缺血性脑卒中患者颈动脉斑块稳定性及狭窄的危险因素分析.pdf

血管与腔内血管外科杂志2024 年 2 月 第 10 卷 第 2 期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.10,No.2,Feb 2024 临床研究 缺血性脑卒中患者颈动脉斑块稳定性及狭窄的危险因素分析雷晋铭，周志雄，朱雅婷湘南学院附属医院检验科，湖南 郴州 423000摘要：目的 探讨缺血性脑卒中患者颈动脉斑块稳定性及狭窄的危险因素。方法 收集2020年5月至2021年5月于湘南学院附属医院住院接受诊治的159例缺血性脑卒中患者的临床资料，根据颈动脉斑块稳定性将患者分为斑块稳定组（n=67）和斑块不稳定组（n=92）。另根据颈动脉狭窄程度将患者分为轻度狭窄组（n=108）和中重度狭窄组（n=51）。比较斑块稳定组与斑块不稳定组、轻度狭窄组与中重度狭窄组患者的临床特征，分析缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定及颈动脉中重度狭窄的危险因素。结果 斑块稳定组患者的年龄、高血压比例、糖尿病比例、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、糖化血红蛋白（HbA1c）水平及D-二聚体/纤维蛋白原比值（DFR）均低于斑块不稳定组患者，载脂蛋白E（ApoE）水平高于斑块不稳定组患者，差异均有统计学意义（P 0.05）。轻度狭窄组患者的年龄、高血压比例、糖尿病比例、LDL-C水平、HbA1c水平及DFR均低于中重度狭窄组患者，ApoE水平高于中重度狭窄组患者，差异均有统计学意义（P 0.05）。多因素分析结果显示，年龄、高血压、糖尿病、LDL-C水平、HbA1c水平、ApoE水平及DFR均是缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定和颈动脉中重度狭窄的影响因素（P 0.05）。结论 年龄、高血压、糖尿病、LDL-C水平、HbA1c水平、ApoE水平及DFR均与缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定和颈动脉狭窄密切相关，值得深入研究。关键词：缺血性脑卒中；颈动脉斑块；颈动脉狭窄；载脂蛋白E；D-二聚体/纤维蛋白原比值中图分类号：R543 文献标识码：A doi:10.19418/ki.issn2096-0646.2024.02.24Analysis of risk factors for carotid artery plaques stability and stenosis in patients with ischemic strokeLei Jinming,Zhou Zhixiong,Zhu YatingDepartment of Laboratory,Affiliated Hospital of Xiangnan University,Chenzhou 423000,Hunan,ChinaAbstract:Objective To analyze the risk factors for carotid artery plaques stability and stenosis in patients with ischemic stroke.Method The clinical data of 159 patients with ischemic stroke who were hospitalized and treated in the Affiliated Hospital of Xiangnan University from May 2020 to May 2021 were collected.According to the stability of carotid artery plaques,the patients were divided into plaque stable group of 67 cases and plaque unstable group of 92 cases.According to the degree of carotid artery stenosis,the patients were divided into mild stenosis group of 108 cases and moderate to severe stenosis group of 51 cases.The clinical characteristics of patients with plaque stable group and plaque unstable group,as well as those with mild stenosis group and those with moderate to severe stenosis group were compared,the risk factors for unstable carotid artery plaques and 作者简介作者简介雷晋铭，主管检验师，主要从事医学检验生化、免疫方面的研究，湘南学院附属医院通信作者通信作者朱雅婷（Zhu Yating，corresponding author），主管检验师，E-mail：238血管与腔内血管外科杂志2024 年 2 月 第 10 卷 第 2 期脑卒中是世界范围内常见的心脑血管疾病之一，给患者、家庭和社会造成了沉重的医疗负担和经济负担1。