TGF-β超家族在阿尔兹海默病中的研究进展_刘芬.pdf

TGF-超家族在阿尔兹海默病中的研究进展刘 芬，李湘湘，邹 伟*(南华大学衡阳医学院附属南华医院神经内科，衡阳 421001)摘要：阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病。神经组织中淀粉样斑块的积累和Tau病理的传播在AD的发生发展中起关键作用。转化生长因子-(TGF-)超家族由几组高度保守的多功能信号蛋白组成，广泛参与细胞周期调控、分化和免疫等生理过程。TGF-超家族具有神经保护功能，并在AD病理改变的多个方面起关键作用，包括A沉积、Tau磷酸化、海马神经发生和突触可塑性障碍等。多种TGF-超家族成员在AD模型中被证明可明显延缓其病程，改善认知功能障碍。本文对TGF-超家族在AD病理学方面的相关研究进行了系统综述，表明TGF-超家族的研究在AD治疗中具有巨大潜能。关键词：转化生长因子-超家族；阿尔兹海默病；认知功能障碍Research progress of TGF-superfamily in Alzheimers diseaseLIU Fen,LI Xiangxiang,ZOU Wei*(Department of Neurology,Affiliated Nanhua Hospital,Hengyang Medical College,University of South China,Hengyang 421001,China)Abstract:Alzheimers disease(AD)is a common neurodegenerative disease and is mainly attributed to theaccumulation of amyloid plaques and the spread of Tau pathology.Transforming growth factor beta(TGF-)superfamily consists of several groups of highly conserved multifunctional signaling proteins orchestrating manyphysiological processes including cell-cycle control,differentiation and immune functions.TGF-superfamilyhas neuroprotective functions and plays a key role in multiple aspects of AD pathological changes,including Adeposition,Tau phosphorylation,hippocampal neurogenesis,and synaptic plasticity disorders.Multiple TGF-superfamily members have been shown to significantly delay the course of disease and improve cognitivedysfunction in AD models.This study systematically reviewed the recent progress of TGF-superfamily in thepathology of AD to reveal its tremendous potential on the research of AD.Key Words:transforming growth factor beta superfamily;Alzheimers disease;cognitive impairment近年来，阿尔兹海默病(Alzheimers disease，AD)的发病率逐年升高，给家庭和社会经济带来严重负担，被列为全球公共卫生优先事项1。AD主要表现为进行性的认知功能障碍，其主要病理生理特征为-淀粉样蛋白(amyloid，A)异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化1。