角膜新生血管与新生淋巴管对真菌性角膜溃疡影响研究进展.pdf

综述985ClinJMedOffic,Sep,2023临床军医杂志2023年9 月第51卷第9 期角膜新生血管与新生淋巴管对真菌性角膜溃疡影响研究进展罗雅琪12，钅钟兴武1,2.3，何宏2.3，聂12，彭梓轩12，吴瞬亮121.海南医学院，海南海口57 119 9;2.海南省眼科医院海南省眼科学重点实验室中山大学眼科中心海南眼科医院，海南海口57 0 311;3.中山大学中山眼科中心国家眼科学重点实验室，广东广州510 0 6 0关键词角膜；新生血管；新生淋巴管；真真菌性角膜溃疡；免疫力；多炎症反应中图分类号：R772.21doi:10.16680/j.1671-3826.2023.09.27文章编号：16 7 1-38 2 6(2 0 2 3)0 9-0 9 8 5-0 3角膜具有包裹、保护眼睛及折光作用，是重要的屈光介质。角膜的位置结构使其容易受到外界侵害,如异物人眼、植物性划伤等，进而接触到外界病菌,使真菌乘机而入，引起角膜损伤或病变，对患者视力造成严重影响。由于机体免疫力减弱及植物外伤等因素,角膜溃疡发病率逐年升高。有研究报道,角膜防御力减弱时，外源性或内源性致病菌均可能诱发角膜组织感染，严重时会造成角膜溃疡,其中以真菌性角膜溃疡较为常见2 。真菌性角膜溃疡属于感染性角膜病，具有较高的致盲率，该病缺乏特异性症状,各种抗真菌药物疗效并不理想,病情发展往往超出预期而致盲3。角膜新生血管、新生淋巴管均与真菌性角膜溃疡存在密切关系4。本文就角膜新生血管与新生淋巴管对真菌性角膜溃疡影响的研究进展予以综述。1真菌性角膜溃疡的临床特征与致病菌外伤是真菌性角膜溃疡的主要诱因,其他诱因包括佩戴接触镜及眼表免疫环境改变或菌群失调等，患者早期会出现患眼眼红伴异物感，部分患者会伴随眼脸肿胀。真菌性角膜溃疡可根据面积、菌丝浸润深度将病情严重程度分为轻度、中度及重度5。轻度：病灶直径 2.5mm,浸润表浅；中度：溃疡病灶直径2.5 3.5mm，浸润达基质层，液平 3.5mm,浸润达中深基质层或已穿孔，可伴大量前房积脓，液平3.0mm。我国真菌性角膜溃疡患者多为从事体力劳动人群，劳动条件与卫生环境相对其他职业人群较基金项目：海南省重点研发项目（ZDYF2022SHFZ326）第一作者：罗雅琪（19 9 3-），女，湖南临澧人，医师通信作者：钟兴武，E-mail：z h o n g x w u m a i l.s y s u.e d u.c n差，加之缺乏防护，外伤后真菌性角膜溃疡发生率大幅增加6 。有研究报道,真菌性角膜溃疡患者的职业多为农民（约占比8 3%），发病年龄集中在5160 岁,病因以植物外伤为主7 。龚雨婷等8 采用真菌直接镜检进行真菌性角膜溃疡的致病菌检测，培养结果显示：致病菌中镰刀菌属占比最高（约47%），以茄病镰刀菌、尖孢镰刀菌为主；曲霉属占比约2 5%，以黄曲霉菌、烟曲霉菌为主；链格孢菌占比约16%。镰刀菌属为常见的植物致病菌，多存在于土壤及植物的枝叶、动物毛皮上，属于条件致病霉,对角膜组织有较强的破坏性，同时可释放毒素造成机械损伤。有研究报道，镰刀菌属除对那他霉素有一定敏感性外，对唑类、烯类等药物均存在明显耐药性,因此,药物治疗无效、转手术治疗概率较高9 。真菌性角膜溃疡的主要致病菌为镰刀菌属、曲霉属,且对两性霉素B、那他霉素滴眼液等药物具有较高的敏感性10 2真菌性角膜溃疡中新生血管与新生淋巴管的形成机制分析真菌性角膜溃疡治疗效果不理想时，会引起视力下降，同时角膜周边会出现炎症浸润，并附着大量坏死组织，部分患者伴黏稠前房积脓及角膜新生血管、新生淋巴管形成1-2 。有研究报道,角膜的无血管特性依赖于机体对抗血管生成因子、血管抑素、内皮抑素等的上调及对促血管生成因子、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibro-blastgrowthfac-tor,FGF)的下调来维持微妙平衡13。