据统计，脑卒中是导致中国死亡人数最多的疾病，2019年病死率高达2 189 175例，与2009年相比，病死率上升了12.4%。2019年，中国新发脑卒中3 935 182例，脑卒中患者达到28 760 186例2。脑卒中以缺血性脑卒中为主，主要由于脑动脉病变导致血栓形成并堵塞血管而引发相应的脑组织缺血、坏死及神经功能障碍3。颈动脉是人体位置最为表浅的中大型动脉，可通过血管超声进行准确、详细的检查。既往研究发现，颈动脉斑块、颈动脉狭窄与缺血性脑卒中的关系密切4-5。另有研究显示，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是血液中参与机体脂质代谢和调节胆固醇平衡的主要载脂蛋白之一，其基因多态性与多种疾病相关6-8。在动脉粥样硬化的病理过程中，ApoE通过促进外周细胞胆固醇的流出、清除血浆胆固醇脂蛋白，以及减少低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的形成，从而抑制泡沫细胞形成，发挥抗动脉粥样硬化的作用9。另外，ApoE与颈动脉斑块可能也存在密切的关系，研究发现，有颈动脉斑块患者血清中的ApoE水平明显低于无颈动脉斑块的患者10。还有研究显示，D-二聚体与纤维蛋白原比值（D-dimer to fibrinogen ratio，DFR）与多种疾病的发生有关11-13，特别是较高水平的DFR与急性缺血性脑卒中患者的不良预后有关14。基于上述研究结果可提出研究假设，即ApoE和DFR可能与缺血性脑卒中患者颈动脉斑块和颈动脉狭窄存在密切的关系，因此，本研究对ApoE、DFR与缺血性脑卒中患者颈动脉斑块及狭窄的关系进行初步探索，旨在为临床全面评估缺血性脑卒中提供更多依据，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料收集2020年5月至2021年5月于湘南学院附属医院住院接受诊治的缺血性脑卒中患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄 18岁；（2）首次发生急性缺血性脑卒中；（3）未行颈动脉介入或外科手术；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并恶性肿瘤；（2）合并风湿免疫性疾病；（3）合并先天性心脏病；（4）入院前已经接受抗凝和溶栓治疗。根据纳入、排除标准，最终共纳入159例缺血性脑卒中患者，根据颈动脉斑块稳定性将患者分为斑块稳定组（n=67）和斑块不稳定组（n=92）。另根据颈动脉狭窄程度将患者分为轻度狭窄组（n=108）和中重度狭窄组（n=51）。本研究经过湘南学院附属医院医学伦理委员会审批通过（K202001801）。1.2 颈动脉超声检查检查仪器选择彩色多普勒超声诊断仪。检查时，患者取平卧位，充分暴露颈部，沿血管方向扫描双侧颈总动脉、分叉处及颈内外动脉，记录颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）及斑块的形态、性质等。IMT 1.5 mm诊断为斑块，根据超声检查显示的特征性表现确定颈动脉斑块的稳定性，分为稳定性斑块和不稳定性斑块（即易损斑块）。颈动脉狭窄程度的判定：狭窄率 50%为轻度狭窄，狭窄率 50%为中重度狭窄15。1.3 数据收集及观察指标收集所有患者入院时的基本信息，包括年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、体重指数、既往病史、实验室化验结果、影像学检查结果以及缺血性脑卒中相关专科信息。比较斑块稳定组与斑块不稳定组患者的临床特征、轻度狭窄moderate to severe carotid artery stenosis in patients with ischemic stroke were analyzed.Result The age,the ratio of hypertension,the ratio of diabetes,the low density lipoprotein-cholesterol(LDL-C)level,the glycosylated hemoglobin(HbA1c)level and the D-dimer to fibrinogen ratio(DFR)of patients in the plaque stable group were lower than those in the plaque unstable group,and the apolipoprotein E(ApoE)level was higher than that in the unstable group,all the differences above were statistically significant(P0.05).The age,the ratio of hypertension,the ratio of diabetes,the LDL-C level,the HbA1c level and the DFR of patients in the mild stenosis group were lower than those in the moderate to severe stenosis group,and the ApoE level was higher than that