糖尿病周围神经病变合并脂代谢异常的中药干预研究进展.pdf

编者按糖尿病是一种以血糖升高为特征的慢性代谢性疾病,根据有无胰岛素绝对缺乏可以分为1 型糖尿病和 2 型糖尿病。目前,我国糖尿病患者人数居世界首位,总患病率保持着持续增长的趋势。然而,糖尿病的发病原因及发病机制至今尚未完全阐明。本期“特别关注”和“医学前沿”栏目聚焦糖尿病周围神经病变合并脂代谢异常的中药干预研究进展、糖尿病痛性周围神经病变与中枢神经系统研究进展、糖尿病致栓性因素的研究进展、长链非编码 RNA 在糖尿病肾病中的研究进展、司美格鲁肽对糖尿病心肌病机制及作用研究进展、铁死亡在糖尿病心肾并发症中的作用研究进展等内容,旨在分享相关临床诊疗经验,通过持续监测和有效控制糖尿病,助力健康中国行动。基金项目:国家自然科学基金资助项目(82174353);北京市自然科学基金资助项目(7152122)作者单位:100730北京协和医院中医科通信作者:吴群励,主任医师,教授,硕士生导师,电子信箱:糖尿病周围神经病变合并脂代谢异常的中药干预研究进展王书宇吴群励摘要糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的病理机制复杂,迄今尚未完全阐明。研究证实,脂代谢异常与 DPN 的发生、发展密切相关,脂质调节可能是除了降血糖外 DPN 治疗的关键靶点之一。本文从游离脂肪酸、线粒体功能障碍、氧化脂质与非典型鞘脂 4 个方面,对脂代谢异常与 DPN 之间的病理机制联系以及近 5 年中药对其的干预作用进行综述。关键词糖尿病周围神经病变脂代谢异常降脂治疗中药综述中图分类号R285文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.002糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neurop-athy,DPN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常见的慢性并发症之一,约 50%的 DM 患者会出现 DPN,导致疼痛、足溃疡甚至截肢,严重影响患者的生活质量,给患者和社会带来沉重的经济负担。尽管控制血糖是DPN 治疗的主 要手段,但因 单 纯 高 血 糖 不 能 解 释DPN 发生、发展的全貌,因此迄今为止仍缺乏有效的治疗药 物。研 究 表 明,脂 代 谢 紊 乱 会 诱 发 或 加 剧DPN,调节脂代谢可以改善 DPN。中药单体或复方在治疗 DPN 和调节血脂异常方面疗效确切。本文对脂代谢异常与 DPN 之间的病理机制进行综述,并归纳了近 5 年来中药对其机制干预的相关研究进展,以期为 DPN 的治疗新途径和靶点发掘提供依据。一、血脂异常与 DPN 关系血脂是血浆中的甘油三酯(triglyceride,TG)、胆固醇(total cholesterol,TC)和类脂等的总称。与临床密切相关的血脂主要是 TG、TC、游离脂肪酸(free fat-ty acid,FFA)和磷脂等。临床研究证实,TG、TC 或低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高是 DPN 发生的独立风险因素,并会加剧 DPN 的进展。Wang 等1通过 192 例 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的临床研究证实脂代谢紊乱(TG、TC、LDL-C)患者发生 DPN 风险更高。一项前瞻性队列研究对 1533 例 T2DM 患者随访13 年,结果显示血脂异常与 DPN 发病风险显著相关2。Liu 等3使用 Meta 分析纳入 10 项研究证明TG 与 DPN 相关,12 项研究表明,TC 与 DPN 相关。欧洲糖尿病前 瞻性并 发 症(European Diabetes Pro-spective Complications,EURODIAB)研究对 T2DM 患者进行为期 52 周的随访研究发现,TG 与 DPN 进展相关4。7医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期特别关注二、血脂异常与 DPN 之间的病理机制联系DPN 发病机制复杂,目前认为与多元醇途径增加、过氧化物酶体增殖物激活受体-(peroxisomeproliferator-activated receptor-,PPAR-)和蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)的激活、氧化应激、线粒体功能障碍、晚期糖基化终末产物(advanced glyca-tion end products,AGEs)的产生、微血管病变与炎症损伤等有关5。血脂异常参与 DPN 潜在机制包括游离脂肪酸导致氧化应激与线粒体功能障碍,脂蛋白修饰后与细胞受体结合产生炎症信号级联反应以及非典型鞘脂等,具体如下。1.