神经嵴病的病因、分类及治疗研究进展 (1).pdf
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1、临临床床医医学学神经嵴病的病因、分类及治疗研究进展蔡奕晴李书香吴莉婷周全胜桂俊峰王俊飞李京蔚张睿彤吴瑞宋萃(.重庆医科大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室重庆 .重庆市巴南区人民医院儿科重庆):/基金项目:国家儿童健康与疾病临床医学研究中心临床医学研究一般项目()重庆医科大学未来医学青年创新团队发展支持计划项目()通信作者:宋萃:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:神经嵴病()是一组由神经嵴细胞发育异常所致的疾病 神经嵴产生的细胞具有多样性因此 可导致多系统受累包含一部分新生儿畸形 种类繁多且
2、临床表型复杂治疗手段十分有限 近年随着遗传学的发展 发病机制的研究逐渐深入而标准化、规范化的分类有利于系统学习和归类新发现的 早期发现 患儿的异常体征并进行基因检测有助于及时诊断和采取相应的临床干预措施从而改善患儿预后为 的治疗提供新思路关键词:神经嵴病神经嵴基因突变先天畸形 ./.:.:().:神经嵴是脊椎动物胚胎发育过程中的重要瞬态结构位于神经与非神经外胚层之间的区域亦被称为除外胚层、中胚层和内胚层以外的“第四胚层”神经嵴细胞()是一群多能干细胞在骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、维甲酸等转录因子和信号分子调控下 可医学综述 年 月第 卷第 期 在胚胎中迁移并发育为全身多种细胞和组织包括
3、周围神经系统的细胞以及眼睛、心脏、甲状腺、腺垂体和肾上腺组织等 在胚胎发育期间 的产生、迁移和分化过程异常可导致神经嵴病()研究表明与颅面、心脏、胃肠道、皮肤、内分泌疾病以及肿瘤相关的临床症状与 异常有关颌面部骨发育不全综合征()、.缺失综合征、先天性巨结肠、神经纤维瘤病等被归类为 现就 的病因、分类及治疗进展予以综述 的病因.遗传因素 的发育是一个多步骤的过程神经嵴诱导、特征化、上皮间充质转化()等均受基因调控网络的调控 染色体缺失、重复、基因突变等功能性缺失或异常可通过影响胚胎发育时期的基因调控网络引发 此外表观遗传也参与了 的发生 甲基化、组蛋白修饰和染色质修饰等表观遗传学机制在 发生中
4、具有重要意义 近年的研究发现微(/)可通过调节蛋白质编码基因的表达在胚胎发育中发挥重要作用如 在黑色素瘤细胞中高表达被认为是致癌 抑制 表达可诱发黑色素瘤细胞凋亡还可提高化疗和放疗的有效性 人类遗传学研究认为内质网膜蛋白复合物()基因变异是人类先天性疾病的基础尤其是颅面畸形其中、和 耗竭可通过影响 信号通路导致 功能障碍进而导致颅面发育异常.环境因素环境中的致畸剂可影响神经嵴发育导致 发生 环境中的致畸剂可分为两种类型即化学致畸剂和感染因子 其中化学致畸剂包括杀虫剂、除草剂等农药血管紧张素转换酶抑制剂、抗肿瘤药物、内皮素受体拮抗剂、抗甲状腺药物、免疫抑制剂、精神类药物、维甲酸类药物、沙利度胺、
5、丙戊酸等药物以及尼古丁、可卡因等感染因子(如风疹病毒、巨细胞病毒、梅毒、寨卡病毒)可通过胎盘影响胚胎发育.代谢因素 代谢调节在 的形成、迁移和分化中发挥核心作用 与胎儿暴露于不同代谢物的异常水平有关妊娠期糖尿病诱发的颅面畸形和心脏流出道缺陷、产前酒精暴露均可导致胎儿酒精谱系障碍 细胞对代谢压力反应不足亦可导致 的发病机制为细胞质核糖体生物发生因子 基因突变引发 蛋白功能抑制继而使核糖体生成减少最终导致 增殖减少而不能维持正常的颅面发育 因此综合性研究遗传、环境、代谢等因素的交互作用对 发生发展的影响有助于 的预防、早期识别及制订个性化治疗方案 分类 种类繁多且临床表型复杂可累及全身多器官系统
