从氧化应激视角探讨物质成瘾_韩爽.pdf
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1、第35卷 第6期2023年6月生命科学Chinese Bulletin of Life SciencesVol.35,No.6Jun.,2023文章编号:1004-0374(2023)06-0724-09DOI:10.13376/j.cbls/2023082收稿日期:2022-11-20;修回日期:2023-02-07基金项目:国家自然科学基金面上项目(81971248)#共同第一作者*通信作者:E-mail:从氧化应激视角探讨物质成瘾韩爽1,2,3#,张昌林1,2,4#,陈越1,2,李自成1,2*(1 三峡大学基础医学院机能学系,宜昌 443002;2 三峡大学国家中医药管理局中药药理科研三
2、级实验室,宜昌 443002;3 三峡大学人民医院/宜昌市第一人民医院,宜昌 443002;4 宜昌市中心人民医院,三峡大学第一临床医学院,宜昌 443003)摘要:物质成瘾是一种慢性复发性神经适应障碍,在全球范围内物质成瘾者基数大,对当今世界的经济及社会发展造成极大危害。物质成瘾涉及多个脑区、信号转导途径、转运体及受体,是一个相对复杂的过程。氧化应激是自由基引起的氧化和抗氧化系统失衡的负面反应。有证据表明,成瘾性物质诱导大脑发生明显的氧化应激反应,可能为物质成瘾的分子机制研究提供新的线索。本文讨论了在成瘾性物质作用下大脑发生的氧化应激反应以及氧化应激反应对动物行为的影响,并进一步探讨其分子生
3、物学机制。关键词:物质成瘾;氧化应激;氧化还原系统中图分类号:R338;R749.5 文献标志码:AInvestigating substance addiction from the perspective of oxidative stressHAN Shuang1,2,3#,ZHANG Chang-Lin1,2,4#,CHEN Yue1,2,LI Zi-Cheng1,2*(1 Department of Functional Sciences,College of Basic Medical Sciences,China Three Gorges University,Yichang 4
4、43002,China;2 Third-grade Pharmacological Laboratory on Traditional Chinese Medicine,State Administration of Traditional Chinese Medicine,China Three Gorges University,Yichang 443002,China;3 Peoples Hospital of Three Gorges University/The First Peoples Hospital of Yichang,Yichang 443002,China;4 The
5、First College of Clinical Medical Science,China Three Gorges University,Yichang Central Peoples Hospital,Yichang 443003,China)Abstract:Substance addiction is a chronic and relapsing neuroadaptive disorder.There are a large number of substance addicts worldwide,which has caused great harm to the econ
6、omic and social development.Substance addiction is a complex process involving multiple brain regions,signal transduction pathways,transporters and receptors.Oxidative stress is a negative consequence of the imbalance of oxidative and antioxidant systems caused by free radicals.There is evidence sug