游离脂肪酸:胰岛素通过控制非酯化脂肪酸的转化和分泌直接调节循环脂肪酸水平,因此高水平FFA 是胰岛素抵抗的标志物。FFA 在周围神经系统中通过 -氧化形成乙酰辅酶 A(acetoacetyl CoA),进而参与三羧酸循环。当 FFA 过多时,乙酰 CoA 会转化为有毒性的酰基肉碱,导致神经损伤。高 FFA同时会抑制脂肪酸去饱和酶活性,减少多不饱和脂肪酸合成,影响正常细胞膜结构并导致膜理化性质改变,具体表现为电传导紊乱,受体表达和信号转导的能力降低。细胞膜改变会增加氧化应激,并通过限制葡萄糖转运体 的表达能 力,进 一 步 诱 发 胰 岛 素 抵抗6。同时,-氧化受损还会直接刺激核因子-B(nuclear factor-kappa B,NF-B)的 p65 亚单位的表达来激活 NF-B 信号,介导广泛的活性氧(reac-tive oxygen species,ROS)产生和炎症途径的激活,导致氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍和轴突损伤7。应用吡格列酮(一种可减少血浆中 FFA 水平的 PPAR-激 动 剂)可 以 显 著 改 善 链 脲 佐 菌 素(streptozotocin,STZ)诱导 DPN 大鼠的机械痛与热痛阈值,证实高水平 FFA 参与 DPN 发生、发展8。2.线粒体功能障碍:线粒体是细胞代谢的中心,参与脂肪酸生物合成与氧化。脂代谢紊乱导致的脂肪酸底物过载会促使线粒体增加 ROS 生成、细胞色素 C 的释放以及促凋亡途径的激活。研究证实,高浓度 FFA 代谢产生的酰基肉碱会导致周围神经组织中线粒体功能障碍。FFA 过载时产生的棕榈酸饱和酸等会导致线粒体数量减少、代谢速率下降和运输障碍。同时导致线粒体膜超极化,使得氧化磷酸化受损,电子 呼吸链过载,减少 ATP 并增 加 ROS 的 合成9。AMP 激活蛋白激酶(AMP-activated proteinkinase,AMPK)和 PPAR-共激活因子-1(peroxi-some proliferator-activated receptor-coactivator-1,PGC-1)是脂肪酸代谢的关键调节分子,可能参与从脂肪酸到线粒体功能障碍和 DPN 的过程。研究表明,激活 AMPK/PGC-1 轴可保护 DPN 时周围神经系统线粒体功能,改善 DPN。长寿蛋白 SIRT 是一类 NAD+依赖性脱乙酰酶,参与 AMPK/PGC-1轴的调节。在 DPN 中发现 SIRT1 和 PGC-1 介导的脂质摄取、-氧化和线粒体功能的障碍。而提高SIRT1 的表达可以激活 AMPK/PGC-1 通路,改善线粒体功能障碍10。STZ 诱导 DPN 小鼠实验证实,AMPK/PGC-1 信号刺激可以逆转热痛阈减退,提高神经转导速度,减少周围神经纤维损伤11。db/db小鼠实验证实非诺贝特能激活坐骨神经 PPAR-/AMPK/PCG-1 通路,保护内皮和施万细胞并改善机械痛阈值12。3.氧化脂质:高水平 LDL 和 TG 加速 DPN 进展,其机制与脂质的修饰有关。糖尿病时产生的过量ROS 会与脂蛋白,尤其是低密度脂蛋白结合,产生氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteins,ox-LDLs)。其与特异性受体 LOX-1 结合后,会加剧ROS 产生和氧化应激。高血糖和 oxLDLs 二者引起的氧化应激是叠加的,高血糖会上调 LOX-1 表达,使神经元 对 oxLDLs 介 导 的 损 害 敏 感。而 oxLDLs 与LOX-1 结合同时使神经元对高血糖损害易化13。此外,oxLDLs 还可以激活 Toll 样受体 4(toll like re-ceptors,TLR4)与晚期糖基化终末产物受体(receptorfor advanced glycation end products,RAGE),促进半胱氨酸天冬氨酸酶 3(caspase-3)表达和 DNA 损伤、激活 NF-B 途径介导肿瘤坏死因子-(tumor necro-sis factor-,TNF-)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)等促炎介质的分泌,导致神经炎性反应,加重线粒体功能障碍及轴突损伤14。动物实验证实,高脂饮食小鼠体内的氧化脂蛋白增加,全身和神经组织的氧化应激上调,并且在血糖异常之前即出现神经转导速度(nerve conduction velocity,NCV)受损和感觉障碍15。4.非典型鞘脂:鞘脂是浆细胞膜的基本结构成分和重要信号分子。鞘脂的生物合成始于棕榈酰辅酶A 与丝氨酸棕榈酰转移酶催化的丝氨酸缩合。当底物由丝氨酸变为丙氨酸或甘氨酸时,则会产生非典型脱氧鞘脂(deoxy sphingolipids,DOSL),部分 DOSL 显示出神经毒性。有研究认为,DOSL 是脂质、糖代谢和氧化应激之间的一个交叉点,但其作用机制尚不明确。