in the moderate to severe stenosis group,and the differences were statistically significant(P0.05).Multivariate analysis showed that age,hypertension,diabetes,LDL-C level,HbA1c level,ApoE level and DFR were risk factors of carotid plaque instability and moderate to severe carotid stenosis in ischemic stroke patients(P0.05).Conclusion The age,hypertension,diabetes,LDL-C level,HbA1c level,ApoE level and DFR are closely related to unstable carotid artery plaques and moderate to severe carotid artery stenosis in patients with ischemic stroke,and it is worth further study.Key words:ischemic stroke;carotid artery plaque;carotid artery stenosis;apolipoprotein E;D-dimer to fibrinogen ratio239Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.10,No.2,Feb 2024组与中重度狭窄组患者的临床特征，分析缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定及中重度狭窄的危险因素。1.4 统计学方法应用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（xs）表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用2检验。采用多因素Logistic回归模型分析颈动脉斑块不稳定和颈动脉中重度狭窄的危险因素。P 0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 斑块稳定组与斑块不稳定组患者临床特征的比较斑块稳定组患者的年龄、高血压比例、糖尿病比例、LDL-C水平、HbA1c水平及DFR均低于斑块不稳定组患者，ApoE水平高于斑块不稳定组患者，差异均有统计学意义（P 0.05）。（表1）表1 斑块稳定组与斑块不稳定组患者临床特征的 比较临床特征斑块稳定组（n=67）斑块不稳定组（n=92）t/2值P值年龄（岁，xs）61.57.164.78.82.451 0.015性别n（%）男性42（62.7）65（70.7）1.118 0.290女性25（37.3）27（29.3）吸烟n（%）0.070 0.792是27（40.3）39（42.4）否40（59.7）53（57.6）饮酒n（%）0.045 0.831是36（53.7）51（55.4）否31（46.3）41（44.6）高血压n（%）9.047 0.003是34（50.7）68（73.9）否33（49.3）24（26.1）糖尿病n（%）7.791 0.005是13（19.4）37（40.2）否54（80.6）55（59.8）体重指数（kg/m2，xs）24.92.825.23.00.640 0.523收缩压（mmHg，xs）147.69.3149.410.51.119 0.265HbA1c（%，xs）6.50.9 6.91.02.596 0.010LDL-C（mmol/L，xs）4.80.6 5.20.83.446 0.001ApoE（mg/L，xs）45.98.242.67.32.671 0.008DFR（xs）268.749.6294.170.42.530 0.012缩 略 语：LDL-C=低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（low density lipoprotein-cholesterol）；HbA1c=糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin）注：1 mmHg=0.133 kPa2.2 轻度狭窄组与中重度狭窄组患者临床特征的比较轻度狭窄组患者的年龄、高血压比例、糖尿病比例、LDL-C水平、HbA1c水平及DFR均低于中重度狭窄组患者，ApoE水平高于中重度狭窄组患者，差异均有统计学意义（P 0.05）。