22(二)注射给药制剂 25(三)局部给药制剂 27五、参考文件29六、已经有国家标准化学药品研究技术指导标准起草说明30七、著者352一、序言依据药品注册管理措施(试行),已经有国家标准药品申请是指境内注册申请
2、人提出生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准药品注册申请。中国已经颁布化学药品研究技术指导标准,涵盖了已经有国家标准药品研究通常性技术要求。本指导标准在此基础上,结合中国已经有国家标准药品研制现实状况,针对其不一样于新药特点,较为系统地提出了已经有国家标准药品研究过程中相关安全性、有效性和质量控制研究一般性标准,并关键叙述了在已经有国家标准药品研制中相关技术要求之间内在联络及其科学内涵,意在指导注册申请人在研制已经有国家标准药品时,能够科学、合理地利用已经有化学药品研究技术指导标准,达成研究系统性、科学性要求。本指导标准适适用于已经有国家标准药品申请中化学药品。在已经有国家标准药品研发和评
3、价中,需要在本标准指导下,以科学性为根本,对具体问题作具体分析。二、已经有国家标准药品研究基础标准在已经有国家标准药品研究中应注意遵照以下标准,以确保研究科学性。(一) 安全、有效和质量可控标准不管创新药还是已经有国家标准药品,对其安全性、有效性和质量可3控性要求是一致,研发根本标准全部是要围绕安全、有效和质量可控进行充足研究。而已经有国家标准药品研究有别于创新药之处于于,能够利用已上市产品可取得资料,所以有可能降低对应部分研究工作。假如研制已经有国家标准药品和已上市产品药学基础相同,即原料药合成路线、工艺条件和所用原材料、试剂和溶剂起源、规格等均一致;制剂处方工艺相同,包含其中所用原料药、辅
4、料起源、规格等一致;并经验证研制产品和已上市产品质量一致、生物等效,则研制产品能够桥接已上市产品安全性、有效性和质量控制信息。对于原料药合成工艺、制剂处方工艺等和已上市产品不完全一致情况,因为其中部分差异可能造成药品安全性、有效性和质量控制方面不一样,应经过必需研究工作对产品质量和安全性、有效性进行验证以后,才能采取已上市产品安全性、有效性和质量控制信息。在进行已经有国家标准药品研制中,首先应经过系统质量控制研究验证现有国家药品标准是否适适用于研制产品,必需时应针对研制品种本身特点,确定个性化注册标准以愈加好地控制产品质量;在有效性方面,应证实研制产品和已上市产品生物等效;同时,在相关安全性质
5、量指标上,研制产品应不低于已上市产品,对于研制产品和已上市产品之间存在药学方面差异需要分析和/或验证是否会带来新安全性问题。(二) 等同性标准已上市产品安全性、有效性已经得验证,其安全性、有效性和质4量控制指标之间联络也较为明晰。所以,已上市产品是研制已经有国家标准药品关键参考。在研究思绪上,首先要求证研制产品和已上市产品在质量上“一致性”或“等同性”,在此基础上再进行必需安全性和有效性研究和验证。假如研制产品在原料药制备工艺、制剂处方工艺等方面均和已上市产品一致、各项质量指标尤其是相关产品安全性和有效性质量指标均达成已上市产品质量要求,能够提醒研制产品和已上市产品“质量一致”。假如研制产品原
6、料药合成工艺、制剂处方工艺等和已上市产品不完全一致,但存在差异不至于造成产品质量发生显著改变,同时也不会造成安全性、有效性不一样,仅可能造成质量控制项目及其程度等改变,能够提醒研制产品和已上市产品“质量等同”。在已经有国家药品标准品种研发中,研制产品和已上市产品质量“一致”或“等同”是前提,基于这一前提能够估计研制产品和已上市产品在临床诊疗学上一致性,口服固体制剂等通常能够用人体生物等效性试验进行验证,注射剂等通常能够免去临床验证;假如难以判定研制产品和已上市产品质量“一致”或“等同”,需要审慎分析对药品安全性和有效性影响,必需时应进行全方面安全性和有效性研究,证实研制产品安全性不低于已上市产