真菌性角膜溃疡的发生会打破角膜的无血管特性的平衡，使角膜缘血管网受到外伤或感染后逐渐形成新生毛细.986Clin J Med Offic,Vol.51No.9,Sep,20232023年9 月第51卷第9 期临床军医杂志血管,并侵入角膜而形成角膜新生血管。角膜的无淋巴管特性与VEGF存在密切关系，且正常状态下淋巴管环形围绕角膜14。当发生真菌性角膜溃疡后，自我稳态会被炎症状态打破，围绕角膜的淋巴管延伸进人角膜，促使新生淋巴管在角膜上皮层和基质层形成15。真菌性角膜溃疡的新生血管及淋巴管既参与角膜的炎症反应，又参与感染及炎症反应后的组织修复16 。病理状态下如角膜感染时，角膜新生血管与淋巴管形成后会向感染区域运送抗炎因子与抗体，促进或加重炎症反应；同时，其也能抑制炎症细胞的渗透，为伤口愈合创造有利条件17-18 。血管与淋巴管分别负责“传出”与“传人”免疫反应，角膜无血管和无淋巴管，免疫反应的传人与传出因此被阻断，呈现相对免疫赦免状态19-2 0 O3真真菌性角膜溃疡中角膜新生血管、新生淋巴管涉及的细胞、分子及信号通路有研究报道，机体发生真菌感染后会激活大量的宿主免疫细胞活化，包括巨噬细胞、中性粒细胞等,并在宿主免疫作用下被招募至炎性区域2 1。这一过程涉及较多的细胞、因子与信号通路，包括VEGF、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）、FG F-2、角膜细胞及核转录因子kB（n u c l e a rfactorkappa-B，NF-k B）、无翅基因/连环蛋白(wingless-type/beta catenin,Wnt/-catenin）、No t c h等通路。3.1血管因子正常状态下，角膜中VECF受体可与生理性VEGF结合，从而避免其诱发新生血管与新生淋巴管。真菌性角膜溃疡发生后会上调VECF表达，使浸润中性粒细胞、角膜上皮细胞中VEGF释放增加；MMP-2、M M P-7、M M P-9 等对VECF受体蛋白均有一定中和作用，可促进其降解从而减弱VECF受体的作用，有利于解除VEGF受到的抑制作用，破坏VEGF与其受体间的平衡，造成角膜新生血管与新生淋巴管生成。角膜中的真菌感染被清除后，已经被激活的免疫反应不会立即停止，而是会继续浸润并持续分泌更多的FGF-2，促进角膜新生血管与淋巴管形成。通过有效手段中和FGF-2并下调FGF-2水平会抑制角膜新生血管与新生淋巴管，下调白细胞介素6、VECF等促血管生成因子,改善视敏度2 2 。有研究报道,大量巨噬细胞被招募到炎性区域并分泌大量的VEGF-C、VEGF-D会激活及启动淋巴管形成，影响VEGF受体3的表达，并调节细胞外信号，促进激酶磷酸化，为新生血管及淋巴管创造有利条件2 3。另有研究报道，通过角膜缝线法可诱导大鼠形成炎性淋巴管,其中，VECF-A在炎性淋巴管的形成中发挥重要作用，可趋化巨噬细胞至角膜并分泌VEGF-C与VECF-D,进而诱导新生淋巴管生成2 43.2角膜细胞角角膜细胞通过分泌血管因子调控角膜新生血管与新生淋巴管形成,其中，上皮细胞分泌VEGF-A等,基质细胞分泌转化生长因子和MMP-13等,且真菌性角膜溃疡发生后角膜细胞会分化为成纤维细胞，分泌多种MMPs而调节角膜新生血管与新生淋巴管，但关键调节因子尚不确定2 5。有研究报道,角膜上皮细胞产生的MMP-9、MMP-2等可能为真菌性角膜溃疡发生后角膜新生血管与新生淋巴管形成的重要潜在蛋白2 6 3.3I血管因子调控通路新生血管与淋巴管形成过程中涉及的信号通路以NF-kB、Wn t/-catenin、Notch等为主。NF-kB可通过对各种相关靶基因的调节,上调VEGF与MMP,进而促进角膜新生血管与新生淋巴管，是角膜新生血管与新生淋巴管形成的关键通路。