（表2）表2 轻度狭窄组与中重度狭窄组患者临床特征的 比较临床特征轻度狭窄组（n=108）中重度狭窄组（n=51）t/2值P值年龄（岁，xs）61.86.864.89.32.2980.023性别n（%）男性71（65.7）36（70.6）0.3700.543女性37（34.3）15（29.4）吸烟n（%）0.0820.775是44（40.7）22（43.1）否64（59.3）29（56.9）饮酒n（%）0.1400.709是58（53.7）29（56.9）否50（46.3）22（43.1）高血压n（%）6.6580.010是62（57.4）40（78.4）否46（42.6）11（21.6）糖尿病n（%）8.4890.004是26（24.1）24（47.1）否82（75.9）27（52.9）体重指数（kg/m2，xs）25.02.625.23.40.4090.683收缩压（mmHg，xs）148.18.7149.811.91.0180.310HbA1c（%，xs）6.60.7 7.01.22.6450.009LDL-C（mmol/L，xs）4.90.5 5.31.03.3670.001ApoE（mg/L，xs）45.37.541.28.13.1360.002DFR（xs）272.552.5306.571.13.3880.0012.3 缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定影响因素的多因素分析以颈动脉斑块不稳定作为因变量，将表1中差异有统计学意义的指标（年龄、高血压、糖尿病、LDL-C水平、HbA1c水平、DFR、ApoE水平）作为自变量，纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，年龄 65岁、高血压、糖尿病、LDL-C水平 4.68 mmol/L、HbA1c水平 6.1%、ApoE水平 30 mg/L及DFR 283.6均是缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定的危险因素（P 0.05）。（表3）2.4 缺血性脑卒中患者颈动脉中重度狭窄影响因素的多因素分析以颈动脉中重度狭窄作为因变量，以表2中差异有240血管与腔内血管外科杂志2024 年 2 月 第 10 卷 第 2 期统计学意义的指标（年龄、高血压、糖尿病、LDL-C水平、HbA1c水平、DFR、ApoE水平）作为自变量，纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，年龄 65岁、高血压、糖尿病、LDL-C水平 4.68 mmol/L、HbA1c水平 6.1%、ApoE水平 30 mg/L及DFR 283.6均是缺血性脑卒中患者颈动脉中重度狭窄的危险因素（P 0.05）。（表4）3 讨论缺血性脑卒中的关键病理生理机制是脑动脉粥样硬化斑块形成，并在此基础上发生血栓等缺血事件，与脂质代谢有密切的关系，而颈动脉斑块和狭窄与脂质代谢、缺血性脑卒中也密切相关。本研究发现，斑块稳定组患者的ApoE水平高于斑块不稳定组患者，DFR低于斑块不稳定组患者；同时，轻度狭窄组患者的ApoE水平高于中重度狭窄组患者，DFR低于中重度狭窄组患者；进一步的多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、高血压、糖尿病、LDL-C水平、HbA1c水平、ApoE水平及DFR均是缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定和颈动脉中重度狭窄的独立危险因素。因此，本研究在年龄、高血压、糖尿病等传统相关因素的基础上进一步证明了ApoE水平、DFR也是颈动脉斑块稳定性和颈动脉狭窄的影响因素。ApoE通过多种机制在人体中发挥抗动脉粥样硬化的作用，临床研究也证实ApoE对患者心脑血管疾病的发生风险具有降低的作用。齐玥等16的研究结果显示，携带有ApoE的高密度脂蛋白胆固醇可能与更低的冠心病发病风险有关。不过，近些年研究较多的是ApoE基因多态性与心脑血管事件之间的关系。陈彦彬等17的研究分析了ApoE基因突变与脂类代谢及脑卒中认知功能障碍的相关性，结果显示，ApoE基因c 388T C突变与脑卒中认知功能障碍呈正相关（r 0.458，P 0.05）。本研究发现，ApoE水平与颈动脉斑块的稳定性和颈动脉狭窄程度存在密切的关系。ApoE与颈动脉斑块的稳定性有关，其机制可能与ApoE对LDL-C的代谢、斑块局部炎症活动的影响有关。既往有研究证实，ApoE与多种病变的炎症活动有关。田冰洁等18的研究观察了ApoE基因型对急性大动脉粥样硬化性脑卒中患者血清炎症因子水平的影响，结果显示，ApoE4是大动脉粥样硬化性脑卒中的重要危险因素，ApoE4携带卒中人群的炎症水平较高。陈翔等19的研究分析了ApoE和型髓系细胞受体在脂多糖诱导的小胶质细胞炎症反应中的作用，结果显示，ApoE抑制了脂多糖诱导小胶质细胞的炎症反应，在调节中枢神经系统炎症中起着重要作用。卢珍梅等20通过实验研究证实了ApoE可调节巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1及炎症因子。基于上述研究结果可以合理推测，ApoE在参与脂质代谢过程的同时可以发挥抗炎的作用，从而通过多种机制拮抗动脉粥样硬化斑块的形成，并维持其稳定性，而ApoE对颈动脉狭窄程度的影响可能与其对颈动脉斑块的影响有直接的关系。本研究还观察到DFR与颈动脉斑块稳定性和颈动脉狭窄存在密切的关系。D-二聚体是人体内血栓形成的重要标志物21。纤维蛋白原不仅是凝血和纤溶过程中的重要物质，还是一种炎症标志物。研究发现，纤维蛋白原与冠状动脉病变的严重程度及预后密切相关，可能在动脉粥样硬化斑块的局部炎症反应、原位血栓形成、血管内皮损伤等方面发挥重要的作用22-23。