研究证实,T2DM 患者的代谢改变会导致神经毒8特别关注J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3性的 DOSL 的形成16。病例对照研究发现,相较于正常患者,T2DM 患者的 DOSL 血浆水平较高,DPN患者的血浆鞘脂分析也显示 DOSL 增加17。动物实验表明,降低血浆 DOSL 可以改善 DPN 大鼠的机械痛敏和提高 NCV18。有关 DOSL 的神经毒性机制,还有待于进一步探索。三、中药干预脂代谢异常治疗 DPN研究证实,中药复方可通过促进甘油三酯分解、降低胆固醇和 FFA 含量以治疗 DPN。姜波等19对70 例 DPN 患者进行随机对照试验,证实健脾通痹汤(由黄芪、人参、白芍、甘草、独活、防风、羌活、茯苓、半夏、陈皮、黄连、柴胡、泽泻、白术、桂枝、桃仁、当归、乳香、没药、丹参组成)可以降低患者血清 TC、TG、LDL-C 水平,改善 DPN 患者周围神经症状和体征,提高神经转导速度,疗效优于甲钴胺。张倩等20通过非靶向代谢组学研究中药复方筋脉通(由菟丝子、女贞子、桂枝、元胡、细辛、水蛭等组成)对 STZ 诱导的 DPN 大鼠的神经保护作用,结果显示,筋脉通可以显著降低大鼠的血清脂质代谢物水平(包括甘油磷脂类、甘油三酯类以及肉碱类),且相关性分析证实代谢物改变与机械痛阈值呈显著相关。孙磊等21研究发现,中药复方降糖饮(由黄芪、西洋参、生地、麦冬、枸杞、山药、酸枣、黄精、石菖蒲、益智仁组成)可以降低 STZ 诱导 DPN 大鼠血浆 TC、TG、LDL-C 和FFA 水平,改善的坐骨神经病理损伤与炎症浸润,同时结果 显 示 干 预 组 大 鼠 脂 质 分 解 代 谢 相 关 蛋 白(PPAR-、肉碱棕榈酰转移酶 CPT-1、固醇调节元件结合蛋白-1c、脂肪酸合成酶 FAS 以及二酰甘油酰基转移酶 DGAT2)的表达改变被逆转,提示降糖饮对 DPN 的治疗作用可能与促进脂质分解,改善脂代谢紊乱有关。暴鹏等22研究证实,温阳固本汤(由仙灵脾、黄芪、半枝莲、丹参、茯苓、熟大黄、白术、制附子、苏叶、熟地、甘草组成)可以降低 STZ 诱导的 DPN大鼠的 TG、TC、LDL-C、FFA 水平,并改善大鼠的坐骨神经髓鞘结构。有研究证实,中药复方或单体通过改善线粒体脂质代谢来治疗 DPN。AMPK/PGC-1 通路激活可增强脂肪酸氧化酶表达,促进脂肪分解。张亚奇等23通过网络药理学和 STZ 诱导 DPN 大鼠实验证实糖痹康可以显著改善大鼠 NCV,其机制与 SIRT3/AMPK/PGC-1 通路被激活有关。张栏译等24研究证实,益气活血通络方(由黄芪、当归、生地黄、白芍、桃仁、红花、牛膝、赤芍、鸡血藤、木瓜、苏木、延胡索、炙甘组成)通过激活 SIRT1/PGC-1/TFAM 通路改善神经细胞线粒体能量代谢,提高大鼠的 NCV。张倩等25通过细胞和动物实验证实,槲皮素可以激活 AMPK/PGC-1 通路,减少 ROS 合成、改善线粒体代谢和形态结构变化,抑制氧化应激并改善 DPN 大鼠的机械痛阈和 NCV。Lu 等26研究表明,龙胆苦苷可显著改善 DPN 大鼠的痛觉过敏,提高 NCV,该机制与激活PPAR-/AMPK 信号通路调节血脂异常和神经血供有关。一些中药有效成分单体如和厚朴酚、小檗碱等亦被证实可通过调控 AMPK/PGC-1 通路,发挥线粒体和神经保护作用,改善 DPN27,28。四、展望目前中药通过调节脂代谢异常治疗 DPN 的研究不断开展,但相关研究还存在诸多不足。首先,绝大多数研究均以 TC、TG 或 LDL-C 的血浆总水平作为衡量血脂异常的标志物,但血浆脂质包含一大类复杂分子,单一或几个脂质的总水平可能不足以反映脂代谢紊乱的全貌。其次,多数研究为细胞或动物水平的研究,缺乏大范围的临床证据,而且临床研究受到临床异质性和方法学异质性的影响,无法提供真正高质量的循证医学证据。大多数研究仅分析中药对血脂代谢物水平的影响,对于具体的作用靶点与通路的研究较为缺乏,不能对中药干预调节脂代谢紊乱具体机制进行深入的探讨。同时,研究所用的中药复方或单体多数同时具有降糖作用,其对 DPN 的治疗作用是否通过调节脂代谢紊乱单独发挥作用值得探讨。此外,相关研究多数缺乏与中医理论和临床辨证的结合。未来需要开展更多高质量的研究以探索脂代谢紊乱与 DPN 之间的关联机制,同时运用代谢组学、网络药理学、数据挖掘等方式深入探讨中药复方及单体对糖-脂代谢的整体影响和具体 的作用 靶 点 及 通 路,系 统 地 阐 明DPN 与脂代谢异常之间病理机制联系,揭示中药干预调节脂代谢紊乱治疗 DPN 的具体作用机制,探索中药有效成分量效关系及复方组方最优比例等用药规律,为中医药治疗 DPN 提供新的科学依据。