有研究表明,NF-kB可上调白细胞介素8、趋化因子配体5、CC类趋化因子配体2 等促角膜新生血管与新生淋巴管的靶基因,进而促进新生血管形成与新生淋巴管2 7 。Wnt/-catenin通路主要通过调控下游靶基因对MMPs表达进行调节，进而调控角膜新生血管形成与新生淋巴管,其中所涉及的下游靶基因包括VECF、肿瘤坏死因子、低密度脂蛋白受体相关蛋白6 等，并以低密度脂蛋白受体相关蛋白6 的调控作用最为显著。动物实验表明,局部持续使用丝氨酸蛋白酶抑制剂可有效抑制角膜的新生血管与淋巴管生成，这一抑制作用主要与丝氨酸蛋白酶抑制剂结合低密度脂蛋白受体相关蛋白6 的能力有关2 8 。Notch是一个与细胞增殖相关的通路，主要通过对配体D114表达的影响调控角膜血管与淋巴管生成。有研究报道，VEGF可调控Notch/D114通路，通过对D114的抑制负反馈上调VECF-A,并促进角膜新生血管与新生淋巴管形成;Notch可通过对MMP-9、M M P-14的影响调节内皮细胞形态,进而参与角膜细胞增殖和分化，实现对新生血管与淋巴管的调控作用2 9 4小结新生血管与新生淋巴管形成对真菌性角膜溃疡患者既有积极作用，也有消极作用。新生血管与.987.ClinJMedOffic,Sep,20232023年9 月第51卷第9 期临床军医杂志新生淋巴管形成过程中所涉及的信号通路主要包括NF-kB、Wn t/-catenin、No t c h 等。其中,NF-kB通路主要调控VEGF、M M Ps、白细胞介素、趋化因子配体等细胞因子；Wnt/-catenin通路主要调控MMPs、VEG F、肿瘤坏死因子、低密度脂蛋白受体相关蛋白6 等；Notch主要调控MMPs、VEC F等细胞因子。参考文献：1 刘全坤，李恒，杨旭，等.生物工程角膜移植对真菌性角膜溃疡的临床疗效及其对组织形态学的影响J.中国医学前沿杂志（电子版）,2 0 2 1,13（11）：10 2-10 6.2黄金荣，万春泓，王雪林，等.板层角膜移植术联合快速角膜胶原交联治疗难治性真菌性角膜溃疡J.国际眼科杂志,2 0 19,19(11):1955-1958.3Nishida T,Sugioka K,Fukuda K,et al.Pivotal role of corneal fi-broblasts in progression to corneal ulcer in bacterial keratitis J.Int J Mol Sci,2021,22(16):8979-8982.4罗顺荣，吴护平，林志荣.角膜胶原交联治疗真菌性角膜溃疡的临床疗效J.中华眼视光学与视觉科学杂志，2 0 2 0，22(8):568-574.5王曙亮，张晓宇，艾明.应用纤维蛋白胶粘合多层角膜基质透镜治疗真菌性角膜溃疡并发穿孔的实验研究J.中华眼科医学杂志（电子版），2 0 2 1，11（2）：8 2-8 7.6陈晓莲，刘红山，何宏，等.中国热带地区真菌性角膜溃疡致病菌种类及药物敏感性分析J.中华实验眼科杂志，2 0 17,35(2):156-160.7何宏，刘红山，陈晓莲，等.海南省8 1例真菌性角膜溃疡病原学分析J.国际眼科杂志，2 0 17,17（7：1330-1333.8龚雨婷，王林农.角膜新生血管抗血管内皮生长因子治疗新途径J.中国眼耳鼻喉科杂志,2 0 2 2,2 2（4）：40 9-412.9张家豪，张妍，何宇茜.基质金属蛋白酶2 和9 在角膜新生血管调节机制中的作用研究进展J.中华实验眼科杂志，2020,38(10):900-904.10 周晓丹，杨玉倩，徐强崧.真菌性角膜炎的致病菌菌属和转归及其影响因素分析J.国际眼科杂志，2 0 2 2,2 2（11）：1892-1895.11Jeyalatha Mani V,Parthasarathy D,Padmanabhan P,et 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