7、gesting that addictive substances induce a pronounced oxidative stress response in the brain,which may provide new clues to study the molecular mechanisms of substance addiction.In this review,we discuss the neurobiological consequences of oxidative stress in the brain after addictive substance use,
8、as well as the effects of oxidative stress on animal behavior,and further explore the molecular biological mechanisms.Key words:substance addiction;oxidative stress;redox system1物质成瘾与氧化应激的关联物质成瘾(substance addiction)在精神疾病诊断与统计手册第 5 版(DSM-5)中被定义为物质使用障碍,是一种慢性复发性精神疾病,始于摄入者少量接触成瘾性物质,发展到被迫持续反复摄入,再到强迫性摄入,伴
9、有以自我控制失常为核心的慢性复发性神经适应障碍1。常见的成瘾性物质包括吗啡、可卡因、甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)、乙醇、尼古丁等2-6。根据联合国毒品与犯罪办公室发布的2021 世界毒品报告,2020 年全球约有2.75 亿人使用成瘾性物质,其中 1564 岁的人口中约有5.5%在2020年中至少使用过一次成瘾性物质,韩爽,等:从氧化应激视角探讨物质成瘾第6期725其中 13%的人(约 3 630 万人)患有物质成瘾7。就美国 2018 年的统计,每年估计与成瘾性物质吸食相关的犯罪、工作效率降低和医疗保健有关的费用支出约 7 400 多亿美元8。物质成瘾问题亟待解决。
10、氧化应激(oxidative stress,OS)是一些有害刺激作用于机体,引起细胞器线粒体及内质网功能异常,产生较多活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS),而机体抗氧化能力相对或绝对不足,机体清除多余有害自由基能力下降,从而引起细胞或组织损害及功能紊乱的病理过程9。氧化系统主要为自由基和氧化物(free radicals and oxidative),包括活性氧自由基和活性氮自由基,其中 ROS 包括超氧阴离子 O2、羟基自由基(OH)和过氧化氢(H2O2)等;RNS 包括一氧化氮(NO)、二氧化
11、氮(NO2)和过氧亚硝酸盐(ONOO)等。抗氧化系统主要包括非酶抗氧化系统和酶抗氧化系统,其中非酶抗氧化系统主要为谷胱甘肽系统、硫氧还原蛋白系统、维生素 E 和 C、类胡萝卜素、类黄酮和谷胱甘肽(glutathione,GSH)等;酶抗氧化系统主要为过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase,GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)10。氧化应激目前可以通过氧化谷胱甘肽(oxidized glutathione,GSSG)、
12、H2O2、O2、OH、NO、NO2和 ONOO等血浆生物标志物来评估11。随着人们对物质成瘾及氧化应激相关机制的日益关注,越来越多的证据表明,氧化应激参与了物质成瘾的发生和发展。物质成瘾者的氧化应激相关指标相较正常人升高,且氧化应激大多发生在药物停用期间即戒断阶段12。因此,氧化应激可能为物质成瘾的发生及发展的分子机制研究提供关键线索和理论基础。本文综述了使用部分成瘾性物质后大脑氧化应激的神经生物学后果以及氧化还原系统、氧化剂、抗氧化剂在分子层面上的变化过程。2氧化应激与物质成瘾的相互作用2.1氧化系统与物质成瘾的相互作用2.1.1脂质过氧化活性氧可通过与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的多不饱和
13、脂肪酸(PUFA)的侧链及核酸等大分子物质产生脂质过氧化反应,进而形成脂质过氧化产物,如丙二醛(malondialdehyde,MDA)和 4-羟基壬烯酸(4-hydroxy-2-nonenal,4-HNE),改变细胞膜的流动性、通透性,导致细胞结构和功能发生不可逆的损伤13-14。大脑含有丰富的易过氧化的PUFA,代谢旺盛、耗氧多的同时相对缺乏抗氧化酶,可产生较多的自由基,使其极易受到氧化失衡的影响15。ROS 引发的脂质过氧化副产物 4-HNE 或MDA 的半衰期比 ROS 长,可以扩散到其他部位,传播氧化应激9。Skrabalova 等16研究表明,长期吗啡给药可诱发氧化应激,促进 RO
