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大黄素抑制纤维化的机制综述_杨春昆.pdf
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1、 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,.,.综述:基金项目:中国中医科学院科技创新项目();国家自然科学基金面上项目()作者单位:中国中医科学院广安门医院,北京;潍坊市中医院急诊科,山东 潍坊 通信作者:李军,:大黄素抑制纤维化的机制综述杨春昆 潘清泉 罗传超 田壮 吉奎 李军【摘要】大黄素对多种器官具有抑制纤维化的作用。在肝脏,其可通过 、通路,抑制肝星状细胞产生细胞外基质,还可通过 通路抑制金属蛋白酶组织抑制剂的产生,从而增加细胞外基质的降解。在肾脏,大黄素可通过 、通路抑制细胞外基质的产生,通过激活 介导的肾纤维化自噬进而抑制上皮间充质转化,还可以抑制 从而减轻肾小管间质纤维化。在肺脏
2、,大黄素通过 、通路减少细胞外基质的产生,通过 和 通路抑制上皮间充质转化。在心脏,大黄素可通过上调 的表达及抑制 活性,来发挥抗心肌纤维化的作用。但大黄素也有一定副作用,这限制了对其进一步的研究。【关键词】大黄素;细胞外基质;上皮间充质转化;通路;通路;【中图分类号】【文献标识码】大黄是一味传统中草药,具有活血、通便等作用,大黄素是一种有机物,化学式为,其不仅存在于大黄中,还存在于芦荟、虎杖、决明子等多种植物中。大黄素对多种器官具有抑制纤维化的作用,文中综述如下。抑制肝脏纤维化肝纤维化发生在晚期肝病中,正常肝组织被富含胶原蛋白的细胞外基质(,)替代,如果不积极治疗,会导致肝硬化。生长因子和调
3、节血管功能的因子以及脂质水平与肝纤维化的形成和发展密切相关,其中转化生长因子 (,)是肝纤维化过程中最重要的细胞因子之一;另外上皮间充质转化(,)也是肝纤维化过程中的一个重要因素。四氯化碳(,)是一种剧毒化学剂,可引起肝细胞坏死、脂肪变性和炎症等肝损伤,其常被用来建立肝纤维化模型。在一项研究中,大黄素 ()可以抑制 诱导的肝纤维化,其机制与抑制 和 信号通路有关。在另一项类似的研究中,口服大黄素 ()周可以改善肝纤维化大鼠的脂肪变性状态,并通过减少桥接性纤维化隔膜的厚度明显抑制肝纤维化的发生;大黄素还可以抑制血清丙氨酸氨基转移酶(,)和天冬氨酸氨基转移酶(,)活性,降低肝羟脯氨酸含量。肝组织中
4、 平滑肌肌动蛋白(,)的表达是肝星状细胞(,)活化的指标,而大黄素可降低 的表达。结果见图。图 大黄素抑制肝纤维化作用机制 相关基因的转录还与 介导的 和 之间的相互作用有关。在一项研究中,大黄素(,和 )通过抑制 表达来降低 激活和 活性,从而减少 中 型胶原蛋白(,)和纤维连接蛋白(,)的基因世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,.,.表达。基质金属蛋白酶(,)可催化 的降解,金属蛋白酶组织抑制剂(,)是控制 活性的内源性抑制剂。肝脏中 的表达依赖于 位点的激活,的过度表达可促进 诱导的小鼠肝纤维化发展。等发现,大黄素(和 )通过抑制 信号通路和 的激活,分别有效抑制佛波酯(,)和 刺激的