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Wang W,Li X,Ren Y.Correlation analysis and intervention study ondisturbance of lipid metabolism and diabetic peripheral neuropathyJ.Comput Math Methods Med,2022,2022:25796922 Andersen ST,Witte DR,Dalsgaard EM,et al.Risk factors for inci-dent diabetic polyneuropathy in a cohort with screen-detected type 2diabetes followed for 13 years:addition-Denmark J.Diabetes9医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期特别关注Care,2018,41(5):1068-10753 Liu X,Xu Y,An M,et al.The risk factors for diabetic peripheralneuropathy:a Meta-analysis J.PLoS One,2019,14(2):e02125744 Wiggin TD,Sullivan KA,Pop-Busui R,et al.Elevated triglycer-ides correlate with progression of diabetic neuropathy J.Diabetes,2009,58(7):1634-16405 Sloan G,Selvarajah D,Tesfaye S.Pathogenesis,diagnosis and clini-cal management of diabetic sensorimotor peripheral neuropathy J.Nat Rev Endocrinol,2021,17(7):400-4206 Weijers RN.Fundamentals about onset and progressive disease char-acter of type 2 diabetes mellitus J.World J Diabetes,2020,11(5):165-1817 Adeva-Andany MM,Carneiro-Freire N,Seco-Filgueira M,et al.Mitochondrial -oxidation of saturated fatty acids in humans J.Mitochondrion,2019,46:73-908 Elkholy SE,Elaidy SM,El-Sherbeeny NA,et al.Neuroprotectiveeffects of ranolazine versus pioglitazone in experimental diabetic neu-ropathy:targeting Nav1.7 channels and PPAR-J.Life Sci,2020,250:1175579 Rumora AE,Lentz SI,Hinder LM,et al.Dyslipidemia impairs mito-chondrial trafficking and function in sensory neurons J.Faseb J,2018,32(1):195-20710Chandrasekaran K,Anjaneyulu M,Choi J,et al.Role of mitochon-dria in diabetic peripheral neuropathy:influencing the NAD(+)-dependent SIRT1-PGC-1-TFAM pathwayJ.Int Rev Neurobi-ol,2019,145:177-20911Yang J,Wei Y,Zhao T,et al.Magnolol effectively ameliorates dia-betic peripheral neuropathy in miceJ.Phytomedicine,2022,107:15443412Cho YR,Lim JH,Kim MY,et al.Therapeutic effects of fenofibrateon diabetic peripheral neuropathy by improving endothelial and neuralsurvival in db/db miceJ.PLoS One,2014,9(1):e8320413Kattoor AJ,Goel A,Mehta JL.LOX-1:regulation,signaling andits role in atherosclerosis J.Antioxidants(Basel),2019,8(7):21814Eid S,Sas KM,Abcouwer SF,et al.New insights into the mecha-nisms