在AD患者中，脑内某些保护因子可拮抗相关病理的产生并抑制其毒害作用2，其中转化生长因子-(transforming growth factorbeta，TGF-)超家族表现出强大潜力2，如TGF-1可抑制小鼠脑内A的产生3，且一些营养物质(贯生命的化学,2023,43(5):772-doi:10.13488/j.smhx.20220654收稿日期：2022-09-19基金项目：湖南省临床医疗技术创新引导项目(2020SK51908)；湖南省卫生健康委员会一般资助项目(202203074999)；湖南省卫生健康委员会一般指导项目(202203072781)第一作者：E-mail:liuf-*通信作者：E-mail:叶连翘和肌肽等)可靶向TGF-1信号通路从而改善认知功能4。但TGF-超家族在AD中的作用机制并未完全阐明，AD临床治疗仍未得到有效突破。因此，全面综述TGF-超家族在AD中的研究进展，可为相关基础研究和临床治疗提供新的思路。1 AD概述胞外A聚集形成不溶性淀粉样斑块、胞内磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)是AD的主要病理特征1。另外，神经发生(neurogenesis)和突触可塑性(synapticplasticity)障碍、星形胶质细胞增生症、小胶质细胞激活及脑淀粉样血管病变等也参与AD发生发展，最终出现神经变性和神经元及突触丢失1,5。A是淀粉样前体蛋白的裂解产物之一，其稳态失衡是AD进行性发展的重要原因6。A寡聚体(可溶性A聚集形式)及沉淀可导致神经元死亡以及突触和神经突的结构功能缺陷7。A可激活小胶质细胞，通过吞噬作用减轻A的聚集8，但这一过程也会释放神经毒性蛋白和炎症因子等促进A的产生和积聚，形成恶性循环，最终加速AD的发生发展8。Tau蛋白在生理状态下可维持微管稳定性并参与胞内运输的调节9。AD患者脑内蛋白激酶及磷酸酶活性异常，使Tau蛋白过度磷酸化，增加了Tau蛋白间的相互作用和聚集，进而形成Tau多聚体及后期的NFTs，后两者与AD症状严重程度和神经元的丢失密切相关9。另外，成年海马神经发生在AD病理中得到了深入的研究10。虽然成年人是否存在海马神经发生仍有争议，但在常用的AD模型(APP/PS1小鼠和5xFAD小鼠)中均检测到海马神经发生的明显损伤，保护或增强神经发生作用可延缓AD相关认知障碍的发生和发展10。海马突触可塑性损伤与AD患者的认知功能障碍密切相关，脑内的放电状态和突触可塑性障碍可导致早期AD11，增强突触可塑性则可改善AD相关认知功能障碍12。因此，对神经发生和突触可塑性进行调节可能是抑制AD发生发展的关键环节。2 TGF-超家族TGF-超家族由30多个配体及其相应受体组成13。配体主要包括转化生长因子亚型(TGF-s)、骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins，BMPs)、活化素和生长分化因子(growthdifferentiation factors，GDFs)13。据功能和序列相似性可分为转化生长因子亚家族(TGF-s、Activins和GDF1/3/8/9/11)和骨形态发生蛋白亚家族(BMPs及少部分GDFs)两类14，在细胞的增殖、分化和迁移等过程中起重要作用13。TGF-Smad信号通路是TGF-发挥生理作用的主要途径14。TGF-超家族通过结合胞膜上成对的跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(型和型受体)发出信号，哺乳动物体内存在7个型受体、5个型受体和8个下游的Smad蛋白14。配体与型受体结合后使其磷酸化，继而激活型受体使其对下游Smad蛋白进行磷酸化修饰，其中转化生长因子亚家族以Smad2和Smad3为底物，而骨形态发生蛋白亚家族的底物包括Smad1、Smad5和Smad8，这些被称为受体调节的Smad(R-Smad)14-16。活化的R-Smad与共受体Smad4结合形成复合物，迁移到细胞核与其他转录因子相互作用，从而调节细胞的增殖、分化和黏附等15,16。