7、品、疗效和已上市产品相当。对比研究是证实研制产品和已上市产品质量“一致性”或“等同性”关键研究方法。对于产品质量“一致性”或“等同性”判定要基于对质量控制研究各个方面系统地、综合地比较和评价,而不是基于部5分质量指标简单对比。在安全性、有效性验证中,通常也需要采取对比研究方法。不仅在生物等效性试验中需要采取已上市产品作为参比制剂;安全性研究中有时也需要和已上市产品进行对比,比如,在局部给药毒性试验中采取已上市产品作为对照药,能够帮助分析出现阳性结果。因为研制产品安全性、有效性和质量可控性信息关键起源于已上市产品,对比研究中参比制剂选择需要慎重,选择产品质量很好、研究基础和临床应用基础较为可靠已
8、上市产品作为参比制剂对于确保研制产品安全、有效和质量可控含相关键意义。基于已上市产品研究基础和临床应用基础有所不一样,在选择参比制剂时通常遵照以下标准:如原发厂家生产制剂已在中国上市,通常首选原发厂产品作为参比制剂;如不能取得原发厂产品,能够考虑选择研究基础很好、临床应用较为广泛非原发厂产品作为参比制剂;也能够对不一样厂家生产同品种产品进行质量对比,优选质量很好产品作为参比制剂。(三) 仿品种而不是仿标准标准已经有国家标准药品研究目标是要达成和已上市产品临床诊疗学上一致性,即研制产品疗效和已上市产品相当、安全性不低于已上市产品。不一样生产单位实现这一目标药学基础可能不一样,即可能会采取不一样原
9、料药制备工艺、制剂处方工艺,这可能造成产品质量控制方法不一样。所以,在已经有国家标准药品研究中,不能机械地套用已经有国家标准,需要遵照“仿品种而不是仿标准标准”,即在已经有国家标准药品研制中,在达成研制产品和已上市产品临床诊疗学一致前提下,6针对具体品种能够采取不一样质量标准控制产品质量。国家药品标准中收载已上市产品质量控制项目、检测方法和程度等信息能够作为已经有国家标准药品质量控制研究基础。不过研究时应注意以下诸方面问题,以依据研制产品本身特点有针对性地进行质量控制研究,必需时在现有国家标准基础上自行确定注册标准。其一,研制产品和已上市同品种在原料药制备工艺、制剂处方工艺等方面可能不完全一致
10、,所以在质量控制项目、检测方法和程度等方面,已经有国家药品标准可能不完全适适用于所研制产品。其二,药品质量控制需要过程控制和终点控制相互结合。因为不同生产单位在药品生产过程中,对产品质量过程控制方法不一样,所以可能需要调整药品质量标准项目设置、检测方法和程度等。其三,部分国家药品标准,比如中国药典等,关键是针对同一品种不一样生产企业产品质量控制共性问题,未能兼顾各个产品个性。对于所研制产品中和安全性、有效性亲密相关个性化质量控制项目在国家药品标准中可能未做要求。其四,中国现在有多个形式国家药品标准,因为历史原因,其中部分国家药品标准存在项目不全、检测方法灵敏度和正确度等较差、程度设置不合理等问
11、题。同时伴随检测技术发展,部分国家标准中检测方法需要更新。需要注意“仿品种而不是仿标准”标准中对于国家标准修订完善仅指改变质量控制方法,不能所以而根本改变产品质量,也不能引发药品有效性改变或造成新安全性问题。7三、质量控制研究化学药品质量控制研究技术指导标准中所叙述质量控制研究基础规律、质量控制研究基础标准、质量控制研究评价基础标准不仅适适用于新药,也适适用于已经有国家标准药品。为全方面把握药品质量特征,确保药品安全性、有效性和质量可控性,不管新药还是已经有国家标准药品均需进行全方面质量控制研究。化学药品质量控制研究基础内容包含原料药制备工艺研究、原料药结构确证、剂型选择和处方工艺研究、质量研
12、究和质量标准建立和修订、稳定性研究、包材选择研究,其直接结果是取得药品可工业化生产生产工艺和能有效控制上市药品质量质量标准。在研制已经有国家标准药品品种时,假如原料药制备工艺、制剂处方工艺和已上市产品一致,理论上二者物质基础一致,则质量控制研究内容能够合适简化,关键关注研制产品和已上市产品各项质量指标是否相当,并针对研制产品质量控制需要,分析是否需要在国家药品标准基础上自行确定注册标准。假如原料药制备工艺、制剂处方工艺等和已上市产品不一致,可能造成影响产品安全性、有效性物质基础不一致,包含原料药相关物质、残留溶剂种类和水平不一样,晶型、结晶水/结晶溶剂不一样,辅料种类和用量不相同等。在这种情况