14、S 及 RNS 产生,降低靶细胞的抗氧化剂活性,而给予内源性抗氧化蛋白或外源性抗氧化剂,可以维持氧化还原平衡,减轻吗啡摄入个体的成瘾性。另有 Cai 等17研究证实,吗啡可导致 ROS 连续产生,用 ROS 清除剂苯基-n-叔丁基硝基酮对细胞进行预处理,可显著抑制吗啡介导的 ROS 生成。MDA 在吗啡处理小鼠大脑中水平逐渐升高,降脂药阿托伐他汀可使吗啡戒断小鼠体内增加的 MDA 正常化,减少由吗啡戒断诱导的包括跳跃、震颤、牙齿颤抖、理毛和腹泻等行为13,18(图 1)。2.1.2多巴胺氧化多巴胺(dopamine,DA)通过其自发和酶促氧化促进氧化应激的发生。DA 在进入 pH 为中性的突触
15、环境后自发氧化,形成多巴胺醌和超氧自由基。DA 的氧化也可由过渡金属(如存在于突触中的铜)或由环氧合酶 1 和 2(COX1/2)(也形成多巴胺醌)和单胺氧化酶 B 催化 DA 脱胺生成 H2O2,继而产生 OH19。中脑皮质边缘 DA 介导的多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)和 囊 泡 单 胺 转 运 体 2(vesicular monoamine transporter-2,VMAT2)相互作用,可引起 VMAT2 水平下降及背侧和腹侧纹状体细胞外 DA 水平的升高,最终使转运体不堪重负,出现反向运输,产生强化效应并通过酶促降解 DA 产生H2O2,诱导氧化应
16、激20。DA 水平升高在成瘾性物质强化效应中起关键作用。故而,DA 促进氧化应激的发生诱发物质成瘾。研究证明,吗啡能升高神经突触 DA,继而产生 ROS21。乙醇成瘾可刺激中脑边缘 DA 系统释放的 DA 氧化,导致活性氧成分增加,同时释放的 DA 被单胺氧化酶代谢,产生H2O222。动物实验研究证明,METH 可诱导中脑腹侧、纹状体产生 ROS 和 RNS,并导致 VMAT2 水平下降;长期使用 METH 会导致眼眶前额叶皮质、背外侧前额叶皮质、伏隔核和尾壳核中 DA 和 5-羟色胺降低,表现为 DAT、5-羟色胺转运体、5-羟色胺和 DA 水平的下降23。生命科学第35卷7262.1.3线
17、粒体功能障碍在多种生理病理过程中,线粒体可产生氧化应激反应。在正常情况下,线粒体可产生 ROS,且会被抗氧化系统清除掉。但是,当线粒体功能障碍时激活的 ROS 则可诱导氧化应激的发生。在受损的线粒体中 O2生成显著增加或者当抗氧化系统耗尽时,H2O2生成,在金属离子(如 Fe2+和 Cu2+)的作用下,反应产生高活性和毒性的 OH24。OH 具有强氧化能力,严重破坏细胞结构,使膜受体、酶和离子通道失活。线粒体受氧化应激作用后在物质成瘾过程中起到重要作用。此外,ROS 可介导氧化损伤和线粒体功能障碍,导致肠道损伤及肠道菌群失调25。肠道微生物在物质成瘾中发挥着重要作用。在药物滥用的动物模型中观察
18、到线粒体的变化:Bazylianska 等26证实 METH 可促进纹状体线粒体功能障碍;给予乙醇、可卡因和吗啡可导致线粒体DNA 改变,增加了 ROS 的产生27。Zegers-Delgado等28证明,长期及短期给予 METH 都会导致大鼠大脑中线粒体功能障碍和氧化应激,背侧纹状体和伏隔核(nucleus accumbens,NAc)的正常线粒体功能被抑制 23%30%。线粒体 ROS 清除剂 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl(TEMPOL)能 显著减弱 METH 的自我给药及其诱导的成瘾性活动,但不影响 METH 成瘾大鼠的一般
19、行为(图 1)。2.1.4神经炎症 众所周知,成瘾性物质可诱导大脑氧化应激与神经炎症之间的恶性循环。大脑小胶质细胞的表型和基因表达的变化可以响应促炎因子,增加NADPH 氧化酶(NADPH oxidase,NOX)和诱导型一氧化氮合酶(inducible NOS,iNOS)等氧化酶的水平,产生 ROS 和 RNS。在神经炎症导致线粒体功能障碍的情况下,神经元表达 NOX 和神经元型 iNOS过度产生 O2和 H2O2,影响神经元功能。过多的ROS 信号传递给小胶质细胞和星形胶质细胞,通过摄入成瘾性物质一方面介导线粒体损伤,另一方面激活NF-B导致炎症产生,从而诱使RNA受损、离子通道失活,导致