而Smad6和Smad7可抑制受体和Smad信号的作用，称为Smad抑制分子(I-Smad)14(图1)。3 TGF-超家族与ADTGF-超家族在AD中的作用及其机制已经被广泛研究。TGF-信号具有强大的抗炎作用和神经保护功能17，是很多AD治疗药物研究的潜在靶点4。但AD的临床治疗仍未取得有效进展，TGF-超家族与AD的联系还在不断的探索中。本文将围绕TGF-s、BMPs、活化素和GDFs，分别讨论它们在AD特征性病理中的作用及其潜在机制。3.1 TGF-s与AD在人脑中，TGF-s包括TGF-1、TGF-2和TGF-3三种亚型，由神经元和胶质细胞产生18。生理状态下，TGF-2和TGF-3可在脑内大部分区域被分泌，而TGF-1仅在脑膜和脉络丛表达18。AD小鼠模型中可检测到淀粉样斑块周围存在TGF-s蛋白的过度分泌19，提示TGF-s与AD的发生发展密切相关。其中，TGF-1的相关研究最为全面和深入。3.1.1 TGF-1与ADTGF-1是一种参与神经元发育和突触可塑性刘芬,等.TGF-超家族在阿尔兹海默病中的研究进展 773 调节的营养因子15，其水平在AD患者血清和脑脊液中均显著升高20，而且AD患者海马齿状回和内嗅皮层存在TGF-1阳性斑块15，提示TGF-1参与了AD发生发展的调节。但是，AD患者血清中也存在TGF-1水平降低，认为其可能是导致神经炎症和神经元死亡的原因之一21。这一区别可能与AD的检测时期和严重程度有关。大量研究表明，TGF-1在促进A的清除、改善Tau病理、调节海马神经发生和突触可塑性等方面发挥了重要作用。AD患者脑内淀粉样斑块附近分布着大量的小胶质细胞8。如前所述，A和小胶质细胞相互作用促进了AD的发生发展8。而TGF-1是抑制A对小胶质细胞毒性作用的关键因子22。TGF-信号的缺失可增加神经母细胞瘤细胞的神经元变性和A的产生13；外源性TGF-1可促进小胶质细胞对A的清除23；胶质细胞来源的TGF-1可促进脑内小胶质细胞对A的吞噬并增加A的清除24、拮抗海马树突棘丢失21及改善AD小鼠认知障碍24。以上结果表明，TGF-1可有效促进A的清除并抑制A级联反应，改善AD病理及症状。TGF-1信号通路的缺陷也参与了Tau病理的形成，AD患者脑内低表达的TGF-1基因可抑制NFTs形成25。通过研究AD患者颞叶中Tau蛋白磷酸化和TGF-1的联系发现，NFTs在AD患者大脑中可隔离磷酸化的Smad3，从而阻止TGF-1-Smad3对核内基因的调控26。因此，Smad信号的干预治疗可能对Tau蛋白的神经毒性有拮抗作用。AD早期出现的神经发生障碍也可能加剧神经元对AD的易感性并导致记忆障碍27。研究证实，TGF-1在干细胞工程中可调节神经前体细胞分化的时间特性28。Wu等29通过光生物调节疗法激活TGF-1-Smad通路，促进了APP/PS1小鼠的海马神经干细胞向新生神经元分化，并改善了其空间学习记忆能力。另有研究表明，特异性阻断内源性TGF-1信号通路可损害小鼠的突触长时程增强(长时期突触可塑性的一种)以及物体识别记忆30；海马区定位注射TGF-1则可增强突触可塑性，从而改善AD小鼠的学习和认知障碍31。因此，改善神经发生和突触可塑性障碍可能是TGF-1调节AD患者学习记忆能力和预防AD的关键靶点。但是，TGF-1的神经保护作用仍然存在争议。衰老组织中高水平的TGF-1可促进炎症32。TGF-1过表达可诱导小鼠阿尔茨海默病样血管和脑膜改变15，进而出现神经炎症以及脑血液循环与局部神经活动间的失调，导致神经元的丢失和认知障碍33。而阻断外周巨噬细胞中的TGF-1-Smad2/3信号通路可促进AD模型内A沉积的清除34,35。所以，TGF-1在AD中可能具有复杂的双重作用，可能与其在颅内及外周的作用环境相关。3.1.2 TGF-2和TGF-3与ADTGF-2水平在AD患者脑内明显升高，与A寡聚体水平、NFTs的形成以及痴呆的严重程度有关，但与总A42和Tau蛋白水平无关16，提示TGF-2可能通过对非纤维A神经毒性的调节发挥潜在的致病作用。另外，研究表明，TGF-2可与淀粉样前体蛋白结合从而诱导神经元死亡36。