of diabetic complications:role of lipids and lipid metabolismJ.Diabetologia,2019,62(9):1539-154915Vincent AM,Hayes JM,McLean LL,et al.Dyslipidemia-inducedneuropathy in mice:the role of oxLDL/LOX-1 J.Diabetes,2009,58(10):2376-238516Zuellig RA,Hornemann T,Othman A,et al.Deoxysphingolipids,novel biomarkers for type 2 diabetes,are cytotoxic for insulin-produ-cing cellsJ.Diabetes,2014,63(4):1326-133917Dohrn MF,Othman A,Hirshman SK,et al.Elevation of plasma 1-deoxy-sphingolipids in type 2 diabetes mellitus:a susceptibility toneuropathy?J.Eur J Neurol,2015,22(5):806-814,e85518Othman A,Bianchi R,Alecu I,et al.Lowering plasma 1-deox-ysphingolipids improves neuropathy in diabetic rats J.Diabetes,2015,64(3):1035-104519姜波.健脾通痹汤治疗脾虚湿瘀型 2 型糖尿病周围神经病变的临床观察D.张家口:河北北方学院,202220张倩.基于代谢组学探索筋脉通对糖尿病周围神经病变大鼠的神经保护作用D.北京:北京协和医学院,202021孙磊,王超君.降糖饮对糖尿病性周围神经病变大鼠血清 NGF、BDNF、TGF-1 和脂代谢的影响J.解剖学研究,2020,42(5):428-43422暴鹏,李雪,孙丽莎,等.温阳固本汤对糖尿病神经病变大鼠NGF 及 BDNF 表达、脂代谢和坐骨神经超微结构的影响J.山西医科大学学报,2019,50(10):1446-145223张亚奇,秦灵灵,白惠中,等.基于网络药理学和实验验证探讨糖痹康颗粒治疗糖尿病周围神经病变的分子机制J.中国实验方剂学杂志,2023,29(9):81-9024张栏译,齐月,张兰.基于 SIRT1/PGC-1/TFAM 通路探讨益气活血通络方治疗糖尿病周围神经病变的机制J.中华中医药杂志,2022,37(9):5395-539925Zhang Q,Song W,Zhao B,et al.Quercetin attenuates diabetic pe-ripheral neuropathy by correcting mitochondrial abnormality via activa-tion of AMPK/PGC-1 pathway in vivo and in vitroJ.Front Neu-rosci,2021,15:63617226Lu Y,Yao J,Gong C,et al.Gentiopicroside ameliorates diabetic pe-ripheral neuropathy by modulating PPAR-/AMPK/ACC signalingpathwayJ.Cell Physiol Biochem,2018,50(2):58559627胡熳.和厚朴酚对糖尿病周围神经病变的保护作用及机制研究D.武汉:湖北大学,202228Yerra VG,Kalvala AK,Sherkhane B,et al.Adenosine monophos-phate-activated protein kinase modulation by berberine attenuatesmitochondrial deficits and redox imbalance in experimental diabeticneuropathyJ.Neuropharmacology,2018,131:256-270(收稿日期:2023-04-20)(修回日期:2023-05-10)中国医药导报启用远程稿件处理系统的启事中国医药导报是由国家卫生健康委员会主管,中国医学科学院主办的国家级医学学术刊物。中国科技论文统计源期刊,中国科技核心期刊。本刊的服务对象为从事医、教、研工作的医务人员。旬刊。CN11-5539/R,ISSN 1673-7210。近日,中国医药导报已经启用远程稿件处理系统,请各位作者登陆中国医药导报网站:http:,注册登陆投稿系统,填写作者相关信息后进行投稿。咨询电话:[phone]。01特别关注J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3