事实上，动脉粥样硬化斑块形成是一种全身性疾病，可以表现为节段性病变累及全身多处动脉，颈动脉斑块与狭窄也是系统动脉粥样硬化斑表3 缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定影响因 素的多因素分析因素SEWald 2OR95%CIP值年龄0.2160.0699.8002.106 1.1273.473 0.005高血压0.1820.0618.9022.743 1.3945.237 0.012糖尿病0.1170.0437.4032.790 1.3415.519 0.028LDL-C0.2840.07514.332.851 1.4056.036 0.001HbA1c0.1330.0478.0081.926 1.1073.294 0.021ApoE0.1650.0568.6811.752 1.1013.125 0.017DFR0.1580.0509.9861.668 1.0733.002 0.004注：各因素赋值为年龄（4.68 mmol/L=1）、HbA1c水平（6.1%=0，6.1%=1）、ApoE水平（30 mg/L=0，283.6=1）（连续型变量为所有患者检测结果的中位数）表4 缺血性脑卒中患者颈动脉中重度狭窄影响因 素的多因素分析因素SEWald 2OR95%CIP值年龄0.1850.0785.6251.947 1.1123.426 0.025高血压0.2030.0816.2812.514 1.2495.316 0.011糖尿病0.2250.0866.8452.675 1.3035.412 0.008LDL-C0.2510.0888.1352.318 1.1414.204 0.006HbA1c0.1970.0806.0641.825 1.1003.227 0.019ApoE0.1630.0715.2711.608 1.0923.014 0.031DFR0.1580.0695.2431.557 1.0632.875 0.034注：各因素赋值为年龄（4.68 mmol/L=1）、HbA1c水平（6.1%=0，6.1%=1）、ApoE（30 mg/L=0，283.6=1）（连续型变量为所有患者检测结果的中位数）241Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.10,No.2,Feb 20241 GBD 2019 Stroke Collaborators.Global,regional,and national burden of stroke and its risk factors,1990-2019:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019J.Lancet Neurol,2021,20(10):795-820.2 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2021概要J.中国循环杂志,2022,37(6):553-578.3 Ding Q,Liu S,Yao Y,et al.Global,Regional,and National Burden of Ischemic 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田冰洁,殷令妮,张寅飞.载脂蛋白E基因型对急性大动脉粥样硬化性脑卒中血清炎症水平影响J.安徽医药,块的表现之一。因此，在病理生理机制方面，颈动脉病变与冠状动脉病变存在高度相似的地方。而本研究结果也支持DFR作为冠状动脉病变的标志同样适用于颈动脉斑块和狭窄。本研究采用的指标均为临床常用指标，易于获得，且不需要增加检测项目，方便、经济。本研究为单中心回顾性研究，不但纳入的样本量相对较小，也没有分析ApoE、DFR与缺血性脑卒中患者预后的关系，以及与颈动脉相关治疗的关系。建议未来的研究进一步观察ApoE、DFR与缺血性脑卒中患者预后的关系，以及颈动脉相关治疗对ApoE、DFR的影响。综上所述，年龄、高血压、糖尿病、LDL-C水平、HbA1c水平、ApoE水平及DFR均与缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定和颈动脉狭窄密切相关。对于缺血性脑卒中患者颈动脉斑块稳定性及颈动脉狭窄，除了传统的相关因素之外，ApoE、DFR亦与其有着密切的联系，临床检测ApoE、DFR可以更加全面地评估缺血性脑卒中患者的颈动脉病变情况。参考文献242血管与腔内血管外科杂志2024 年 2 月 第 10 卷 第 2 期2023,27(1):153-159.19 陈翔,李广站,王玉琴,等.载脂蛋白E和型髓系细胞受体在脂多糖诱导的小胶质细胞炎症反应中的作用J.临床神经病学杂志,2021,34(1):46-49.20 卢珍梅,卢文玉,唐玉兰,等.载脂蛋白E对EAE小鼠发病前期巨噬细胞分泌MMP-9、TIMP-1及炎症因子的影响J.中华神经医学杂志,2018,17(2):136-141.21 Wells PS,Anderson DR,Rodger M,et al.Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosisJ.N Engl J Med,2003,349(13):1227-1235.22 王宗方,柏战,阮爱兵,等.纤维蛋白原与白蛋白比值和D-二聚体对冠状动脉慢血流现象的预测价值J.临床心血管病杂志,2021,37(10):901-904.23 耿蓬勃,徐晓辉,张丹凤,等.冠状动脉病变程度与胆红素血脂指数及纤维蛋白原水平的关系J.临床血液学杂志,2020,33(4):237-240;244.12 Perns 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