但在转基因CX3CL1(可促进神经发生)小鼠脑内TGF-2、TGF-3和磷酸化的Smad蛋白水平明显升高37，CX3CL1-TGF2/3-Smad信号可促进神经发生，拮图1TGF-超家族作用机制 774 生命的化学 2023年43卷5期综述抗AD患者脑内神经元的丢失，改善Tau病理介导的认知功能障碍37。但TGF-2和TGF-3的具体作用及其机制仍需深入研究。3.2 BMPs与ADBMPs基因图谱分析发现，在海马区有BMP2、BMP4BMP7和BMP9等多种BMPs的表达38。BMP4和BMP6主要与AD的神经发生障碍相关，BMP9则与AD患者的胆碱能功能失调密切相关，而BMP2和BMP7的水平在AD患者脑内没有变化38。3.2.1 BMP4和BMP6与ADAD小鼠中，BMP4的表达及其下游Smad1/5/8磷酸化水平均增加39。研究表明，BMP4可促进APP(淀粉样前体蛋白分解产物)诱导神经干细胞向胶质细胞分化，从而加重AD患者认知功能障碍39。BMP4水平升高与海马区细胞增殖障碍显著相关，BMP4转基因小鼠海马区可检测到AD相关蛋白(如A、早老素1和Tau等)的过表达40；在细胞系中下调BMP4可减少AD相关蛋白的水平40；给予内源性BMP4阻滞剂后，则可拮抗AD小鼠的海马区细胞增殖障碍41。以上研究说明，BMP4的过表达可能是AD的一个诱发因素。BMP6水平在AD患者和AD小鼠脑内均升高，可积聚在A斑块周围，同时伴随神经发生障碍38。Daz-Moreno等42发现，SAMP8小鼠(可自发产生与AD相似的病理特征)存在神经干细胞明显减少，同时存在BMP6蛋白异常上升、BMP信号增强和星形胶质细胞增加42。后续研究证明，BMP6可显著促进神经干细胞向星形胶质细胞分化，而且在给予BMP6拮抗剂后，可改善SAMP8小鼠的海马神经干细胞数量、神经发生和学习记忆障碍38。提示BMP6可能是调节海马神经发生从而拮抗AD发展的关键因素。3.2.2 BMP9与AD胆碱能系统失调是AD患者的特征之一43。BMP9(又称为GDF2)在基底前脑(主要分布胆碱能神经元)中高表达44。经侧脑室注射BMP9可抑制AD小鼠模型脑内A斑块的形成并恢复胆碱能神经元的异常43。另外，BMP9经鼻内细胞给药可显著减少A沉积和Tau蛋白磷酸化，并改善APP/PS1小鼠的认知功能44。而BMP9与碱性成纤维细胞生长因子或神经生长因子联合作用，可刺激神经突生长和神经前体细胞向胆碱能表型分化45。故BMP9可能通过与其他因子的联合作用，促进胆碱能神经元突触可塑性等，改善AD的认知障碍。3.3 活化素与AD活化素的命名源于其可诱导卵泡刺激素释放，现已发现5种亚型(A、B、AB、C和E)，其中，活化素A、B和AB亚型有明确生物学活性46。活化素A在脑内各部位广泛表达46，在组织发育和脑卒中等急性损伤中发挥神经营养和保护作用47。研究表明，活化素A可诱导神经前体细胞向神经元表型分化，促进神经发生48。另外，活化素A是海马体神经网络优化的关键分子，可促进突触传递和长时程增强，从而提高小鼠的认知功能49。活化素信号的单核苷酸突变则可增加AD的患病风险50；活化素A生物作用的缺陷可能增强神经元对兴奋性毒性损伤的易感性，在AD等神经退行性疾病中起重要致病作用47。所以活化素在AD的治疗干预研究中有巨大潜力。但是，越来越多的研究表明，活化素可能是衰老过程中的一种病理因子50，而衰老是AD发生最重要的危险因子51。首先，活化素A作为一种促炎因子，在老年个体中水平明显升高46，可能通过促进神经炎症而加速AD病理的进展，但是活化素在AD炎症中的研究较少。其次，活化素信号可促进类淀粉样蛋白(如A)中丝氨酸/苏氨酸的磷酸化50，磷酸化的A42可更明显地促进大脑中淀粉样斑块的形成52。故活化素在AD病理中的化学修饰作用不可忽视。3.4 GDFs与AD如前所述，衰老与AD密切相关，常伴有神经发生和认知功能的下降51。在现已发现的15个GDF亚型(GDF115)中，GDF11和GDF15在衰老治疗中有广阔的应用前景53。3.4.1 GDF11与ADAD患者中，约90%合并有脑淀粉样血管病(A在脑血管壁的沉积致血管结构和功能障碍)，可与其经典病理相互作用促进认知障碍，加速病情进展54,55。