6、因此关于 的分类也经历了漫长的认知过程 将 分为肿瘤、肿瘤综合征、畸形和其他 四大类 根据 发育异常引发的发育不全、肿瘤、发育不全合并肿瘤等对 进行分类 其中发育不全性 是由 迁移、定植或分化异常引起的先天性畸形而肿瘤性 则包括肿瘤、癌前病变和错构瘤 发育不全性 与肿瘤性 既可单独存在(即单纯性)也可合并存在发生于多器官、多部位构成复杂性 等根据起病时神经嵴发育的不同阶段将 分为三大类:由神经嵴诱导和特化异常引发的 由神经嵴迁移异常引发的 由神经嵴分化异常引发的 但有些 并非仅由某一阶段的发育缺陷所致且 在各发育阶段之间存在明显重叠因此该分类方式在系统梳理 中存在一定难度 等将 群的轴向起源作
7、为 分类的主要标准将 分为单一轴向起源(起源于一个 群的发育缺陷)和多轴向起源(起源于两个或多个 群的缺陷)基于轴向起源和临床表现的 分类可帮助医师更加系统地理解 从而在复杂的 谱系中尽快做出诊断和治疗目前已发现几十种 见表.以颅面畸形为主要表现的 的正常迁移在颅面部发育中发挥重要作用 颅 主要迁移至第一鳃弓和第二鳃弓形成颅颌大部分组织 神经嵴相关基因异常表达可导致颅面发育障碍 颅面畸形是 最常见的临床表现主要包括面骨发育不全、颅骨畸形和眼耳畸形 面骨发育医学综述 年 月第 卷第 期 表 已知的 受累部位临床表型颅面面骨发育不全:小颌畸形颧骨和鼻骨畸形面部不对称唇腭裂、综合征、综合征、综合征、
8、综合征、胎儿酒精综合征颅骨畸形:颅缝早闭颅缝早闭症眼:小眼畸形眼距宽睑裂下斜眼睑缺损眼球皮样囊肿 综合征、综合征、综合征、无虹膜畸形、综合征耳:耳郭发育不全外耳道狭窄或闭锁中耳、内耳畸形小耳畸形常伴有传导性耳聋、综合征、综合征色素细胞眼、皮肤和毛发的黑色素减少、缺失过度沉着感音神经性耳聋癫痫发作、颅内压增高、脑积水等神经系统症状 综合征、斑驳病、自主神经系统呼吸调节受损、心律异常、肠道动力改变、体温调节异常、先天性心脏病房室间隔、心脏瓣膜和心脏流出道缺损血管发育畸形 综合征、综合征、内脏异位肿瘤无痛性肿块、家族性 综合征、甲状腺髓样癌、多器官系统生长发育迟缓、智力缺陷、中枢神经系统脱髓鞘病变、
9、贫血、泌尿生殖系统畸形、四肢骨骼发育异常、外胚层发育不全、肾上腺皮质功能减退 综 合 征、综 合 征、综 合 征、综合征、综合征、综合征、缺失综合征、多发性硬化、注:为神经嵴病 为颌面部骨发育不全综合征 为 序列征 为颅面耳聋手综合征 为鳃裂眼面部综合征 为耳髁突综合征 为鳃耳肾综合征 为 综合征 为眼皮肤白化病 为也门聋盲色素减退综合征 为巨型先天性黑色素细胞痣 为恶性黑色素瘤 为神经皮肤黑变病 为家族性自主神经功能障碍 为先天性中枢性低通气综合征 为先天性巨结肠 为嗜铬细胞瘤 为副神经节瘤 为神经母细胞瘤 为多发性内分泌腺瘤病 为希佩尔林道 为神经纤维瘤病 为婴儿黑色素性神经外胚层瘤 为尤
10、文肉瘤肿瘤家族 为先天性缺指(趾)外胚叶发育不全唇/腭裂综合征 为手足分裂畸形不全主要表现为上下颌骨、颧骨、鼻骨畸形可见于、综合征、综合征、综合征和颅面耳聋手综合征 颅骨畸形以颅缝早闭症最为典型相关基因突变可导致患儿颅缝提前闭合进而导致颅骨畸形和颅内压改变严重者还可影响大脑发育 先天性外中耳畸形是一组源于胚胎期第一鳃弓、第二鳃弓和颞骨原基的颅骨结构发育不良性先天性畸形与以配对盒 和性别决定区 框蛋白 基因为中心的基因互作通路相关表现为耳郭发育不全、外耳道狭窄或闭锁以及中耳、内耳畸形常伴有传导性耳聋可见于、鳃裂眼面部综合征、鳃耳肾综合征等 眼睑下斜、眼睑缺损和小眼是 中常见的眼畸形 发育停滞或迁
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