13、下,对于产品质量“等同性”判断,需要基于对质量控制研究各个方面系统地、综合地比较和评价,即需要参考新药要求进行全方面、系统质量控制研究。关键研究内容8包含原料药制备工艺研究、结构确证研究、制剂处方工艺研究、质量研究和稳定性研究等。(一)原料药制备工艺研究化学药品原料药制备研究技术指导标准所叙述原料药制备工艺研究通常规律适适用于研制已经有国家标准原料药。假如研制产品和已上市产品制备工艺一致,制备工艺研究中应提供已上市产品具体制备工艺及其出处。需要注意研制产品和已上市产品过程控制方法、起始原料和试剂、溶剂起源及质量等是否一致,如不一致,应结合质量研究包含杂质分析、稳定性研究等分析对终产品(原料药)
14、质量影响。假如研制产品和已上市产品制备工艺不一致,应参考化学药品原料药制备研究技术指导标准要求进行全方面工艺研究。同时,因为已经有国家标准原料药通常可直接申请生产,在制备工艺研究中还需要注意以下方面:1、工艺路线及工艺条件选择依据工艺路线及工艺条件不一样可能造成原料药中相关物质、残留溶剂种类和水平不一样,所以对于已经有国家标准原料药,选择工艺路线除从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方面进行分析外,还需要结合杂质分析等综合考虑。2、溶剂选择标准制备工艺中通常避免使用第一类溶剂,控制使用第二类溶剂。对于已经有国家标准原料药,假如工艺中使用了第一类溶剂,需要提供充足9研究
15、资料或文件资料以说明第一类溶剂在工艺中使用不可替换性。原料药中有机溶剂残留量应符合化学药品有机溶剂残留量研究技术指导标准要求。3、工艺优化和放大在原料药工艺研究中,工艺优化和中试放大是原料药从试验室过渡到工业生产不可缺乏步骤,是该工艺能否工业化关键,同时对评价工艺路线可行性、稳定性含相关键意义。已经有国家标准原料药在申报生产时,应提供达成中试以上规模工艺研究资料,以反应工艺优化研究和放大试验基础情况。在药学研究其它方面包含结构确证、质量研究、稳定性研究等也需要采取中试以上规模生产样品进行。(二)结构确证研究化学药品原料药结构确证研究技术指导标准所叙述原料药结构确证通常规律、研究内容及研究方法适
16、适用于已经有国家标准原料药。结构确证关键研究内容包含对骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、晶型确实证。在有正当起源对照品时,已经有国家标准原料药结构确证通常可以合适简化。进行结构确证研究时应依据化合物结构特点、拟处理结构问题,合理选择测试方法。骨架结构:通常可进行红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱等对比测试,含有紫外吸收化合物可增加紫外光谱等。构型:能够经过理化性质、比旋度、手性HPLC 对比分析等,结合骨10架结构研究提供信息进行构型确实证。晶型:能够进行熔点、红外光谱、粉末X射线衍射、热分析等对比测试。结晶水/结晶溶剂:能够进行元素分析、干燥失重和水分检验、红外光谱、热分析等对比测试。使用已
17、上市原料药作为对照品,能够作为骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、晶型确证依据。其它起源对照品仅限于作为骨架结构、构型确证依据。对于无法得到对照品化合物,能够参考化学药品原料药结构确证研究技术指导标准中相关要求进行研究。(三)制剂处方筛选及工艺研究化学药品制剂研究技术指导标准所叙述制剂处方筛选、制备工艺研究通常标准适适用于已经有国家标准制剂。药品注册管理措施(试行)要求已经有国家药品标准制剂研发企业应含有规模化生产能力,所以制剂处方和工艺研究应达成工业化生产规模。质量研究、稳定性研究等均需采取中试以上规模样品进行。除遵照化学药品制剂研究技术指导标准通常要求外,在已有国家标准制剂研究中还需要注意以