GDF11作为一种新的抗衰老相关蛋白，可改善脑血管功能和脑内血流，从而促进神经发生56。对老年APP/PS1小鼠采取GDF11亚慢性治疗后可改善其认知功能和脑血管功能57。但也有研究报道，内源性GDF11可抑制成年小鼠的海马神刘芬,等.TGF-超家族在阿尔兹海默病中的研究进展 775 经发生58。这可能是GDF11在血液中和脑中存在不同作用机制的结果。所以，虽然GDF11对AD的治疗潜力是巨大的，但是如何协调外源性GDF11的促神经发生作用和脑内源性GDF11的抗神经发生作用，是不可忽视的重大研究问题。另外，血液中GDF11的升高与加速的长期遗忘(早期AD患者的一种认知特征)密切相关，故GDF11可能是加速长期遗忘的一种有效预测因子59。3.4.2 GDF15与ADGDF15可由损伤的神经元和小胶质细胞产生，发挥抗炎作用60,61。孟德尔随机化研究发现，血液中GDF15水平的升高与AD高患病风险有关，提示GDF15可能是AD的一个新的预测分子60。在A42处理的BV2细胞(小胶质细胞)中，来源于人脐血间充质干细胞的GDF15能够促进小胶质细胞对A42的清除62。将人脐血间充质干细胞分泌的GDF15定位注射至双侧海马区可促进AD模型的海马神经发生和突触活性63。这些发现将细胞移植引入到AD治疗的研究之中。据报道，间充质干细胞及其来源的外泌体可促进海马的神经发生、降低认知损害64,65，并拮抗A诱导的氧化应激和突触损伤作用65。而GDF15则通过间充质干细胞来源的外泌体分泌以降解A42蛋白，减轻其对人神经母细胞瘤细胞的损伤66。以上研究结果提示了干细胞疗法在AD治疗中的发展潜力。4 小结与展望AD是一种多病因参与的复杂的神经系统疾病，TGF-超家族作为一类多功能生长因子，广泛参与了AD的发生发展。TGF-超家族能够增强小胶质细胞吞噬作用从而有效促进A的清除，能够拮抗Tau蛋白毒性作用，并促进神经发生及增强突触可塑性，最终改善多种AD动物模型的认知功能障碍。但是，TGF-1、BMP4及活化素A也分别存在促进AD血管病变、抑制神经发生、促进神经炎症的作用，可损害AD相关认知功能。综上，TGF-超家族广泛参与AD的各个关键致病环节。而AD正是多种病理共同作用的结果，有复杂的相互作用，如A可以诱导Tau病理的传播，且两者均可损害突触可塑性促进认知障碍等1,5。所以TGF-超家族(尤TGF-1)可从多方面抑制AD的发生发展，在对AD的干预治疗中有巨大的研究价值。虽然TGF-/Activin-Smad通路已经成为AD治疗的关键靶点，但不可忽视的是：首先，TGF-1和活化素A等在AD中具有双重作用，对TGF-/Activin通路发挥作用的机制还需要更具体的研究结果，以指导TGF-超家族在AD中的干预治疗，确定更可靠的靶点；其次，需注意TGF-超家族和其他因子的联合作用，既可能协同拮抗AD致病因素，也可能通过交互作用对TGF-1和活化素A等的双重作用进行调节；最后，TGF-超家族新的成员正在被不断发现(GDF11等)，其在AD治疗中的潜力还需不断发掘。总之，TGF-超家族与AD联系广泛，具有复杂的调控作用，可从多方面改善AD的病理进展。但也正是由于TGF-超家族各成员之间复杂的调控网络以及AD发生发展的复杂性，其对AD的治疗作用及潜在机制仍然需要大量的研究来完善。随着研究的深入，相信TGF-超家族可为AD临床治疗带来重大进展。参 考 文 献1Lane CA,Hardy J,Schott JM.Alzheimers disease.Eur JNeurol,2018,25(1):59-702Lauzon MA,Daviau A,Marcos B,et al.Growth factortreatment to overcome Alzheimers dysfunctional signal-ing.Cell Signal,2015,27(6):1025-10383Yang C,Xu P.The role of transforming growth factor 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