铁死亡参与病毒感染的机制研究进展.pdf
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1、分分子子生生物物医医学学铁死亡参与病毒感染的机制研究进展张聪吕菁君(武汉大学人民医院急诊科武汉):/通信作者:吕菁君:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡途径其特点在于铁蓄积和脂质过氧化 病原体可利用铁死亡促进其增殖、传播进而导致疾病发生但铁死亡与病毒感染之间的相互作用仍需进一步研究阐明 铁死亡在不同病毒感染过程中的作用具有共同之处但也各具特点 如铁死亡可影响乙型肝炎病毒急慢性感染影响丙型肝炎病毒复制参与人类免疫缺陷病毒导致的免疫功能缺陷以及 病毒相关肿瘤的发生等 因此全面了解铁死亡的药理学调节在治疗病毒感染相关疾病中的具体作用机制可以为疾病的治疗提供新思
2、路关键词:铁死亡病毒感染乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒 :.:.:病毒感染可通过各种机制触发细胞死亡而细胞死亡形式取决于病毒种类目前关于病毒感染过程中细胞死亡的机制尚未完全阐明 铁是细胞中多种酶的必需元素包括 引物酶、合成酶、核糖核苷酸还原酶和 酶这些酶均是 复制和表达所必需的 因此铁在维持基本细胞生理和病毒基因组复制中发挥重要作用是病原体与宿主之间竞争的重要化学物质 在病毒感染期间铁在宿主细胞间重新分布导致细胞内铁浓度增加而过量的铁可通过铁依赖性芬顿反应和脂氧合酶活性促进可溶性脂质活性氧的产生引发磷脂膜不稳定和分解最终导致细胞死亡 铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡机制 铁死亡可能是病毒感染导致细胞死亡
3、的重要部分也可能是导致病情进展的重要病理生理过程 现就铁死亡参与病毒感染的机制研究进展予以综述 铁死亡概述.铁死亡机制 铁死亡是一种铁依赖性、非凋亡的细胞死亡模式也是由细胞内微环境的氧化应激引发的细胞死亡机制其特征是铁积累和脂质过氧化 铁死亡在细胞形态和功能方面与坏死、凋亡、自噬等过程存在显著差异铁死亡不具有典型坏死的形态学特征(包括细胞质和细胞器肿胀、细胞膜医学综述 年 月第 卷第 期 破裂)也不具有传统细胞凋亡的特征包括细胞收缩、染色质凝集、凋亡小体的形成和细胞骨架的分解等 在形态学方面铁死亡会产生特征性的线粒体变化包括线粒体收缩、线粒体外膜密度增加以及线粒体嵴减少或缺失等 在生物化学方面
4、铁死亡主要表现为细胞内谷胱甘肽()耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶()活性降低脂质过氧化物()不能通过 催化的还原反应代谢且亚铁可通过芬顿反应直接产生过量的活性氧从而增加细胞氧化损伤见图 在免疫学方面白细胞亚群对铁死亡敏感导致相应的免疫功能丧失如脂质过氧化诱导的 细胞铁死亡可导致宿主对病毒或寄生虫易感 总之从功能上讲铁死亡是维持体内平衡的重要生理过程也是疾病发生的病理生理机制如图 所示:铁通过转铁蛋白受体()进入细胞并通过内体中的()转化为亚铁过量的亚铁通常以三价铁的形式储存于铁蛋白中并通过溶酶体以蛋白水解方式降解铁蛋白导致细胞质内游离铁水平增加而游离铁参与芬顿反应产生有毒的羟基自由基并与多不饱和脂肪
5、酸反应形成 进而导致细胞发生铁死亡 乙型肝炎病毒()可通过微(/)靶向 降低铁负荷防止肝细胞铁死亡而过量的铁和 可减少丙型肝炎病毒()复制人类免疫缺陷病毒()可通过降低 水平增强铁死亡 病毒()可通过核转录因子红系 相关因子()注:为半胱氨酸 为谷氨酸 为转铁蛋白受体 为乙型肝炎病毒 为微 为病毒 为线粒体 为铁蛋白 为 为多不饱和脂肪酸 为脂氧合酶 为谷胱甘肽为过氧化氢 为严重急性呼吸综合征冠状病毒 型为 氢过氧化物 为谷胱甘肽过氧化酶 为核转录因子红系 相关因子 为 病毒 为溶酶体 为细胞铁死亡 为丙型肝炎病毒 为人类免疫缺陷病毒图 铁死亡、抗铁死亡系统和病毒致病机制医学综述 年 月第 卷
6、第 期 升高 水平抑制铁死亡严重急性呼吸综合征冠状病毒 型()可通过招募酰基辅酶 合成酶长链家族成员()促进活性氧和 形成进而促进铁死亡.铁死亡、病毒与宿主的联系 铁死亡与病原体和宿主之间的相互反应有关 病毒可影响宿主铁代谢、铁运输、活性氧产生和抗氧化防御 病毒基因表达、信号转导、病毒生理应激等过程均可破坏宿主的细胞器 线粒体内铁含量较高这也是电子传输过程中 合成所必需的 病毒感染等外源性因素可诱导线粒体膜电位丧失而线粒体膜电位丧失可导致线粒体内容物渗漏 病毒感染通过破坏线粒体膜完整性使线粒体内的铁释放到细胞质中导致细胞内铁蓄积而过量的铁可参与脂质过氧化最终导致细胞铁死亡 病毒感染也可导致溶酶
7、体内容物释放同时溶酶体中大量的不稳定铁也被释放到细胞质中释放的溶酶体酶还可通过蛋白水解方式降解铁蛋白导致细胞质内的游离铁水平升高进而促进铁死亡 铁死亡参与各病毒感染的机制.铁死亡在 引起的急慢性感染及肝细胞癌进展中的作用 感染是最普遍的公共卫生问题之一也是导致肝脏恶性肿瘤的关键危险因素 核心蛋白和 蛋白()可通过与宿主细胞因子相互作用在 感染和复制过程中起重要作用 与氧化应激和脂质过氧化有关在 相关重症肝病(包括肝细胞癌、肝纤维化和急性肝衰竭)的发生中起重要作用 可通过下调溶质载体家族 成员 的表达影响半胱氨酸的摄取和 的合成促进肝细胞铁死亡导致急性肝损伤 此外 可通过调控 的表达抑制铁死亡并
8、促进肝纤维化 研究显示 感染的肝细胞可分泌外泌体 并靶向 从而降低铁负荷抑制肝细胞铁死亡促进肝纤维化 大多数 感染患者会发展为肝细胞癌慢性 感染可导致肝细胞癌的发生风险增加约 倍 其中 可通过激活肝癌细胞中的热休克因子 上调热激蛋白家族成员 表达而热激蛋白家族成员 可通过上调溶质载体家族 成员/的表达、减少活性氧和亚铁在细胞中的积累抑制肿瘤细胞中的铁死亡 由此可见 在病毒感染的不同进程中发挥截然不同的作用肿瘤相关巨噬细胞()是肿瘤微环境的主要组成部分在肿瘤免疫中起关键作用 包括 型(经典活化巨噬细胞)和 型(替代活化巨噬细胞)型 可通过促进炎症反应、免疫活化反应和细胞吞噬功能抑制肿瘤生长而 型
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