18、下方面:1、处方研究1.1 处方前研究对于已经有国家标准制剂,处方前研究应重视于了解已上市产品处方组成情况,为研制产品和已上市产品处方一致性提供直接依据。部分已上市产品处方包含辅料种类和用量,可能收载于PDR11(Physicians Desk Reference,医师案头手册)、产品专利、药品说明书及标签、国家药品标准和其它文件资料中。假如能够取得已上市产品处方,应提供已上市产品具体处方组成及其起源,在对该处方进行合理性分析后作为处方设计依据。假如无法取得已上市产品处方,应按化学药品制剂研究技术指导标准要求进行具体处方前研究,包含对原料药理化性质和生物学特征、辅料相关性质进行全方面了解;也可
19、对已上市产品进行处方分析研究,经过对已上市产品处方中使用辅料种类和用量初步分析,为研制产品处方设计提供依据。需要注意是,研制已经有国家药品标准制剂通常采取外购原料药,起源众多,质量存在差异,所以在选择原料药时,除其质量要符合国家标准要求外,还需观察具体项目标检测数据,择优选择;在辅料选择方面,除非有证据显示已上市产品处方中使用了一些特殊辅料,不然通常优先选择安全性有保障常规辅料,辅料等级应符合给药路径要求。1.2 处方筛选假如有证据显示研制产品处方组成和已上市产品完全一致,包含所用辅料规格也均一致,能够免去处方筛选过程。对于无法证实研制产品处方和已上市产品一致,可参考药品制剂研究技术指导标准进
20、行处方筛选,尤应注意针对不一样剂型选择重点筛选指标。1.2.1 口服给药制剂对于口服固体制剂,因为辅料对活性成份体外溶出/体内释放影响有可能造成药品安全性、有效性差异,所以溶出度/释放度检验是重要筛选指标之一。依据溶出/释放曲线一致性和溶出均一性情况能够初步12提醒研制产品和已上市产品体内释放行为一致性,降低或避免生物等效性试验中不等效性风险。通常提议采取3种以上常见溶出介质(例如水、0.1mol/L盐酸和pH3-8缓冲液)按药典常规方法进行溶出/释放曲线对比,假如国家药品标准中收载有溶出度/释放度检验方法,其中还应包含国家药品标准中收载检验方法。1.2.2 注射给药制剂和注射制剂安全性相关指
21、标比如相关物质、pH值、渗透压、溶液澄清度和颜色等均是处方筛选关键指标。1.2.3 局部给药制剂应结合使用部位、剂型特点等进行判定,确定合理筛选指标。比如眼用制剂,因为用药部位特殊性,相关物质、pH值、粘度检验等均是关键筛选指标;透皮给药系统,透过皮肤能力是确保有效性前提,和已上市产品进行体外释放度和透皮试验等对比考察是处方筛选重要工作。2、制剂工艺研究2.1 工艺前研究对于已经有国家标准制剂,工艺前研究应重视于了解已上市产品制剂工艺情况,为研制产品和已上市产品制剂工艺一致性提供直接依据。假如能够取得已上市产品制剂工艺,应提供已上市产品具体工艺过程及其起源,在对该工艺进行合理性分析后作为制剂工
22、艺选择依据。假如无法取得上市产品制剂工艺,则应按药品制剂研究技术指导标准要求,进行具体工艺前研究。2.2 工艺研究13假如有证据显示制剂工艺和已上市产品完全一致,能够免去制剂工艺研究过程。对于无法证实制剂工艺和已上市产品一致,可参考药品制剂研究技术指导标准,结合剂型、原料药和辅料特点确定工艺,并进行详细制剂工艺研究。在确定工艺参数时,评价指标除常规指标外,关键指标选择和处方筛选部分基础一致。(四)质量研究和质量标准已经有国家标准药品质量研究和质量标准制订,应遵照化学药品质量标准制订规范化过程研究技术指导标准、化学药品质量控制分析方法验证技术指导标准、化学药品杂质研究技术指导原则和化学药品有机溶
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