5、 中 表达。(见图)肝巨噬细胞在启动、维持和限制肝纤维化方面发挥着重要作用,它可分泌几种促纤维化因子,如 、血小板衍生生长因子(,)和 颗 粒 蛋 白(,),介导 向肌成纤维细胞的转分化,后者是肝脏中主要的胶原蛋白生成细胞。此外,肝巨噬细胞还可以释放多种促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(,)、白细胞介素(,)和 ,这些细胞因子可诱导肝细胞凋亡并加重肝脏炎症,。在小鼠急性和慢性肝损伤中,单核细胞在单核细胞趋化蛋白(,)和趋化因子配体(),作用下,大量募集到肝脏,它们驱动炎症并激活,从而触发一系列导致肝纤维化的事件。在一项研究中,大黄素 ()通过抑制 和 来减少 单核细胞浸润,进而减轻 诱导的肝纤维化
6、。抑制肾脏纤维化肾纤维化是慢性肾脏病(,)的主要病理表现,是肾小球或肾小管反复损伤所致,它与肾内肌成纤维细胞的活化和炎症细胞的浸润有关,。虽然肾纤维化最初是一种伤口愈合反应,促进自我修复,但间质中基质的过度堆积改变了管周毛细血管网络,进一步加速肾单位损伤,最终导致肾功能衰竭。是一种旁分泌因子,由受损的上皮细胞释放,它可诱导 的磷酸化,复合物与特异性转录因子相互作用,促进 和 的表达,增强成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。是一种组蛋白甲基转移酶,调节纤维形成过程中的基因转录,研究发现,在梗阻肾脏或 刺激下的肾脏细胞中表达增加,抑制 可减轻肾小管间质纤维化。在一项研究中,大黄素 ()显著降低单侧输尿
7、管梗阻(,)大鼠肾脏中、以及 的表达,从而抑制 大鼠的肾纤维化;在以大鼠肾间质成纤维细胞为模型的体外研究中,大黄素()抑制 的磷酸化和结缔组织生长因子(,)的表达。结果见图。在一项体外研究中,对人肾小管上皮细胞中 和 的表达有明显激活作用,而大黄素()可逆转 和 的激活。图 大黄素抑制肾纤维化作用机制 是 受体拮抗剂,在既往研究中表现出抗纤维化作用,泛素化调控因子(,)是一种 泛素连接酶,她的活性增强可导致内源性 的降解。在一项研究中,大黄素 ()可降低肾纤维化大鼠、和 的蛋白水平,并上调 的表达,从而抑制肾纤维化。结果见图。骨形态发生蛋白(,)是 超家族的成员之一,它通过允许,在胚胎发生和肾
8、脏形态发生中发挥重要作用,既往研究表明,通过维持表型、减少细胞凋亡以及通过抗纤维化作用保护肾实质,。自噬不仅与多种肾脏疾病有关,而且与肾脏内环境平衡有关,最近的研究表明,自噬参与了纤维化、糖尿病肾病以及肾小球疾病的病理变化。在一项研究中,大黄素(、和)通过激活 介导的肾纤维化自噬,抑制,从而减轻肾纤维化。结果见图。世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ,.,.已有研究表明,系膜细胞(,)增殖和 成分表达的升高不仅导致系膜扩张和肾小球硬化,还导致肾小球内皮细胞和足细胞损伤,以及继发性小管间质纤维化,是一种促炎细胞因子,被认为是肾小球硬化发生和发展过程中的主要介质,激酶(,)是 的直接上游激活剂,其
9、中 主要负责 激活。研究发现,大黄素 ()和 ()通过抑制 和 的活性,显著改善 诱导的 增殖和 生成。结果见图。许多研究表明,进展与肠道菌群紊乱和肠道屏障损伤有关。患者的肠道屏障受损导致肠源性毒素进入循环,导致全身炎症和肾损伤。等研究发现,纳米大黄素(和 ,次)灌肠可改善肠道微生物群紊乱和炎症,从而减轻肾小管间质纤维化和功能障碍。抑制肺纤维化特发性肺纤维化(,)是一种慢性疾病,其特征是成纤维细胞和肌成纤维细胞灶的形成,它们分泌过多的,导致肺结构的瘢痕化和破坏,此外,肺泡上皮细胞(,)也通过 参与肺纤维化。博莱霉素(,)是一种广泛用于肿瘤治疗的化疗药物,常用于诱导肺纤维化,一项研究中,大黄素
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