20、细胞膜及蛋白质受损,引起神经功能受损而产生成瘾行为。NF-B,核因子-kappa B;H2O2,过氧化氢;iNOS,诱导型一氧化氮合酶;NOX,NADPH氧化酶;O2,超氧阴离子;OH,羟基自由基;SOD,超氧化物歧化酶;TLR4,Toll样受体4。图1 氧化应激与物质成瘾的相互作用韩爽,等:从氧化应激视角探讨物质成瘾第6期727激活核因子-kappaB(NF-B)增强促炎细胞因子的产生。促炎细胞因子反过来激活小胶质细胞和星形胶质细胞,产生氧化应激。氧化应激和炎症进一步自我增强,形成恶性循环。大量报道表明,长期或短期摄入 METH、吗啡、可卡因和乙醇等成瘾物质可显著诱导大脑氧化应激和神经炎症的
21、产生29-31。姜黄素通过下调 iNOS 并抑制 NF-B 的激活发挥抗炎活性及抗氧化作用,可显著减少吗啡依赖的大鼠跳跃、倾斜和腹泻等成瘾性行为,且改善小鼠吗啡成瘾32。吗啡促进 Toll 样受体 4(Toll-like receptor 4,TLR4)的激活,TLR4 激活小胶质细胞 NF-B,给予 TLR4 拮抗剂能阻断吗啡成瘾小鼠的条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)并减弱线索诱导的吗啡寻求行为33。非甾体抗炎药物阿司匹林可抑制乙醇成瘾动物的乙醇摄入及海马体的氧化应激的发生。脂氧素(TLR4 激动剂)显著抑制乙醇成瘾大鼠的长期乙醇摄入,而给予
22、脂氧素拮抗剂可削弱阿司匹林在逆转乙醇摄入方面的作用34。在尼古丁滥用模型中,长期服用尼古丁还会导致大脑氧化应激,激活 NF-B 转录,导致神经炎症;鼻腔内注射活化间充质干细胞产生的抗氧化剂和抗炎分泌体极大地减少了尼古丁诱导的大脑氧化应激和炎症,并导致长期尼古丁自我给药行为显著减少,且完全防止尼古丁复吸35(图 1)。2.2抗氧化系统与物质成瘾的相互作用2.2.1谷胱甘肽还原系统谷胱甘肽系统是主要的细胞抗氧化系统之一,其中发挥主要抗氧化作用的物质为 GSH,它通过清除自由基保护细胞免受氧化应激,且与 GSSH 之间的平衡对于维持细胞内的氧化还原动态平衡至关重要。内源性抗氧化信号通路 转录因子 N
23、F-E2相关因子 2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)下游靶基因可调控 GSH 和谷胱甘肽过氧化物酶 4,Nrf2 与 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1(Keap1)解偶联的特征结构域分布在细胞质中36。在氧化应激状态下,Keap1-Nrf2 修饰 Keap1 的半胱氨酸残基Cys273 和 Cys288,使 Nrf2 从 Keap1 中释放,然后Nrf2 进入细胞核,与转录因子形成异二聚体,进而识别并结合抗氧化应激应答元件(antioxidant response element,ARE),形成核转录相关因子 2-抗氧化反
24、应元件(Nrf2-ARE),参与调控下游靶基因的转录和表达,如 II 相解毒酶(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,NADPH)、SOD 和膜转运体,增加细胞抗氧化能力,清除 ROS 和 RNS,纠正细胞氧化还原失衡37。此外,谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)作为特异性标记物可用于评估氧化应激的程度,GPx 通过 GSH 的氧化催化 H2O2以及还原脂质氢过氧化物生成H2O38。Huang等39证明,在暴露于吗啡的海马神经元中,NOX 是超氧化物ROS 的主要来源,NOX 抑制剂显著抑制吗啡介导的 ROS 生成并阻断了 4-HNE 的形成。天然抗氧化剂姜黄
25、素通过提供硫醇基团增强线粒体中 GSH 含量,维持膜完整性,促进羟基自由基非酶解毒40-41。Motaghinejad 等42研究表明,在吗啡成瘾小鼠的大脑中细胞内 GSH 水平降低,给与不同剂量的姜黄素可以防止长期吗啡使用所引起的 GSSG 的形成和GSH 的耗竭(图 2)。2.2.2硫氧还蛋白系统硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)系统构成了另一个主要的细胞抗氧化系统。Trx 包含三种同工酶,即细胞质 Trx1、线粒体 Trx2 和睾丸特异性 Trx 谷胱甘肽还原酶43。Trx 消耗 NADPH 并将 Trx 的二硫化物形式还原为二硫醇,可清除自由基,保护细胞免受 H2O2伤害,在
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